Значение лихорадки для организма.

При лихорадке, как и при других типических патологических процессах, вредные и полезные факторы находятся в неразрывной связи. Повышенная температура препятствует размножению многих возбудителей — кокков, спирохет, вирусов. Репродукция вируса по­лиомиелита при 40°С резко угнетается. Многие микроорганизмы способны размножаться при температуре 40°С, но при этом теряют устойчивость к лекарственным препаратам. Так, чувствительность туберкулезной палочки к действию стрептомицина при 42°С примерно в 100 раз выше, чем при 37°С.

Лихорадка положительно влияет на целый ряд функций организ­ма: возрастает интенсивность фагоцитоза, стимулируется выработка антител, увеличивается выработка интерферона. Искусственное по­давление лихорадки приводит к снижению в крови количества нейтрофильных лейкоцитов, к понижению функций макрофагаль-ных элементов.

Обращает на себя внимание связь между лихорадкой и воспа­лением. Макрофагоциты не только поглощают и обезвреживают бактерии, но и синтезируют пирогены (ИЛ-1). Если еще учесть, что макрофагоциты вместе с лимфоцитами участвуют в процессе выработки антител (клеточная кооперация), то связь между лихорадкой, иммунитетом и воспалением становится более очевидной.

В положительном влиянии лихорадки на течение основного заболевания большое значение принадлежит стрессу (активизация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы), повышающему неспецифическую резистентность организма.

Защитно-приспособительные реакции организма, мобилизующиеся при лихорадке, сопровождающей инфекционное заболева­ние, могут быть в значительной степени обесценены развитием интоксикации и повреждением жизненно важных органов. В этих случаях повышение температуры может привести к отрицательным по­следствиям, так как при лихорадке ряд органов функционирует с дополнительной нагрузкой, в первую очередь сердце и сосуды. При недостаточности кровообращения повышение температуры может вызвать тяжелые состояния, которые следует устранить.

Разрабатывая тактику лечебных мероприятий при лихорадке и исходя из конкретной ситуации, врач должен решить, что в картине болезни «есть результат повреждения и что есть результат противодействия организма данному повреждению» (И.П.Павлов).

Применение лихорадки в медицине. Лечебное применение лихорадки получило распространение благодаря случайным наблюдениям. Одесский врач А.С.Розенблюм (1876) заметил, что состояние больных сифилисом улучшалось, когда они заболевали возвратным тифом. В дальнейшем заражение возвратным тифом, а чаще малярией, стали применять для лечения поздних стадий сифилиса (Ва-гнер-Яурегг, 1917). В настоящее время с этой целью используют вы-сокоочищенные препараты пирогенов — пирогенал, пирифер и др. Пиротерапия при лечении сифилиса эффективна вследствие того, что на поздних стадиях этой болезни возбудитель находится в головном мозге, доступ в который закрыт для лекарственных препаратов и антител, так как они не обладают способностью проникать сквозь гематоэнцефалический барьер. При повышении температуры тела проницаемость его увеличивается, повышается общая и иммунная реактивность организма, облегчающая лечение больного.

Состояние лихорадки используют не только при лечении сифилиса но и других инфекционных заболеваний. Хороший результат был получен при лечении костно-суставного туберкулеза, в случае, когда пиротерапию применяли в сочетании со специфическими антимикробными средствами. Пиротерапия эффективна и при гипертонической болезни почечного генеза, так как возникающее при ее использовании расширение сосудов органов брюшной полости вызывает повышение кровотока в почках и снижение общего артериального давления.

В настоящее время с той же целью в клинике применяют интерлейкин1. Преимущество последнего по сравнению с пирогенами микробного происхождения состоит в том, что он не оказывает токсического действия, как пирогены, а способствует развитию лихорадки, стимулируя его из внешних источников, так как сам он не вырабатывается в организме.

Опухолевый рост

Опухоль (лат. tumor, blastoma, cancer) — это типовой патологический процесс, характеризующийся безудержным размножением клеточных элементов, ставших атипичными в отношении дифференцировки, роста, биохимических, морфологических и функциональных характеристик и передающих эти свойства в бесконечном числе поколений.

Опухоль образуется в организме в результате превращения нормальных клеток в опухолевые, в которых нарушается регуляция деления. В таких клетках отсутствует или недостаточно эффективно подавляется клеточное деление, что обусловливает неудержимое размножение опухолевых клеток, или в них начинается самоподдерживающаяся стимуляция деления (аутокринный механизм — деление клетки стимулирует фактор, производимый ею самой).

Опухолевая ткань отличается беспредельным ростом. Этот процесс заканчивается только со смертью организма. В культуре ткани рост поддерживается бесконечно долго в отличие от нормальной ткани. Способность опухолевых клеток беспредельно размножаться передается по наследству как доминантный признак соматической наследственности и проявляется не только в организме, но и в культуре опухолевой ткани, а также при трансплантации опухоли. Опухоль растет «сама из себя», т.е. увеличивается в результате размножения даже одной-единственной малигнизированной клетки.

Опухолевая ткань отличается от исходной ткани, из которой она произошла, по структуре, биохимическим, физико-химическим и другим признакам. Эти изменения выражают анаплазию — возврат к эмбриональному состоянию, а также метаплазию — приобретение свойств другой ткани.

Классификация опухолей:

1. Доброкачественные – растут медленно, увеличиваясь в размере раздвигают окружающие ткани (экспансивный рост), при пальпации подвижны, имеют ровную поверхность.

2. Злокачественные – отличаются быстрым ростом, прорастают окружающие ткани (инфильтративный рост), плотные, с бугристой поверхностью, малоподвижны, вызывают истощение организма, способны к распространению, образованию метастазов, рецидивам, без лечения приводят к летальному исходу.

Современная международная классификация опухолей является гистогенетической. В соответствии с этой классификацией различают следующие виды опухолей:

1. эпителиальные опухоли без специфической локализации;

2. опухоли экзо- и эндокринных желез;

3. мезенхимальные опухоли;

4. опухоли меланинобразующей ткани;

5. опухоли нервной ткани и оболочек мозга;

6. опухоли системы крови;

7. тератомы.

В клинической практике принята классификация опухолей по TNM:

Т (от лат. «tumor») – характеризует распространение первичной опухоли; N (от лат. «nodulus») – отражает состояние регионарных лимфоузлов; М (от лат. «metastasis») – указывает на наличие или отсутствие метастазов.

Название опухоли складывается из названия ткани, из которой она растет, с добавлением суффикса –ома, указывающего на опухолевую природу процесса. таковы липома – опухоль из жировой ткани, остеома – из костной ткани и т.д.

Этиология

Причинами развития опухоли являются различные факторы, способные вызывать превращение нормальной клетки в опухолевую. Они называются канцерогенными или бластомогенными.

Выделяют канцерогены:

-химические (3,4-бензопирен, бензидин и др.)

-физические (ионизирующая радиация, рентген-лучи и др.)

-биологические (вирусы)

-механические (длительное механическое воздействие).

Канцерогенные факторы отличаются следующими свойствами:

1. Мутагенностью — способностью прямо или косвенно влиять на геном клетки, что в итоге приводит к мутациям. Таким свойством обладают химические вещества (углеводороды, нитрозамины и др.), физические (ионизирующая радиация) и биологические (вирусы) факторы, но вирусы могут вызывать опухоли еще и эпигеномным путем. Местом взаимодействия химических канцерогенов с нуклеиновыми кислотами является, по-видимому, гуанин.

2. Способностью проникать через внешние и внутренние барьеры. Так, при попадании на кожу развитие опухоли вызывают только те потенциальные химические канцерогены, которые проникают через ороговевающий эпидермис.

3. Дозированностью действия, обеспечивающей незначительное повреждение клетки, что позволяет ей выжить. В связи с этим для получения канцерогенного эффекта имеют значение доза воздействия и токсичность канцерогенного фактора. Небольшое повышение дозы приводит к увеличению числа возникающих опухолей, количества заболевших животных и сокращению сроков развития опухолей. Дальнейшее повышение дозы сопровождается преобладанием токсического эффекта и гибелью животных до образования опухоли.

Снижение дозы канцерогена позволило установить следующее:

A. Субпороговых канцерогенных доз не существует (в опытах обнаруживается канцерогенность очень малых доз, но при этом увеличивается время образования опухолей).

Б. Действие канцерогенов необратимо.

B. Для канцерогенов характерен эффект суммации и кумуляции. Сходная зависимость наблюдается при действии ионизирующего излучения: высокие его дозы вызывают лучевой ожог и гибель ткани и только относительно небольшие дозы облучения создают возможность появления опухолей.

Действие вирусов при абортивном течении, а не в случае острой инфекции (гибель клеток), наиболее часто вызывает канцерогенез. Вероятность канцерогенеза повышается по мере увеличения времени воздействия канцерогенного фактора.

4. Возможностью создавать в органах и тканях, с различными особенностями их проницаемости и метаболизма условия, благоприятные для проявления канцерогенности одних факторов и неблагоприятные для других. Этим можно объяснить существование органотропных канцерогенов.

5. Способностью подавлять тканевое дыхание и иммунные реакции.

6. Усилением образования опухолей (синканцерогенез) при воздействии нескольких канцерогенных факторов. Иногда факторы, сами не являющиеся канцерогенными, способны усиливать действие канцерогенов. Такое явление называется коканцерогенезом, а факторы, вызывающие его — коканцерогенами.

Факторы, способствующие канцерогенезу:

1. Наследственная предрасположенность. Наличие семейных форм рака, когда среди членов одной семьи в нескольких поколениях выявляется рак одной и той же локализации. В большинстве случаев наследственная предрасположенность органоспецифична и передается полигенно.

2. Иммунодепрессия. Защита организма от растущей опухоли обеспечивается механизмами клеточного и гуморального иммунитета. Иммунная система распознает раковые клетки, участвует в разрушении, либо сдерживает размножение, ингибируя фазу промоции.

3. Изменения эндокринного фона – повышение активности гормонов, стимулирующих рост клеток (соматотропин, меланотропин, гонадолиберины, эстрогены и др.)

4. Хронические воспалительные и вялотекущие пролиферативные процессы, создающие благоприятный фон для действия канцерогенных факторов.

5. Пожилой возраст. Развитие опухоли – это многостадийный процесс накопления и реализации генетических изменений, с возрастом «накапливается» необходимое количество мутаций.

В патогенезе опухолевого роста различают три этапа:

1. Инициация - трансформация здоровой клетки в опухолевую;

2. Промоция («подстрекательство»);

3. Прогрессия опухоли.

Трансформация заключается в приобретении исходной здоровой клеткой способности беспредельно размножаться и передаче этого свойства по наследству. Необходимой предпосылкой трансформации является экспресси я (активация) специального трансформирующего гена (онкогена). Наиболее общие механизмы трансформации начинаются на молекулярно-генетическом уровне, затрагивают аппарат, отвечающий за рост, размножение и дифференцировку клеток.

В генетическом аппарате каждой нормальной клетки имеются гены, контролирующие рост, размножение и дифференцировку клеток, при несвоевременной активации или нарушении функции которых нормальная клетка превращается в раковую – протоонкогены. В результате мутации самих протоонкогенов или изменения их активности после мутации регуляторных генов, протоонкоген превращается в клеточные онкоген. Для фенотипического проявления дефекта протоонкогена достаточно мутации только одного его аллеля, т.е. мутация, превращающая протоонкоген в онкоген доминантна.

В результате образования онкогена синтезируется онкобелок (измененный качественно или количественно), обладающий повышенной активностью и устойчивостью к регуляторным воздействиям.

По локализации в клетке различают: ядерные, цитоплазматические и мембранные онкобелки. Под влиянием онкобелков нарушается регуляция клеточного роста, пролиферации и дифференцировки, создаются условия для ускоренной репликации ДНК и непрерывного деления клетки.

Трансформация может происходить двумя путями — мутационным иэпигеномным. Оба пути представляют механизм нарушения регуляции клеточного деления.

Ведущим биохимическим процессом, обеспечивающим клеточное деление, является репликация ДНК, которая начинается с появлением в клетке в фазе G1 инициатора клеточного деления в результате активации гена, кодирующего этот инициатор.

Генная регуляция деления осуществляется в каждой клетке системой, состоящей регуляторных генов – репрессоров (1, 2) и инициатора. В норме отсутствует избыточное деление клеток, так как система генов - репрессоров обеспечивает торможение активности гена, кодирующего инициатор деления клетки. Клетка не делится, ибо появление инициатора клеточного деления при включении гена, кодирующего этот инициатор, тормозит функцию регуляторного гена-репрессора 2, что ведет к дерепрессии регуляторного гена-репрессора 1 и синтеза на его основе репрессора 1, ко­торый тормозит функцию гена, кодирующего инициатор клеточного деления.

Таким образом, система регуляции имеет обратную связь, которая обеспечивает ее автономность. В норме регуляция установлена на предупреждение клеточного деления.

Для размножения клетки необходимо наличие в геноме фактора, ко­торый предупреждает репрессию гена-репрессора 2 компонентом инициатора клеточного деления или репрессию гена-инициатора клеточного деления репрессором 1. Если этого фактора нет, система регуляторных генов выключает ген-инициатор. Размножение клетки приостанавливается.

Основу мутационного канцерогенеза составляет изменение генетической программы в гене-репрессоре 1 и активный репрессор 1 не может быть синтезирован. В этом случае растормаживается ген инициатора клеточного деления и начинается репликация ДНК. Образовавшиеся в результате деления клетки не располагают геном-репрессором 1, вследствие чего клетки продолжают репликацию ДНК и при делении образуется семейство клеток, способных к беспредельному неконтролируемому делению. Аналогичным образом к беспредельному клеточному делению могут привести мутации и других генов данной регуляторной системы, например мутация гена, кодирующего инициатор клеточного деления, в результате которой он становится недоступным тормозящему влиянию гена-репрессора 1.

Эпигеномный канцерогенез предполагает приобретение здоровой клеткой опухолевых свойств путем воздействия на геном клетки факторов, которые не принадлежат к геному данной клетки и не вызывают мутацию, но создают устойчивое нарушение нормальной регуляции генома, приводящее к беспредельному росту.

Передающееся из поколения в поколение эпигеномное влияние может сформироваться, например, под действием вируса, инфи­цирующего исходную и попадающего в каждую новообразовавшую­ся клетку в митозе. Допускается, что в геноме вируса имеется ген типа клеточного гена-репрессора 2. С появлением вируса в клетке начинается синтез вирусного репрессора 2, который тормозит работу гена-репрессора 1, и репрессор 1 не синтезируется. В отсутствие репрессора 1 активизируется ген, кодирующий иници­атор деления клетки, и синтезируется данный инициатор. Появле­ние инициатора деления клетки приводит к началу репликации ДНК, имеющейся в геноме клетки, т.е. к делению клетки. При этом инициатор деления выключает ген-репрессор 2 клетки, но не может выключить онкогенную часть генома вируса — вирусный ген-репрессор типа клеточного гена-репрессора 2 в силу особенностей строения вирусного гена-репрессора 2. Таким образом, пока вирус находится в клетке, постоянно поддерживается синтез репрессора 2 на основе вирусного гена. Это приводит к репрессии регуляторного гена-репрессора 1 клетки, в связи с чем дерепрессируется ген, кодирующий инициатор деления клетки и клетка продолжает размно­жаться.

Мутационный и эпигеномный механизмы канцерогенеза не ис­ключают друг друга, а могут быть сопряженными. В клетке имеются специальные регуляторные гены, репрессирующие геном опухолеродного вируса. Следовательно, мутация может произойти с репрессорным геном клетки, в результате чего акти­вируется вышедший из-под контроля онкоген опухолеродного вируса и происходит эпигеномная трансформация клетки. Таким образом, химические и физические факторы могут не сами по себе вызывать трансформацию, а способствовать активизации вирусного канцерогенеза.

Роль вирусов в канцерогенезе. В 1945 г. ЛА.Зильбер предложил вирусно-генетическую теорию возникновения опухолей, согласно которой механизм опухолевой трансформации заключается в том, что геном вируса внедряется в геном клетки.

Установлено, что в геноме опухолеродных вирусов имеется онко­ген, обусловливающий трансформацию нормальных клеток в опухолевые. Эти онкогены вирусы захватили в геноме ранее инфицирован­ных ими клеток, в которых эти нормальные гены участвуют в регуля­ции клеточного деления. Вирусы, захватывая в свой геном нормальные клеточные гены-регуляторы деления, нарушают регуляторные участки нормальных генов, так что вирусные онкогены не подчиня­ются в клетке нормальным регуляторным взаимоотношениям.

Инициация — процесс многостадийный, первым звеном которого является иммортализация — обессмертивание, т.е. приобретение способности беспредельно размножаться.

Между началом действия трансформирующего агента и появле­нием клинически выраженной опухоли имеет место латентный период, который у человека может длиться годами.

Промоция (активизация) является вторым этапом в механизме развития канцерогенеза. Трансформированные клетки могут оста­ваться в ткани длительное время в неактивной форме. Дополнитель­ное воздействие коканцерогеннымфактором, который сам не вызы­вает трансформацию, но стимулирует клетки к размножению, приводит к тому, что опухолевые клетки, находящиеся в латентном состоянии, начинают размножаться, образуя опухолевый узел. Боль­шинство канцерогенов являются полными, т.е. вызывающими и трансформацию, и активацию.

Возможным молекулярным механизмом промоции является включение трансмембранной сигнальной системы, приводящее к активации ее внутриклеточной части — протеинкиназы С, передает промоторное действие факторов роста, продуктов онкогенов. В то же время в опухолях активность си­гнальной системы другого типа — аденилатциклазной — снижается.

Прогрессия — третий этап механизма канцерогенеза. Под про­грессией понимают стойкие качественные изменения свойств клеток: увеличение степени анаплазии, утрата способности реагировать на гормоны, увеличение скорости роста, утрата ферментативных систем и др. Эти процессы возникают под действием нескольких факторов:

1. В первичный канцерогенез, как правило, вовлекается не одна клетка, а несколько, что способствует формированию в развиваю­щейся опухоли нескольких сублиний клеток. В растущей опухоли под воздействием изменяющихся условий (питание, кровоснабже­ние, иннервация) ее роста постоянно совершается отбор наиболее жизнеспособных клеток.

2. Изменение генотипа и фенотипа клеток, приводящее к прогрессии, может быть связано с продолжением действия на геном опухолевых клеток канцерогенного фактора.

3. Спонтанные мутации опухолевых клеток при снижении в них активности репаративных ферментов.

4. Приобретение опухолевыми клетками новых свойств, связанных с суперинфекцией опухолеродными и неопухолеродными вирусами, облегченной в опухолевых клетках.

Таким образом, в основе современных представлений о механизмах канцерогенеза лежит предпосылка, что злокачественная трансформация клетки возникает в результате различных генетических событий, превращающих протоонкогены в онкогены и (или) инактивирующих гены, осуществляющие отбор, уничтожение и ограничение пролиферации мутантных клеток.