Этиология наследственных заболеваний

В настоящее время общепризнанно, что причиной болезней наследственного генеза является действие факторов, способных изменить, причем необратимо, генетический код наследственной информации, т.е. вызвать мутации. Мутацию можно определить как изменение наследственного аппарата, приводящее к появлению нового признака, закрепляющегося в генотипе и способного передаваться в последующие поколения. Особенностью мутации является точное воспроизведение в длительном ряду клеточных поколений, практически независимо от условий среды, в которых происходит онтогенез.

Мутации постоянно обнаруживаются в природе с определенной частотой относительно близкой у различных видов живых организмов. Примерно каждый десятый индивид является носителем новой мутации. Правда, большинство этих мутаций находится в рецессивном состоянии, увеличивая лишь скрытую, потенциальную изменчивость, характерную для организмов любого вида. В живой природе именно наследственная, в основном мутационная изменчивость определяет процесс эволюции организмов, дает огромный простор для действия естественного отбора - главнейшего фактора эволюции.

Мутагенной активностью в зависимости от силы и продолжительности действия обладают очень многие факторы окружающей среды. К числу наиболее активных мутагенов относятся:

1. Физические факторы - ионизирующая радиация, УФЛ, хроническая гипоксия, перегревание.

2. Химические - перекись водорода, альдегиды и кетоны, азотная кислота и ее соли, соли тяжелых металлов и алкилирующие соединения, пищевые красители, инсектициды, гербициды, алкоголь и никотин, цитостатики, ингибиторы синтеза ДНК, лекарства: антибиотики, циклофосфамид, митомицин С и т.д.

3. Биологические - вирусы.

4. Некоторые нарушения в самом организме: нарушения обмена витамина В ₁₂, аутоиммунные заболевания, ошибки репликации.

Из всех мутагенов наиболее серьезны именно химические, поскольку они действуют направленно на один и тот же ген, зачастую приводя к профпатологии, например, выхлопные газы транспортных средств, нитросоединения (супермутагены, способные встраиваться в молекулу ДНК).

По данным В.Д. Москаленко этанол не нарушает прямо генетический аппарат, но повышает его чувствительность к другим, до этого даже безобидным веществам. У женщин-алкоголичек во время беременности в тканях зародыша активно разрушается фолиевая кислота - нарушается равновесие ЦНС. Ферменты плода, разрушающие алкоголь в 10 раз менее активны, чем у взрослого и токсический эффект этанола выражается угнетением белково-синтетических процессов с последующим развитием «алкогольного синдрома плода» (больные дети более похожи друг на друга, чем на родителей). Алкоголизм - болезнь с наследственной предрасположенностью (у монозигот конкордантность 60%, у дизигот - 30%).

Все еще продолжающееся загрязнение окружающей среды (биосферы) является общемедицинской и общебиологической проблемой. Загрязнение биосферы способствует возникновению различных соматических заболеваний и вызывает изменения в генетическом аппарате, в результате чего в человеческой популяции возрастает число наследственных заболеваний. Этот факт вызывает озабоченность ученых всего мира, общественности и правительств. Отечественный генетик Н.П.Дубинин (1977) подчеркивал, что в современных условиях теория мутации приобретает жизненно важное значение: отрицательные эффекты от загрязнения начинают проявляться уже и сейчас и характер взаимоотношений человека с окружающей средой все менее допускает нерегулируемые воздействия.

Установлен факт генетической адаптации. Вероятность ее тем больше, чем многочисленнее популяция, чем более выражена способность к размножению. Примером генетической адаптации может служить возникновение устойчивых форм микробов к действию бактериостатических препаратов, появление устойчивых к ядохимикатам насекомых и т.д. Для человека фактор генетической адаптации большого значения не имеет ввиду низкой потенции к размножению и значительного срока до полового созревания, что увеличивает вероятность компенсации отрицательной мутации в герменативных клетках положительными мутациями. В целом увеличение мутагенности среды отрицательно сказывается на человеческой популяции. По мнению Н.П.Дубинина, существенным буфером в этом отношении, задерживающим рост наследственных заболеваний у людей, является постоянное смешение различных их групп. Вероятно также, что определенную роль играет и возрастание культурно-гигиенических навыков.

Очень большую опасность представляет повышение уровня радиационного фона планеты. По мнению многих ученых это повышение может увеличить число мутаций и соответственно наследственных заболеваний. Загрязнение атмосферы в сочетании с курением привело в последнее время к увеличению заболеваемости раком легких, что тесно связано с содержанием в табачном дыме канцерогенов, в основном бензпирена. Особую тревогу вызывает возросшее число курящих женщин в связи с отрицательным действием на половые клетки плода и проявлением отрицательного результата в третьем поколении. Передача в потомство мутагенных и канцерогенных влияний от матери трансплацетарно и через молоко имеет место и при употреблении в пищу больших количеств копченостей, приготовленных традиционными способами, жареных продуктов, а также при контакте матерей с другими бытовыми и производственными факторами.

Патогенез наследственных заболеваний.

Проявление генов опосредуется через процессы регуляции белковосинтетических процессов. В цепи ген-признак протекают сложные процессы, зависящие от многих факторов. Одни только структурные гены, непосредственно отвечающие за синтез белка, не в состоянии обеспечить детерминацию развития. В процессе обмена веществ одновременно имеет место активация синтеза не одним, целой группой ферментов, обеспечивающих последовательность определенной цепи реакций, поскольку каждый фермент связан со своим геном структурно-функциональной организации.

Согласно процессу генетической регуляции синтеза белка деятельность структурного гена находится под контролем гена-оператора, активность которого, в свою очередь, определяется геном-регулятором, продуктом длительности которого является белок-репрессор, способный связываться с тем или иным веществом, образовавшимся в клетке в процессе обмена. При этом, в зависимости от характера вещества, с которым связывается репрессор, возможно двоякое его действие на оперон: с одной стороны - тормозящее, с другой, если подавляющее влияние репрессора устраняется (связь с веществом) - начинается деятельность соответствующего оперона - активация синтеза.

Можно предполагать, что определенные изменения контролирующих генов наряду с мутациями структурных ответственны за возникновение генетически обусловленных болезней. Кроме того, в ряде случаев средовые факторы нарушают реализацию действия нормального гена, т.е. наследственную информацию. Отсюда появляется основание для утверждения, что в ряде случаев заболевания являются связанными не столько с патологией регуляции наследственной информации, сколько с патологией ее реализации.

В условиях эксперимента есть возможность заблокировать рецепторное поле клетки - мишень для действия стероидных гормонов с помощью, например, анилиновых красителей. В связи с этим происходит снятие регулирующего влияния гормонов и нарушение синтеза белка - нарушается реализация действия нормального гена.

Указанный механизм демонстративен при тестикулярной феминизации - заболевании, при котором формируется псевдогермафродит с наружными гениталиями по женскому типу (внутренние половые органы отсутствуют). При генетическом обследовании выявляется мужской набор половых хромосом, половой хроматин в клетках слизистой отсутствует. Патогенез страдания связан с первичной андрогеноустойчивостью органов-мишеней.

Один и тот же мутантный ген у разных организмов может проявить свой эффект различным образом. Фенотипическое проявление гена может варьировать по степени выраженности признака. Это явление связано с экспрессивностью гена - степенью выраженности действия в фенотипическом отношении. Один и тот же признак может проявляться у одних и не проявляется у других особей родственной группы - это явление называется пенетрантностью проявления гена - % особей в популяции, имеющих мутантный фенотип (отношение числа носителей патологического признака к числу носителей мутантного гена). Экспрессивность и пенетрантность характеризуют фенотипические проявления гена, что обусловлено взаимодействием генов в генотипе и различной реакцией генотипа на средовые факторы. Пенетрантность отражает гетерогенность популяции не по основному гену, определяющему конкретный признак, а по модификаторам, создающим генотипическую среду для проявления гена. К модификаторам относят простагландины, активные метаболиты, биоактивные вещества различного происхождения.

По характеру изменений генома выделяют следующие мутации:

1. Генные - связанные с одной парой нуклеотидов в полипептидной цепи ДНК (цитологически невидимые изменения).

2. Хромосомные - на уровне отдельной хромосомы (делеция - фрагментация хромосом, приводящая к утрате ее части; дупликация - удвоение участка, перестройки хромосом, обусловленные изменением групп сцепленных генов внутри хромосом - инверсия; перемещение участков - инсерция и др).

3. Геномные - а) полиплоидия - изменение числа хромосом, кратное гаплоидному набору; б) анэуплоидия (гетероплоидия) - некратное гаплоидному набору.

По проявлению в гетерозиготе:

1. Доминантные мутации.

2. Рецессивные мутации.

По уклонению от нормы:

1. Прямые мутации.

2. Реверсии (часть из них – обратные, супрессорные).

В зависимости от причин, вызвавших мутации:

1. Спонтанные

2. Индуцированные

По локализации в клетке:

1. Ядерные

2. Цитоплазматические

По отношению к особенностям наследования:

1. Генеративные, происходящие в половых клетках

2. Соматические

По фенотипу (летальные, морфологические, биохимические, поведенческие, чувствительности к повреждающим агентам и др.).

Мутации могут изменить поведение, касаться любых физиологических особенностей организма, вызывать изменение какого-либо фермента и, конечно, затрагивать строение особи. По влиянию на жизнеспособность мутации могут быть летальными и полулетальными, снижающими в большей или меньшей степени жизнеспособность организма. Могут быть практически нейтральными в данных условиях, прямо не влияющими на жизнеспособность и, наконец, хотя и редко, мутации, которые уже при возникновении оказываются полезными.

Итак, в связи с этим, согласно фенотипической классификации выделяют:

1. Морфологические мутации, при которых отмечается преимущественно изменение роста и формирования органов.

2. Физиологические мутации - повышающие или понижающие жизнедеятельность организма, полностью или частично тормозящие развитие (полу- и летальные мутации). Существует понятие о летальных генах. Такие гены (обычно в гомозиготном состоянии) или ведут к летальному исходу, или увеличивают его вероятность в раннем эмбриогенезе, или в раннем постнатальном периоде. В большинстве случаев конкретная патология пока не выявлена.

3. Биохимические мутации - мутации, тормозящие или изменяющие синтез определенных химических веществ в организме.

Приведенные принципы классификации дают возможность систематизировать наследственные болезни по характеристике генетического дефекта.

Классификация форм наследственной патологии.

Наследственность и среда играют роль этиологических факторов при любом заболевании, хотя и с разной долей участия. В связи с этим выделяют следующие группы наследственных болезней:

1) собственно наследственные болезни, в которых этиологическую роль играет изменение наследственных структур, роль среды заключается лишь в модификации проявлений заболевания. В эту группу входят моногеннно обусловленные болезни (фенилкетонурия, гемофилия, ахондроплазия), а также хромоомные болезни.

2) экогенетические заболевания, которые также являются наследственными, обусловленными патологическими мутациями, однако для их проявления необходимо специфическое воздействие среды. Например, серповидноклеточная анемия у гетерозиготных носителей при пониженном парциальном давлении кислорода; острая гемолитическая анемия у лиц с мутацией в локусе глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы под влиянием сульфаниламидов.

3) в этой группе многие распространенные заболевания, особенно у пожилых – гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, язвенная болезнь желудка. Этиологическим фактором в их возникновении является средовое воздействие, однако его реализация зависит от индивидуальной генетически детерминируемой предрасположенности организма, в связи с чем эти болезни называют мультифакториальными или болезнями с наследственным предрасположением.

С генетической точки зрения наследственные болезни делят на генные и хромосомные. Генные болезни связаны с генными мутациями и далее по количеству затронутых генов выделяют моногенные и полигенные болезни. Выделение моногенных болезней основывается на их сегрегации в поколениях по закону Менделя. Полигенные – болезни с наследственным предрасположением, поскольку предрасположенность является многофакторной.

Хромосомные болезни – большая группа патологических состояний, основные проявления которых составляют множественные пороки развития и которые определяются отклонениями в содержании хромосомного материала.

Деление наследственных болезней на эти группы не формально. Генные болезни передаются из поколения в поколение без изменений, в то время как большинство хромосомных болезней вообще не передаются, структурные перестройки передаются с дополнительными перекомбинациями.

Генные болезни.

Ген может мутировать, приводя к изменению или полному отсутствию белка. В связи с этим выделяют отдельные формы генных болезней. Так, нарушение синтеза структурного белка ведет к возникновению пороков развития (синдактилия, полидактилия, брахидактилия, ахондроплазия, микроцефалия и т.д.), нарушение со стороны транспортного белка приводит к функциональным болезням (болезни зрения, слуха и др.), ферментопатии - с нарушением белков – ферментов.

По аутосомно-доминантному типу наследуется около 900 болезней: полидактилия, синдактилия и брахидактилия, астигматизм, гемералопия, анонихия, арахнодактилия и ахондроплазия.

При аутосомно-рецессивном типе наследования признак проявляется только у особей гомозиготных по данному гену, т.е. когда рецессивный ген получен от каждого родителя. По этому типу наследуется более 800 заболеваний, основная группа – ферментопатии (фенилкетонурия, алкаптонурия, амавротическая идиотия, галактоземия, мукополисахаридозы), различные виды глухоты и немоты.

Выделено также и неполное доминирование. Такой тип наследования показан для эссенциальной гиперхолестеринемии: соответствующий ген в гетерозиготном состоянии определяет лишь предрасположенность к гиперхолестеринемии, в гомозиготном же состоянии он приводит к наследственной форме патологии холестеринового обмена – ксантоматозу.

Наследование в связи с полом имеет ряд особенностей. Х и Y –хромосомы имеют общие (гомологичные) участки, в которых локализованы гены, наследуемые одинаково как у мужчин, так и у женщин. Например, пигментная ксеродерма, спастическая параплегия, эпидермальный буллез. Негомологичный участок Y-хромосомы (голандрическое наследование) содержит гены перепонок между пальцами и волосатых ушей с передачей только сыновьям.

Негомологичный участок Х-хромосомы (рецессивные для женщин и доминантные для мужчин в силу гемизиготности) содержит гены гемофилии, агаммаглобулинемии, несахарного диабета, дальтонизма, ихтиоза. К числу доминантных, полностью сцепленных с полом по Х-хромосоме (с ее негомологичным участком) относятся гипофосфатемический рахит, отсутствие резцов в челюстях. Выявлена также возможность передачи наследственных признаков через цитоплазму яйцеклетки (плазмогены) только через мать – слепота в результате атрофии зрительных нервов (синдром Лебера).

Хромосомные болезни отличаются от других наследственных заболеваний тем, что они за редким исключением ограничиваются распространением в пределах одного поколения в связи с полным отсутствием плодовитости у носителей. Тем не менее, хромосомные болезни относятся к группе наследственных, так как они обусловлены мутацией наследственного вещества в половых клетках одного или обоих родителей на хромосомном или геномном уровне. Клинически эти заболевания проявляются тяжелыми нарушениями психики в сочетании с рядом дефектов соматического развития. Хромосомные болезни встречаются в среднем с частотой 1: 250 новорожденных. У 90% эмбрионов с аномалиями хромосом происходит нарушение хромосомного баланса и большая часть прекращает свое развитие на ранних стадиях.

Факторы, ведущие к хромосомным аномалиям, по-видимому, общие:

1. Возраст матери. По сравнению со средним возрастом (19-24) у женщин после 35 лет вероятность рождения детей с хромосомными аномалиями возрастает в 10 раз, после 45 лет - в 60 раз. В отношении возраста отцов данных почти нет. Влияние возраста может быть и обратным, например, синдром Шерешевского-Тернера чаще появляется у детей молодых матерей.

2. Ионизирующая радиация - поскольку все виды ионизирующего излучения вызывают хромосомные аберрации в зародышевых и соматических клетках.

3. Вирусные инфекции - корь, краснуха, ветряная оспа, опоясывающий лишай, желтая лихорадка, вирусный гепатит, токсоплазмоз.

Хромосомные болезни в своей основе могут иметь либо структурные, либо числовые нарушения как со стороны аутосом, так и хромосом половых клеток.

1. Структурные нарушения аутосом: 5р - утрата короткого плеча (делеция) - синдром «кошачьего крика» - название обусловлено сходством плача ребенка с кошачьем мяуканьем. Это связано с нарушениями ЦНС и с нарушением гортани. Для синдрома характерны также микрогнатия, синдактилия. Отмечается понижение сопротивляемости к инфекциям, поэтому больные погибают рано. Выявляются различные пороки развития (аномалии сердца, почек, грыжи). Встречаются и другие хромосомные аберрации типа делеций: синдромы 4р, 13р, 18р и 18q, 21р, 22q. Транслокации могут быть несбалансированными, что приводит к патологическим состояниям их носителей и сбалансированными - фенотипически не проявляющимися. Структурные нарушения со стороны половых хромосом описаны при синдроме Шерешевского-Тернера со стороны единственной Х-хромосомы (р, q, r, изохромосомы р и q).

2. Числовые нарушения. Аномалии крупных хромосом 1-12 пары обычно летальны. Достаточная жизнеспособность имеет место при трисомии по 21 паре, аномальных половых хромосом и частичных аномалиях. Нуллисомия - отсутствие пары - нежизнеспособность. Моносомия - жизнеспособность только при синдроме ХО. Полиплоидии обычно летальны. Трисомия по 13 паре - синдром Патау - характеризуется множественными пороками головного мозга, сердца, почек, (дети погибают обычно на 3-4 месяце жизни). Трисомия по 18 паре - синдром Эдвардса - множественные дефекты жизненноважных органов, до 1 года обычно доживают не более 7% больных. Транслокационная форма болезни Дауна выражается переносом лишней хромосомы с 22, 4, 15 на 21 пару. Числовые нарушения по половым хромосомам встречаются в виде синдрома Клейнфельтера - ХХУ и его вариантах (ХХХУ, ХХХХУ), характеризуется снижением интеллекта и гипогонадизмом. Известны синдромы ХХХ и варианты, а также ХУУ - в этом случае добавочная У-хромосома влияет больше на поведение, чем на интеллект. Больные агрессивны, отличаются неправильным, даже криминальным поведением.

Явление мозаичности связано с разными видами соотношения нормальных и аномальных клеток. В этом случае - промежуточное положение между здоровыми и больными (стертые в клиническом отношении формы).

Важным методом предупреждения хромосомных болезней является планирование семьи. Так, в частности, идеальным условием считается зачатие в день овуляции. Также, за 1 месяц до зачатия не должно быть воздействия мутагенов (химических – их основной источник производство; физических – рентгеновское облучение в диагностических или лечебных целях). Особенно опасны вирусные инфекции и соответственно рекомендуется зачатие только спустя 6 месяцев после инфекции. Важно также повышенное введение витаминов – А, С, Е, фолиевой кислоты, микроэлементов – Са, Мg, Zn.

Важна также пренатальная диагностика: проводятся скриннинговые обследования с 16 недели оценка a-фетопротеина, при показаниях также амниоцентез, кариограмма, хориондиагностика.