А. Основное назначение почек

Функция почек

А. Основное назначение почек

Основной функцией почек является выведение из организма воды и водорастворимых веществ (конечных продуктов обмена веществ) (см. рис. 1). С экскреторной функцией тесно связана функция регуляции ионного и кислотно-основного равновесия внутренней среды организма (гомеостатическая функция). Обе функции контролируются гормонами. Кроме того, почки выполняют эндокринную функцию, принимая непосредственное участие в синтезе многих гормонов (3, см. с. 323). Наконец, почки участвуют в процессах промежуточного метаболизма (4), особенно в глюконеогенезе и расщеплении пептидов и аминокислот (см. с. 157).

Через почки проходит очень большой объем крови: 1500 л в сутки. Из этого объема отфильтровывается 180 л первичной мочи. Затем объем первичной мочи существенно снижается за счет реабсорбции воды, в итоге суточный выход мочи составляет 0,5-2,0 л.

 

Б. Процесс мочеобразования

Функциональной (и структурной) единицей почек является нефрон, в почке человека содержится примерно 1 млн нефронов. Процесс мочеобразования в нефронах складывается из трех этапов.

 

Ультрафильтрация (гломерулярная или клубочковая фильтрация). В клубочках почечных телец из плазмы крови в процессе ультрафильтрации образуется первичная моча, изоосмотическая с плазмой крови. Поры, через которые фильтруется плазма, имеют эффективный средний диаметр 2,9 нм. При таком размере пор все компоненты плазмы крови с молекулярной массой (М) до 5 кДа свободно проходят через мембрану. Вещества с M < 65 кДа частично проходят через поры, и только крупные молекулы (М > 65 кДа) удерживаются порами и не попадают в первичную мочу. Так как большинство белков плазмы крови имеют достаточно высокую молекулярную массу (М > 54 кДа) (см. с. 271) и заряжены отрицательно, они удерживаются гломерулярной базальной мембраной и содержание белков в ультрафильтрате незначительно.

Реабсорбция. Первичная моча концентрируется (примерно в 100 раз по сравнению с исходным объемом) за счет обратной фильтрации воды. Одновременно по механизму активного транспорта (см. с. 321) в канальцах реабсорбируются практически все низкомолекулярные вещества, особенно глюкоза, аминокислоты, а также большинство электролитов (неорганических и органических ионов). Реабсорбция аминокислот осуществляется с помощью группоспецифичных транпортных систем (переносчиков), с дефектом которых связан ряд генетически обусловленных наследственных заболеваний (цистиноз, глицинурия, синдром Хартнупа).

Секреция. Большинство веществ, подлежащих выведению из организма, поступают в мочу за счет активного транспорта в почечных канальцах. К таким веществам относятся ионы H⁺ и К⁺, мочевая кислота и креатинин, лекарственные вещества, например пенициллин.

Дополнительная информация

Обмен веществ. Процессы концентрирования и селективного транспорта требуют больших затрат энергии. Необходимый АТФ синтезируется за счет окисления жирных кислот, кетоновых тел и некоторых аминокислот и в меньшей степени лактата, глицерина, цитрата и глюкозы, которые содержатся в крови. В почках так же, как и в печени, может идти процесс глюконеогенеза. Субстратами служат углеродные скелеты глюкогенных аминокислот, азот которых в форме аммиака используется для регуляции рН мочи (см. рис. 319). В почках обнаружены ферменты расщепления пептидов и метаболизма аминокислот, обладающие высокой активностью (например, оксидазы аминокислот, аминооксидазы, глутаминаза).

Почечный клиренс (почечное очищение). Это наиболее используемый показатель, по которому определяют скорость почечной экскреции отдельных веществ из крови. Он определяется как объем плазмы крови, который в единицу времени может быть очищен от конкретного вещества. Клиренс инулина, полифруктазана с Μ ≈ 6 кДа, который хорошо отфильтровывается, но не подвергается активной реабсорбции и секреции, служит показателем скорости клубочковой фильтрации. Нормальное значение скорости клубочковой фильтрации, определенное по инулину, составляет 120 мл/мин*.

 

Главной функцией почек является выведение вредных для организма соединений, в том числе продуктов метаболизма. Почки играют важную роль в сохранении постоянства состава внеклеточной и (непрямым путём) внутриклеточной жидкости. Помимо функции выведения токсических веществ (особое значение имеет удаление азотистых «шлаков»), почки выполняют следующие задачи:

· Концентрация мочи.

· Регуляция кислотно-щелочного равновесия.

· Регуляция солевого и водного баланса.

· Образование гормонов: кальцитриола (регулирует всасывание кальция и фосфора), ренина (увеличивает образование альдостерона и регулирует его содержание в крови), эритропоэтина (увеличивает образование клеток крови).

· Почки выполняют секреторную функцию.

Глутаминаза I

Глутамин Глутаминовая кислота + NH₃

Глутаматдегидрогеназа

 

α-кетоглутаровая

кислота + NH₃

 

Аммиак может легко диффундировать в почечные канальцы и там легко присоединять протоны с образованием иона аммония: NH₃ + Н⁺ ↔ NH₄⁺

Камни в почках.

Камни в почках в основном состоят из: оксалата кальция (2/3 всех случаев), фосфата кальция (особенно при гиперпаратиреоидизме), магний-аммонийных фосфатов, уратов (соли мочевой кислоты, в избытке выделяющиеся при подагре). Вероятно, в основе образования камней в почках лежит нарушение обмена веществ, в частности, увеличение выделения камнеобразующих (литогенных) субстанций. Существенную роль играют также физические факторы (затруднение выделения мочи) и инфекция мочевыводящих путей. Дефект транспорта белков в почечных канальцах ведёт к 20-30-кратному выделению цистина, лизина, аргинина и орнитина. Цистиновые камни образуются из-за особенно плохой растворимости цистина.

 

Доцент кафедры биологической химии, Коваль А. Н. ___________

19.10.2006

Министерство здравоохранения Республики Беларусь

УО «Гомельский государственный медицинский университет»

 

Кафедра биологической химии

 

Обсуждено на заседании кафедры (МК или ЦУНМС)

Протокол № _________________200__года

 

 

ЛЕКЦИЯ
по биологической химии

наименование дисциплины

для студентов _ 2 __ курса лечебного факультета

Тема Биохимия печени

 

Время 90 мин.

Учебные и воспитательные цели:

Дать представление:

1. О гомеостатической функции печени с учетом клеточного состава и гетерогенности гепатоцитов.

2. О роли печени в обмене углеводов, липидов, белков и аминокислот.

3. О гомеостазе гормонов и метаболизме ксенобиотиков.

 

ЛИТЕРАТУРА

Основная

1 Материал лекций.

2 Березов Т. Т. Коровкин Б. Ф. Биологическая химия. М.: Медицина, 1990. С. 427–437; 1998. С. 551–564.

3 Николаев А. Я. Биологическая химия. М.: Высшая школа, 1989. С. 411–426. 2004. С. 458–472.

Дополнительная

4 Клиническая биохимия / Под ред. М. А. Базарновой. Киев, 1986.

5 Хашен В. Очерки по патологической биохимии. М.: Медицина, 1978.

6 Зилва Ф. Пэннел П. Клиническая химия в диагностике и лечении. М.: Медицина, 1988.

 

МАТЕРИАЛЬНОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ

1. Мультимедийная презентация.

 

РАСЧЕТ УЧЕБНОГО ВРЕМЕНИ

№ п/п	Перечень учебных вопросов	Количество выделяемого времени в минутах
1.	Гомеостатическая функция печени. Клеточный состав, функциональная и метаболическая гетерогенность гепатоцитов (перипортальные и перицентральные клетки).
2.	Роль печени в обмене углеводов (синтез, распад гликогена, ГНГ, превращения моносахаридов в глюкозу).
3.	Роль печени в обмене липидов (синтез ферментов, липаз, обмен липопротеидов, ферменты, апо-ЛП).
4.	Роль печени в обмене белков и АК (ЦСМ, синтез белков плазмы, аммиака и др. соединений).
5.	Гомеостаз гормонов. Функциональные пробы печени в связи с ее ролью в обмене.
6.	Метаболизм ксенобиотиков основные этапы (поступление, транспорт, детоксикация, конъюгация, выведение).

Всего 90 мин

Глицин Гуанидиноацетат

 

CH₂ – COOH

│

СН₃ – N – C – NH₂

║

NH

 

Из креатина путём фосфорилирования (затрачивается 1 молекула АТФ) с помощью креатинфосфокиназы образуется креатинфосфат. Это макроэргическое соединение выполняет функцию депо энергии в мышцах. Креатин в виде креатинина выводится почками. Креатинин образуется в мышцах спонтанно (гидролитический распад без участия ферментов). Ежесуточная экскреция креатинина пропорциональна мышечной массе.

Печень является единственным органом, который в больших количествах поставляет в кровь белки. За исключением иммуноглобулинов, синтезируемых лимфоцитами, в этом органе образуются все белки плазмы крови. К важнейшим из них относятся: белки свёртывающей системы крови (протромбин, фибриноген, факторы свёртывания V, VII, IX, X, XI, XII), альбумины, глобулины, ферменты (липопротеинлипаза, холинэстераза, псевдохолинэстераза).

Роль печени в обмене желчных пигментов.

Роль печени в обмене желчных пигментов уникальна.

Образующийся при распаде гемоглобина билирубин поступает в кровь и связывается альбуминами плазмы - это непрямой билирубином. В отличие от прямого билирубина, непрямой не даёт цветную реакцию с диазореактивом Эрлиха пока белки плазмы крови не осаждены спиртом. Непрямой билирубин называется также свободным, поскольку его связь с альбуминами плазмы не химическая (не ковалентная), а абсорбционная (рис. 16.1).

Рис.16. 1 Образование желчных пигментов.

 

Попадая в печень, билирубин ковалентно связывается с 2 молекулами УДФ-глюкуроновой кислоты, образуя диглюкуронид билирубина, который называется связанным билирубином. Связанный билирубин называется также прямым, поскольку он легко даёт цветную реакцию с диазореактивом Эрлиха.

Прямой и небольшая часть непрямого билирубина вместе с желчью поступают в тонкий кишечник, где от прямого билирубина отщепляется УДФ-глюкуроновая кислота – при этом образуется мезобилирубин. Последний в конечных отделах тонкого кишечника под воздействием микроорганизмов восстанавливается в уробилиноген, часть которого всасывается по мезонтериальным сосудам и поступает в печень (истинный уробилин), где разрушается до пиррольных соединений.

Большая часть уробилиногена поступает в толстый кишечник. Уробилиноген в толстом кишечнике восстанавливается в стеркобилиноген. 80% стеркобилиногена выделяется с калом и под влиянием кислорода воздуха окисляется в стеркобилин, придающий характерную окраску стулу. Меньшая часть стеркобилиногена всасывается по нижней и средней геморроидальным венам и попадает в большой круг кровообращения, поступает в почки, которыми и выделяется. Под влиянием кислорода воздуха стеркобилиноген мочи также окисляется до стеркобилина. Нередко стерко билиноген мочи называют уро билином (sterco rous – каловый, urin ary – мочевой), однако это не истинный уробилин. В норме в моче истинный уробилин отсутствует.

Определение содержания желчных пигментов в крови и моче играет решающую роль в дифференциальной диагностике различного вида желтух.

Рис. 18.3. Схема обмена активных форм кислорода в нервной ткани

Условные обозначения: СОД - супероксиддисмутаза, МАО- моноаминоксидаза,Г-SH - восстановленная форма глутатиона, Г-S-S-Г- окисленная форма глутатиона,1-дегидрогеназа глюкозо-6-фосфата, 2-Глутатион-редуктаза 3-Глутатион-пероксидаза, 4-Каталаза.

 

под влиянием такого нейромедиатора, как глутаминовая кислота. И наконец, некоторые ферменты нервной ткани могут принимать участие в образовании активных форм кислорода.

К такого рода ферментам относятся триптофангидроксилаза, ксантиноксидаза и др. Образование радикалов в ряде случаев несет определенные физиологические функции. Так, например, этот процесс используется для уничтожения бактерий фагоцитами или для активирования факторов транскрипции в синтезе белка.

В нервной ткани, как и в других тканях, существует антиоксидантная защита, проявляемая в виде ферментативной и неферментативной форм. К ферментам, участвующим в обезвреживании радикалов, относятся супероксиддисмутаза (СОД), каталаза, ферменты обмена глутатиона. К неферментативным формам защиты можно отнести витамины (Е, С, А), белки (церулоплазмин, трансферрин). Показана роль мелатонина как специфического антиоксиданта нервной ткани.

 

Скорость переноса веществ из крови в мозг

Ниже приводятся данные о скорости перехода некоторых веществ из крови в мозг. Правда, в разных отделах мозга эти величины могут быть разными для одних и тех же веществ. Это связано с существованием так называемого гематоэнцефалического барьера, который следует рассматривать конкретно для каждого вещества или класса веществ.

Таблица 18.4. Скорость проникновения веществ из крови в мозг

Вещество	Км	Vmax (нмоль/мин/г)
Глюкоза
Лактат	1.9
Фенилаланин	0.12
Холин	0.44
Лизин	0.1
Аденин	0.027
Аденозин	0.018	0.7
Трийодтиронин	0.001	0.1

 

Особенности обмена липидов

Нервная ткань отличается высокой интенсивностью обмена липидов в период развития организма и относительной стабильностью обмена у взрослого. Как уже указывалось, скорость обновления липидов мозга довольно низкая. Длительное голодание несущественно влияет на липидный обмен нервной ткани. В молодом возрасте нервные клетки способны синтезировать холестерол, однако в последующем идет постепенное снижение активности гидроксиметилглутарилредуктазы, замедление и прекращение синтеза холестерола. Активное образование сложных липидов идет в период миелинизации. Врожденные нарушения обмена сложных липидов сопровождаются тяжелыми нарушениями функций мозга (см. главу "Обмен липидов").

Метаболические взаимоотношения нейронов и глиальных клеток

Как уже упоминалось, нервная ткань представляет сложно организованную систему клеток, причем значительную долю в ней занимают клетки нейроглии. Свыше 50% от общего числа клеток мозга приходится на долю астроцитов, что составляет около 30% всего объема мозга. Внеклеточное пространство мозга сравнительно небольшое и составляет примерно 10% общего объема мозга. Поэтому незначительные изменения объема клеток и прежде всего астроглии, влекут за собой значительные изменения количества компонентов внеклеточного пространства, что может оказывать существенное влияние на функции нервных клеток.

Становится очевидным, что на транспортные свойства мембран нейроглии ложится ответственность по регуляции состава и обмена внеклеточной жидкости нервной ткани. Кроме того, учитывая особенности анатомических взаимоотношений между нейроглией и нейронами, нейроглиальные клетки оказывают существенное влияние на процессы транспорта метаболитов из крови к нейронам и обратно. К этому следует добавить, что основные запасы гликогена также сосредоточены в нейроглии, что еще больше подчеркивает ее важность в трофике нейронов.

Между нейронами и астроцитами происходит активный обмен информацией, поскольку нейроглиальные клетки способны синтезировать и секретировать разнообразные факторы роста и медиаторы, причем нейроглия разных отделов мозга секретирует разные соединения. Например, энкефалины образуются нейроглией мозжечка, коры мозга, гипоталамуса в ответ на стимуляцию их -рецепторов, а соматостатин образуется в нейроглии мозжечка, но не коры или полосатого тела. Астроциты могут синтезировать фактор роста нервов, инсулино-подобные факторы роста. Кроме того, мембраны астроцитов имеют рецепторы, позволяющие им реагировать на медиаторы нейронов. Среди такого рода рецепторов можно назвать, кроме упомянутых выше - адренорецепторов, также рецепторы к аминокислотам, в частности, ионо- и метаботропные глутаминовые рецепторы.

Известно, что, в отличие от ацетилхолина, избыток которого разрушается специфическим ферментом ацетилхолинэстеразой, глутаминовая кислота не имеет такого рода ферментов, и ее уровень в синаптической щели поддерживается благодаря специальным транспортным системам в мембране астроцитов. Описаны три транспортные системы для ГЛУ в астроцитах: Na⁺-зависимое поглощение, CI^--зависимый и Са²⁺-зависимый транспортные механизмы.

В области синаптической передачи с использованием глутаминовой кислоты медиатор взаимодействует не только с пре- и постсинаптическими мембранами, но и с мембранами отростков астроглиальных клеток, окружающих эту синаптическую область, на которых и расположены рецепторы к ГЛУ.

Активирование ионотропных ГЛУ- рецепторов открывает ионные каналы, что вызывает перенос ионов натрия внутрь клеток и обратный транспорт ионов калия. Это ведет к повышению количества ионов калия вне клеток и, в свою очередь, может привести к деполяризации пресинаптических терминалей и, в некоторых условиях, к дальнейшему высвобождению ГЛУ. В последующем повышенный уровень внеклеточного калия может оказать влияние на постсинаптическую передачу путем деполяризации нейронов и астроцитов. Опосредованная калием деполяризация постсинаптических мембран повышает нейрональную возбудимость. Внеклеточный калий, высвобождаемый при деполяризации нейронов, накапливается в клетках астроглии. Изменение уровня внеклеточного калия, высвобождаемого из нейронов, поглощение калия астроцитами и, таким образом, перераспределение ионов лежат в основе одного из путей, по которому астроглия и нейроны могут общаться между собой. Следует помнить о том, что астроциты обладают зависимым от калия и независимым от кальция механизмом высвобождения ГЛУ. Последний, в свою очередь, может оказать влияние на нейрональные ГЛУ рецепторы, образуя основу для контроля возбудимости нейронов.

Стимуляция метаботропных ГЛУ-рецепторов астроцитов ведет к активированию инозитольной системы внутриклеточных посредников, в результате чего повышается уровень внутриклеточного кальция. Это вызывает изменение активности многих Ca-зависимых регуляторных систем клетки. Астроглиальная активация ГЛУ рецепторов инициирует опосредованную кальцием передачу сигналов по щелевым контактам. Эта сигнальная система позволяет использовать внутриклеточные медиаторы для передачи сообщений, которые проводятся через глиальные клетки.

С влиянием ионов кальция связывают также и изменения объема астроцитов. Важное место в этом процессе отводится карбоангидразе, активность которой в 150-200 раз превышает таковую в нейронах. Под влиянием этого фермента происходит образование угольной кислоты, которая диссоциирует, и продукты диссоциации выводятся из клетки при участии Na⁺ /H⁺ и Cl^- /HCO₃^- переносчиков. Такой обмен приводит к накоплению NaCl, повышению осмолярности внутри клеток и набуханию астроцитов. Набухание приводит к уменьшению объема внеклеточного пространства. Изменения объема клеток, зависимые от действия регуляторов и последовавшее за этим изменение внеклеточного пространства может регулировать локальные концентрации нейромедиаторов, метаболитов и факторов роста в отдельных областях мозга.

Предполагается, что система нейрон - астроглия может регулировать и микроциркуляцию в мозге. Анатомия астроглиальных клеток такова, что одна клетка может контактировать с несколькими синаптическими областями, с другими астроцитами и поддерживать контакты с капиллярами. Кандидатом в исполнители такой кооперации может быть оксид азота. ГЛУ стимулирует образование астроцитами NO, который способен увеличивать скорость кровотока.

Метаболические основы электрогенеза.
Метаболизм медиаторов в норме и при патологии.
Роль антиоксидантов, антигипоксантов, протекторов мембран.

В этом подразделе мы будем исходить из того, что читатель уже имеет представление об основах нейрофизиологии и нейроанатомии. Поэтому мы обсудим группу заболеваний, в механизме развития которых отчетливо просматриваются биохимические аспекты: миастению гравис, инсульт, заболевания, развившиеся вследствие мутаций в митохондриальной ДНК, синдром ломкой Х-хромосомы и другую патологию, обусловленную повтором триплетов в ДНК, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и шизофрению.

Все названные нервно-психические расстройства характеризуются хроническим течением и нарушением интеллектуальных функций, приводящим к деградации личности. Примечательные данные приводит Национальный фонд исследования мозга (США). Только в этой стране прямые затраты на заболевания, связанные с расстройством функций мозга (психиатрические, неврологические, алкоголизм и др.), составляют более 401 млрд долларов в год или 1/7 всех расходов на здравоохранение США.

Патогенез ГКС (1-й этап)

nДефицит проприоцептивной информации

nСтресс (как реакция организма на недостаток проприоцептивной информации)

¨Эффекты континсулярных гормонов: катехоламинов, T₃, T₄, глюкокортикоидов и др.

nАктивация протеолиза, липолиза, ГНГ

nУвеличение концентрации ЖК в крови

nРазобщение окисления и фосфорилирования

nУсиление катаболических процессов в организме

nУвеличение теплопродукции

Механизм развития ГКС

Патогенез ГКС (2-й этап)

nУвеличение потребления кислорода (гипокинетический парадокс)

nСнижение массы мышечной ткани

¨протеолиз

nРезорбция костной ткани, остеопороз, ухудшение минерального обмена.

¨снижение физ. нагрузки, пьезоэлектроэффект.

nПотеря с мочой электролитов Na⁺, K⁺, Ca²⁺

¨Как следствие уменьшения количества клеток

nУвеличение частоты спонтанных мутаций

¨Следствие высокой концентрации NADH Þ генерация АФК.

Патогенез ГКС (вывод)

n Гипокинетический синдром – диссипативный процесс, вызывающий распад структуры и превращающий ее в тепло, рассеивающееся в окружающей среде.

 

Поперечно-полосатые мышцы

· Скелетные мышцы

· Белые мышцы (быстрые)

· Красные мышцы (медленные)

· Сердечная мышца

Скелетные мышцы (2 типа)

n Красные мышцы, способные к продолжительной деятельности.

¨Богаты гемопротеидами:

nХорошее кровоснабжение – гемоглобин.

nЗапас кислорода – миоглобин.

nБольшое количество митохондрий – цитохромы.

nПреобладает аэробный метаболизм, главный энергоресурс – окисление жиров.

nМалый Æ, хорошо кровоснабжаются, много митохондрий, СР менее развит, активна Ca²⁺-АТФаза, запасы эндогенного субстрата – жир (ТГ),

nЭнергообеспечение – аэробные процессы

 

n Белые мышцы, функционирующие в импульсном режиме (недолго и быстро).

¨Главный энергоресурс – запасы гликогена, анаэробный гликолиз.

nбольшой Æ, запас эндогенный субстратов (гликоген, креатинфосфат), хорошо развит саркоплазматический ретикулум (СР),

nосновной энергетический процесс – анаэробный гликолиз

Субстраты метаболизма

nМышечная ткань использует разные субстраты метаболизма: глюкозу, жирные кислоты, кетоновые тела.

nСкелетные мышцы различаются по энергозатратам в зависимости от их активности.

nВ покоящейся мышце главным энергетическим субстратом являются жирные кислоты:

¨При физической нагрузке главным субстратом становится глюкоза.

¨Поэтому в мышцах имеется значительный запас гликогена.

Гликоген мышечной ткани

nВ скелетных мышцах хранится около ¾ всего гликогена организма.

nВ печени – большая часть из оставшейся ¼.

¨Глюкоза не может выйти из мышц, так как в мышцах отсутствует фермент глюкозо-6-фосфатаза.

Белки

n Мышечные белки также могут использоваться для энергообеспечения.

¨Однако этот процесс энергетически невыгоден и вреден – снижает шансы на выживаемость организма.

nПоэтому катаболизм мышечных белков в нормальном состоянии минимален, увеличивается лишь в крайнем случае (напр. при голодании).

Цикл пуриновых нуклеотидов

 

nВыделяющийся аммиак должен элиминировать в виде глутамина, аспарагина или аланина.

¨Глу + NH₃ + АТФ → Глн + АДФ + Фн (глутамин-синтетаза)

¨Асп + Глн → Асн + Глу (аспарагин-синтетаза)

¨ПВК + Глу ↔ Ала + a-кетоглутарат (аланин-аминотрансфераза)

nЭти аминокислоты с кровотоком достигают печени, где используются как субстраты ГНГ. Т. обр., мышцы играют важную роль в межорганном обмене субстратами (циклы Кори и Фелига).

Пути утилизации АТФ в мышце

n Механическая работа – мышечное сокращение.

n Работа АТФ-аз, обеспечивающая электрическую составляющую:

nNa⁺/K⁺-АТФ-аза – способствует поддержанию потенциала покоя; транспорт субстратов.

nCa²⁺-АТФ-аза – мышечное расслабление,

nMg²⁺-АТФ-аза – стабилизация АТФ, и т.д.

n Расслабление мышц – АТФ-зависимый процесс (откачивание Ca²⁺ из саркоплазмы).

Гладкие мышцы

Несмотря на то, что модель скольжения толстых и тонких нитей достаточно адекватно отражает механизм сокращения во всех мышечных группах, имеются значительные различия между поперечно-полосатой и гладкой мускулатурой. Это вытекает хотя бы из того факта, в гладких мышцах потеря тропонина не приводит к утрате сократительной способности, она продолжает регулироваться уровнем цитозольного кальция. Объяснение пришло позже, когда установили, что в регуляцию перемещения тропомиозина гладких мышц к - и от мест связывания миозина на тонких нитях вовлечен белок, связывающий Са²⁺/кальмодулин. Белок назвали кальдесмон. Было установлено, что он участвует в регуляции перемещения тропомиозина гладких мышц к - и от центров связывания миозина на тонких нитях.

В общих чертах, картина выглядит следующим образом. Увеличение уровня цитозольного кальция приводит к повышенному его связыванию с кальмодулином. В свою очередь, комплекс кальция с кальмодулином связывает кальдесмон. Тем самым кальдесмон отщепляется от своего места связывания на тонких нитях. Одновременно наблюдается изменение местоположения тропомиозина в спиральной бороздке F-актина и активируется актомиозиновая АТФ-аза. Когда количество кальция уменьшается, комплекс его с кальмодулином диссоциирует; кальдесмон отщепляется от этого комплекса и соединяется с тонкими нитями. Соответственно, ингибируется активность актомиозиновой АТФ-азы. В сущности, кальдесмон здесь выполняет функцию тропонина в качестве зависимого от кальция (Са²⁺/кальмодулина) регулятора местонахождения тропомиозина на тонких нитях.

Другой отличительной особенностью гладких мышц является наличие в составе миозина уникальной короткоцепочечной полипептидной цепи, получившей название «легкая цепь Р». Эта субъединица может находиться в фосфорилированном и дефосфорилированном состоянии. Присоединение к ней остатка фосфорной кислоты катализирует специальный фермент – киназа легкой цепи миозина, которая также зависит от комплекса Са²⁺/кальмодулин. В отсутствие этого комплекса гладкие мышцы неподвижны, киназа неактивна, а легкие Р-цепи нефосфорилированы. Повышение концентрации этого комплекса приводит к активации киназы легких цепей миозина, соответственно, к фосфорилированию легких Р-цепей и сокращению. Дело в том, что для сокращения гладких мышц необходимы фосфорилирование легких Р-цепей миозина и отщепление кальдесмона от тонких нитей. Цепь вышеперечисленных событий, причастных к сокращению гладких мышц, приведена на рис.17.12.

Рис.17.12. Молекулярный механизм сокращения гладких мышц

Увеличение концентрации Са²⁺ до 10^-5 моля вызывает образование комплекса кальция с кальмодулином (СаКМ), который активирует тонкие нити за счет связывания кальдесмона (Кальд) и освобождая места связывания миозина на тонких нитях. СаКМ также связывает и активирует киназу легкой цепи миозина (КЛЦП). Активная киназа катализирует фосфорилирование легкой цепи-Р миозина, в результате активируется актомиозиновая АТФ-азная активность головок миозина. Связывание адреналина с b-адренорецепторами увеличивает количество цАМФ и, следовательно, активность зависимой от цАМФ протеинкиназы (ПКА). В результате снижается сродство МЛЦК к СаКМ, тем самым регулируется сила сокращений, вызванных увеличенным уровнем цитозольного кальция.

Заболевания мышц

Мышечные дистрофии

Миозин, актин, тропомиозин и тропонин вместе составляют три четверти всех белков, сосредоточенных в мышечных волокнах. Оставшаюся долю составляют более 20 других белков. Они осуществляют такие функции как прикрепление и организация нитей в саркомере, связывание саркомера с плазматической мембраной и внеклеточным матриксом. Мутации генов, которые кодируют эти белки, приводят к различным мышечным заболеваниям.

Наиболее часто мышечные дистрофии развиваются вследствие мутации гена, кодирующего белок - дистрофин.

Ген дистрофина огромен по размеру. Он содержит 79 экзонов, состоящих из 2,3 миллионов пар нуклеотидов. То есть, один этот ген занимает 0,1% всего человеческого генома (3 х 10⁹ пар нуклеотидов) и почти половину генома E.coli.

Вероятно, такие большие размеры делают этот ген чрезвычайно подверженным делециям. Если мутация такого рода приводит к изменению рамки считывания генома, дистрофин не будет синтезироваться. В таком случае развивается очень тяжелое заболевание, известное под названием "мышечная дистрофия Дюшена". Если делеция сводится только к удалению некоторых экзонов, образуется укороченный белок и развивается сравнительно мягкая форма заболевания, известного как "мышечная дистрофия Беккера". Ген дистрофина локализован на Х хромосоме, поэтому эти два заболевания поражают мужчин, унаследовавших его обычным Х-сцепленным путем.

Миастения гравис

Это аутоиммунное заболевание возникает вследствие поражения нервномышечных синапсов. У больных отмечается сниженный потенциал концевой пластинки. Повторная стимуляция приводит к тому, что этот потенциал становится слишком малым для запуска последующих событий, связанных с проведением в миоциты нервного импульса. В результате мышечные волокна прекращают сокращаться. Назначение ингибитора ацетилхолинэстеразы постепенно может восстановить сократимость за счет того, что больше ацетилхолина будет оставаться в синапсе.

У больных миастенией гравис количество рецепторов к ацетилхолину в нервномышечных синапсах составляет только 20% от нормального. Получены доказательства того, что потеря рецепторов обусловлена выработкой в организме аутоиммунных антител к ацетилхолиновым рецепторам. Однако до настоящего времени неизвестны причины, по которым у человека начинают вырабатываться эти антитела.

 

Сердечные миопатии

Сердечная мышца, подобно скелетным мышцам, содержит в своем составе, вдобавок к актину и миозину, множество белков. Мутации их генов могут приводить к ослаблению стенки сердечной мышцы и, благодаря этому, расширению сердца. Тяжесть состояния зависит от конкретной мутации (к настоящему времени их известно более 100). Некоторые мутации достаточно опасны, поскольку они могут привести к внезапному развитию тяжелой сердечной недостаточности у молодых людей, которые кажутся здоровыми и активными.

N Аэрация миокарда

¨ Нормализация кровообращения

Введение

Главными тканями позвоночных являются нервная, мышечная, эпителиальная и соединительная. Клетки в тканях находятся в контакте с большим количеством внеклеточных макромолекул, объединенных в понятие внеклеточный матрикс. В некоторых тканях клетки взаимодействуют при помощи прямых контактов между собой.

Эпителиальная и соединительная ткани являются полярными, если судить по типу взаимоотношений клеток и матрикса. В соединительных тканях значительную часть объема занимает внеклеточное пространство, заполненное молекулами внеклеточного матрикса. Межклеточное вещество соединительной ткани определяет основные её свойства.

В эпителии клетки занимают большую часть объема ткани, образуя плотные слои. Их внеклеточный матрикс беден и представляет собой тонкую основу, называемую базальной мембраной. Она располагается на границе между эпителием и соединительной тканью и играет большую роль в контроле жизнедеятельности клеток. Через цитоплазму каждой эпителиальной клетки проходят тонкие внутриклеточные филаменты. Эти филаменты прямо или опосредованно соединяются с трансмембранными белками в плазматической мембране и, таким образом, образуют специфические соединения между клетками и подлежащей мембраной.

Биомедицинское значение внеклеточного матрикса

• Продвижение клеток во время эмбриогенеза зависит от молекул матрикса
• Острые и хронические воспаления разворачиваются в тканях при активном посредничестве молекул матрикса
• Проблема метастазирования опухолевых клеток тесно связана с внеклеточным матриксом.
• Наиболее распространенные заболевания - ревматоидный артрит, остеоартрит, атеросклероз - протекают с участием молекул внеклеточного матрикса.
• Широкий спектр коллагеновых заболеваний связан с генетическими нарушениями обмена молекул матрикса
• Дефекты лизосомных гидролаз приводят к тяжелым последствиям (мукополисахаридозы).
• Старение и проблемы косметики тесно связаны с возможностями влияния на обмен молекул матрикса.

 

Рис. 20.1. Структура гликозаминогликанов

Полисахаридные цепи ГАГ - весьма подвижные структуры. В отличие от белков они не могут образовывать компактные глобулы. Благодаря высокой гидрофильности и свободе выбора конформации, ГАГ занимают большие объемы, образуя гели при довольно низких концентрациях самого полисахарида. Это свойство ГАГ создает тургор тканей, позволяющий противостоять компрессионным силам. Например, суставной хрящ может противостоять давлениям в сотни атмосфер.

Рис. 20.2. Схематическое строение протеогликанов

· N-гликозиламинная связь между N-ацетиллюкозамином и амидным азотом АСН. В образовании этого типа связи, возможно, участвует долихолпроизводные олигосахариды (см. ниже).

Таблица 20.1. Представители протеогликанов