III. Другие ортоэндокринные АПУДомы

А. Аденогипофиз

1. Клиническая картина зависит от того, какой гормон аденогипофиза секретируется в избытке.

а. АКТГ вызывает синдром Кушинга.

б. МСГ вызывает гиперпигментацию.

в. СТГ вызывает акромегалию или гигантизм.

г. Пролактин вызывает галакторею.

2. Лечение — лучевая терапия (разрушение аденогипофиза) с последующей заместительной гормональной терапией (см. гл. 6).

Б. Щитовидная железа. Медуллярный рак щитовидной железы секретирует кальцитонин и простагландины. Повышение уровня кальцитонина клинически не проявляется, а повышение уровня простагландинов часто вызывает понос. Медуллярный рак щитовидной железы нередко является компонентом МЭН типов IIa и IIb. Лечение —тиреоэктомия и, при необходимости, лимфаденэктомия (см. гл. 30).

В. Мозговое вещество надпочечников и симпатические ганглии

1. Феохромоцитома. Обычно это доброкачественная, высокодифференцированная опухоль, не дающая метастазов (см. гл. 13). Феохромоцитома может быть компонентом МЭН типов IIa и IIb.

2. Нейробластома. Это весьма злокачественная опухоль, секретирующая катехоламины. Нейробластома поражает главным образом детей. Лечение: хирургическое вмешательство, лучевая терапия, химиотерапия. Прогноз неблагоприятный (см. гл. 14).

3. Ганглионевромы и параганглиомы сходны с нейробластомами, но прогноз несколько лучше.

IV. Параэндокринные АПУДомы

А. Опухоли, вызывающие синдром Кушинга

1. Эктопический синдром Кушинга — самый распространенный среди синдромов, обусловленных параэндокринными АПУДомами. Чаще всего встречаются:

а. Мелкоклеточный рак легкого.

б. Карциноиды ЖКТ или бронхов.

в. Тимома.

г. Опухоли из островковых клеток.

д. Медуллярный рак щитовидной железы.

е. Феохромоцитома.

Иногда синдром Кушинга наблюдается у больных с первичными опухолями яичников, печени и молочной железы. Интересно, что в 1928 г., за 4 года до того, как H. W. Cushing описал симптомокомплекс, которому было присвоено его имя, W. H. Brown наблюдал у больного раком легкого клиническую картину, характерную для повышенной активности коры надпочечников.

Клиническая картина

а. Гипокалиемия вплоть до гипокалиемического алкалоза.

б. Гипергликемия.

в. Артериальная гипертония.

г. Гирсутизм.

д. Отеки.

е. Выраженная слабость и гипотрофия мышц.

Надо подчеркнуть, что признаки, патогномоничные для гипофизарного и экзогенного синдрома Кушинга (ожирение туловища, стрии, лунообразное лицо, жировой горбик, гиперпигментация), при эктопическом синдроме Кушинга встречаются далеко не всегда. Эти признаки, а также остеопороз более характерны для медленно растущих карциноидов, тимом и феохромоцитом.

3. Лабораторная диагностика. Эктопический синдром Кушинга характеризуется значительным повышением уровня АКТГ в плазме. Поэтому если у больного с симптомами, указанными выше, в гл. 44, пп. IV.А.2.а—е, уровень АКТГ превышает 200 пг/мл, следует заподозрить эктопический синдром Кушинга. Для подтверждения диагноза исследуют суточный ритм секреции кортизола и проводят длинную пробу с дексаметазоном (см. гл. 12, п. IV.Б).

а. Суточный ритм секреции кортизола. Измеряют уровень кортизола в сыворотке в 8:00 и в 18:00. При эктопическом синдроме Кушинга уровни кортизола обычно превышают 40 мкг/мл как в утренние, так и в вечерние часы, что свидетельствует об отсутствии суточного ритма секреции кортизола.

б. Длинная проба с дексаметазоном. Больной принимает по 2 мг дексаметазона каждые 6 ч на протяжении 2 сут. На 3-и сутки, в 8:00, измеряют уровни кортизола в сыворотке и АКТГ в плазме. У 95% больных с эктопическим синдромом Кушинга секреция кортизола и АКТГ не подавляется или подавляется незначительно (уровни гормонов снижаются менее чем на 40%).

4. Если результаты лабораторных исследований подтверждают эктопический синдром Кушинга, приступают к поискам опухоли.

5. Лечение. В зависимости от локализации и гистологического строения опухоли выбирают хирургическое вмешательство, лучевую терапию либо химиотерапию. Если не удалось удалить или разрушить первичную опухоль, можно назначить лекарственные средства, подавляющие секрецию кортикостероидов: аминоглутетимид, метирапон или митотан. В редких случаях требуется двусторонняя адреналэктомия.

Б. Гастринома из островковых клеток (синдром Золлингера—Эллисона). В 1955 г. R. M. Zollinzer и E. H. Ellison описали двух больных с острой язвой тощей кишки и опухолями из островковых клеток (но не из бета-клеток). Клиническая картина была обусловлена секрецией больших количеств гастрина опухолевыми клетками, поэтому опухоль была названа гастриномой. Позже было установлено, что гастрин секретируется трансформированными дельта-клетками островков поджелудочной железы. Гастриномы из островковых клеток обычно многоочаговые, в 25% случаев — доброкачественные. У 60—75% больных к моменту выявления опухоли уже имеются метастазы. Гастриномы из островковых клеток составляют около 10% всех АПУДом. У 1 из 1000 больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки ее причиной оказывается гастринома из островковых клеток. В 30—50% случаев гастринома из островковых клеток является компонентом МЭН типа I.

1. Клинические проявления гастриномы обусловлены в первую очередь гиперхлоргидрией.

а. Тяжелая язвенная болезнь, проявляющаяся сильными болями. Язвы, как правило, множественные, часто рецидивируют и нередко имеют атипичную локализацию.

б. Понос в 15—20% случаев бывает основным симптомом заболевания и может предшествовать симптомам язвенной болезни.

Диагностика

а. Методом РИА измеряют уровень гастрина в сыворотке натощак. При гастриноме уровень гастрина превышает 300 пг/мл.

б. Если уровень гастрина натощак находится в пределах нормы, измеряют его уровень после приема пищи или после стимуляции секретином. У больных с гастриномой из островковых клеток уровень гастрина после приема пищи или стимуляции секретином возрастает гораздо сильнее, чем в норме.

в. У 60—70% больных неметастазирующую опухоль не удается визуализировать с помощью УЗИ, КТ или МРТ. В таких случаях для топической диагностики применяют селективную флебографию со стимуляцией секретином.

г. У 30—50% больных имеются симптомы МЭН типа I.

3. Лечение. Для медикаментозного лечения используют H₂-блокаторы — циметидин, ранитидин или ингибитор H⁺,K⁺-АТФазы омепразол. Гораздо лучшие результаты дает удаление опухоли. Если это невозможно, проводят антрумэктомию или гастрэктомию.

В. ВИПома. Эта опухоль происходит из островковых клеток и секретирует ВИП. В норме ВИП образуется только клетками слизистой кишечника. Источником ВИП могут оказаться также мелкоклеточный рак легкого и нейробластома. ВИПома служит причиной панкреатической холеры (синдрома Вернера—Моррисона). В большинстве случаев ВИПомы — крупные злокачественные опухоли, локализующиеся в теле и хвосте поджелудочной железы. У 60% больных к моменту выявления опухоли имеются метастазы. Клиническая картина при ВИПоме обусловлена избытком ВИП и, в меньшей степени, — избытком простагландинов. Простагландины могут секретироваться как самой опухолью, так и другими клетками под влиянием ВИП.

1. Основные клинические проявления ВИПомы называют панкреатической холерой:

а. Водянистый жидкий стул (до 3 л/сут).

б. Гипокалиемия.

в. Метаболический ацидоз.

г. Гипо- или ахлоргидрия.

2. Другие проявления. У половины больных наблюдается гипергликемия, обусловленная гипокалиемией и усилением гликогенолиза в печени под влиянием ВИП. У 30% больных отмечается гиперкальциемия. У 20% больных бывают приливы.

3. Лечение. Предпочтительно удаление опухоли. Если опухоль неоперабельна, применяют ингибиторы синтеза простагландинов (индометацин) и октреотид.

V. Синдромы МЭН. Как ортоэндокринные, так и параэндокринные АПУДомы довольно часто встречаются в определенных сочетаниях. Заболевания, вызванные несколькими АПУДомами, происходящими из разных эндокринных желез, относят к синдромам МЭН (см. также гл. 45). Синдромы МЭН генетически детерминированы и наследуются аутосомно-рецессивно. Эти синдромы могут быть обусловлены не только АПУДомами, но и гиперплазией клеток системы АПУД. Разные эндокринные нарушения при МЭН могут проявляться одновременно, но чаще проявляются последовательно, с интервалом в несколько лет.

А. МЭН типа I (синдром Вермера). Этот синдром обусловлен мутацией гена супрессии опухолей на 11-й хромосоме (см. гл. 45, п. II.А.2). Компоненты синдрома:

1. Гиперплазия паращитовидных желез, приводящая к гиперпаратиреозу.

Опухоли аденогипофиза

а. Пролактинома (пролактин-секретирующая аденома) вызывает галакторею и аменорею.

б. СТГ-секретирующая аденома вызывает акромегалию или гигантизм.

в. АКТГ-секретирующая аденома секретирует АКТГ либо МСГ. В первом случае развивается синдром Кушинга, во втором — гиперпигментация.

г. ТТГ-секретирующая аденома (встречается редко) приводит к тиреотоксикозу.

д. ЛГ- или ФСГ-секретирующие аденомы могут вызывать феминизацию или маскулинизацию.