VI. Клинические исследования

А. В 1979 г. были начаты первые клинические испытания аналогов гонадолиберина. В испытаниях участвовали больные в пре- и постменопаузе с раком молочной железы на стадиях T2N1M0—T3N0M0. Использовали трипторелин, бусерелин, лейпрорелина ацетат и гозерелин. Все аналоги вызывали объективное улучшение у большинства больных в пременопаузе с рецептор-положительными опухолями и у некоторых больных в постменопаузе. В последнем случае механизмы терапевтического эффекта аналогов гонадолиберина не совсем ясны. Вероятно, они могут действовать непосредственно на опухолевые клетки. Показано, что аналоги гонадолиберина тормозят рост клеток рака молочной железы in vitro и что на культивируемых клетках и на клетках первичных опухолей присутствуют рецепторы гонадолиберина. Тем не менее аналоги гонадолиберина рекомендуется назначать прежде всего больным в пременопаузе. У таких больных можно добиться подавления секреции яичниковых эстрогенов.

Б. Лучшие результаты дает применение пролонгированных форм трипторелина, лейпрорелина ацетата, бусерелина и гозерелина (см. гл. 50, п. IV.Г.2.в). Пролонгированные препараты вводят в/м или п/к 1 раз в месяц. Они обеспечивают более выраженное снижение уровня гонадотропных гормонов и эстрогенов, чем обычные аналоги гонадолиберина. Окончательное суждение об эффективности пролонгированных препаратов пока не составлено, поскольку не накоплены данные о частоте и длительности ремиссий. M. R. Williams и соавт. наблюдали ремиссию рака молочной железы после лечения обычным гозерелином у 31% больных в пременопаузе. Регрессии подвергались преимущественно хорошо дифференцированные, медленно растущие рецептор-положительные опухоли (53%). Позднее M. Kaufmann и соавт. сообщили, что пролонгированная форма гозерелина вызывает ремиссию у 53% больных в пременопаузе. R. J. Santeen и соавт. провели анализ данных многих исследований и заключили, что объективное улучшение после лечения аналогами гонадолиберина наблюдается у 41% случайно выбранных больных в пременопаузе и у 51% больных в пременопаузе с рецептор-положительными опухолями.

В. Таким образом, аналоги гонадолиберина показаны больным с эстрогензависимыми рецептор-положительными опухолями. Предполагают, что антагонисты гонадолиберина будут более эффективны, чем его аналоги.

Рак яичников

Рост этой опухоли зависит от гонадотропных гормонов. Экспериментальные и клинические исследования показывают, что подавление секреции ЛГ и ФСГ аналогами гонадолиберина тормозит рост рака яичников. H. Parmar и соавт. сообщили, что длительное лечение пролонгированной формой трипторелина позволяет добиться объективного улучшения и частичной ремиссии примерно у 30% больных с раком яичников на стадиях 3—4. Поскольку трипторелин нетоксичен, его назначают при непереносимости или безуспешности химиотерапии.

Рак поджелудочной железы

Прогноз при раке экзокринного отдела поджелудочной железы крайне неблагоприятный. Рак поджелудочной железы может быть чувствительным не только к факторам роста, но и к половым гормонам. В 1984 г. в опытах на животных мы установили, что трипторелин и соматостатин тормозят рост рака поджелудочной железы. Основываясь на этих результатах, мы применили трипторелин для лечения больных с неоперабельным раком поджелудочной железы 3-й и 4-й стадий. У некоторых больных отмечалось объективное улучшение, регрессия опухоли; повысилась выживаемость. Однако трипторелин нельзя считать препаратом выбора для лечения рака поджелудочной железы. Предварительные клинические испытания аналога соматостатина RC-160 показали, что этот препарат вызывает объективное улучшение у больных с раком поджелудочной железы III и IV стадий, позволяет значительно снизить дозы анальгетиков, а в отдельных случаях приводит к регрессии опухоли и к увеличению продолжительности жизни больных.

Приложения

Приложение А. Исследование функции эндокринных желез с помощью стимуляционных и супрессивных проб

Н. Штерн, Д. Гриффин

Аденогипофиз

I. Оценка секреции СТГ

А. Проба с леводофой

1. Принцип. Леводофа стимулирует секрецию соматолиберина и подавляет секрецию соматостатина, поэтому в норме после приема леводофы уровень СТГ повышается. При гипофункции соматолиберинсекретирующих нейронов гипоталамуса или соматотропных клеток аденогипофиза уровень СТГ не повышается либо повышается незначительно.

Методика

а. Пробу проводят утром натощак.

б. В вену устанавливают иглу-бабочку или катетер; берут кровь для определения базального уровня СТГ.

в. Дают 500 мг леводофы внутрь.

г. Через 30, 60, 90 и 120 мин после приема леводофы берут кровь.

д. Определяют концентрацию СТГ в сыворотке.

Оценка результатов

а. Прирост концентрации СТГ ³ 5 нг/мл либо концентрация СТГ ³ 10 нг/мл в любой пробе: дефицит СТГ исключен.

б. Прирост концентрации СТГ < 5 нг/мл и максимальная концентрация СТГ < 5 нг/мл: дефицит СТГ вероятен.

в. Максимальная концентрация СТГ в пределах 5—9,9 нг/мл: спорный результат.

г. Секреторная реакция на леводофу снижена при гипотиреозе, надпочечниковом синдроме Кушинга, гипергликемии, ожирении и депрессии и подавляется пиридоксином, метилдофой, хлорпромазином и нейролептиками. Примерно у 15% здоровых людей секреция СТГ не усиливается в ответ на леводофу.

д. Для подтверждения дефицита СТГ требуется провести еще одну стимуляционную пробу с другим стимулятором секреции СТГ (см. ниже).

4. Меры предосторожности. Изредка отмечаются тошнота, рвота, головокружение, головная боль. Поэтому обследуемый во время и после пробы должен лежать. Больным с ИБС леводофу назначают с осторожностью.

Б. Проба с аргинином

1. Принцип. Аргинин подавляет секрецию соматостатина, поэтому в норме после введения аргинина уровень СТГ повышается. При дисфункции соматотропных клеток аденогипофиза уровень СТГ не повышается или повышается незначительно.

Методика

а. Пробу проводят утром натощак.

б. Устанавливают инфузионную систему; берут кровь для определения базального уровня СТГ.

в. Вводят аргинина гидрохлорид в/в, 0,5 г/кг (но не более 30 г) в течение 30 мин.

г. Через 30, 60, 90, 120 и 150 мин после начала инфузии аргинина берут кровь.

д. Определяют концентрацию СТГ в сыворотке.

Оценка результатов

а. Прирост концентрации СТГ ³ 5 нг/мл либо концентрация СТГ ³ 10 нг/мл в любой пробе: дефицит СТГ исключен.

б. Прирост концентрации СТГ < 5 нг/мл и максимальная концентрация СТГ < 5 нг/мл: дефицит СТГ вероятен.

в. Максимальная концентрация СТГ в пределах 5—9,9 нг/мл: спорный результат.

г. У 25—35% здоровых людей секреция СТГ не усиливается в ответ на аргинин. Секреторная реакция снижена также при гипотиреозе и ожирении.

д. У женщин детородного возраста реакция на аргинин выражена сильнее, чем у женщин в постменопаузе, мужчин и детей препубертатного возраста. Чтобы усилить секреторную реакцию, за 2—3 сут до пробы назначают конъюгированные эстрогены. Доза для взрослых составляет 2,5 мг 2 раза в сутки, для детей — 1,25 мг 2 раза в сутки.

4. Меры предосторожности. Аргинин стимулирует секрецию инсулина и может вызвать гипогликемию в конце или после завершения пробы. При хронических заболеваниях печени и почек аргинин назначают с осторожностью.

В. Проба с глюкозой

1. Принцип. Гипергликемия подавляет секрецию соматолиберина, поэтому в норме после приема глюкозы уровень СТГ — одного из контринсулярных гормонов — снижается. Это один из механизмов поддержания толерантности к глюкозе. При автономной гиперфункции соматотропных клеток уровень СТГ при гипергликемии не снижается, а толерантность к глюкозе нарушена.

Методика

а. Пробу проводят утром натощак. Перед пробой и во время пробы больной должен как можно меньше двигаться.

б. В вену устанавливают иглу-бабочку или катетер; берут кровь для определения базального уровня СТГ.

в. Дают глюкозу внутрь в дозе 1,75 г/кг, но не более 100 г.

г. Через 30, 60, 120 и 180 мин после приема глюкозы берут кровь.

д. Определяют концентрации СТГ и глюкозы в сыворотке.

Оценка результатов

а. Норма: через 30—120 мин после приема глюкозы концентрация СТГ падает до 0—2 нг/мл. На более поздних сроках обычно наблюдается рикошетный подъем уровня СТГ до 7 нг/мл и более.

б. Автономная гиперфункция соматотропных клеток: секреция СТГ не подавляется, подавляется не полностью либо наблюдается парадоксальный подъем уровня СТГ на ранних сроках после приема глюкозы. Например, у больных с акромегалией уровни СТГ во время пробы находятся в пределах 5—10 нг/мл. Кроме того, обнаруживается нарушение толерантности к глюкозе: ее уровень на 120-й или 180-й минуте превышает 7,8 ммоль/л.

в. Секреция СТГ усиливается при стрессе, гипогликемии, после физической нагрузки и хирургических вмешательств. Во всех этих случаях может быть получен ложноположительный результат.

г. Секреция СТГ снижается при инфаркте гипофиза и на фоне лечения акромегалии бромокриптином. В этих случаях может быть получен ложноотрицательный результат.

д. Проба дает ложноотрицательный результат и при умеренной гиперфункции соматотропных клеток.