Б. Биохимические маркеры рака предстательной железы

1. Специфический простатический антиген обнаруживается в сыворотке у 95% больных раком предстательной железы. Он появляется в сыворотке задолго до клинических проявлений опухоли (на стадиях T1b—T1c). Специфический простатический антиген может выявляться и при аденоме предстательной железы, и даже при обострении простатита, однако в этих случаях его титр гораздо ниже, чем при раке. Таким образом, высокий титр специфического простатического антигена позволяет диагностировать первичный рак предстательной железы. При низких титрах показана аспирационная биопсия предстательной железы. Титр возрастает пропорционально росту опухоли и резко увеличивается при метастазировании.

2. Кислая фосфатаза — менее чувствительный маркер. Выявление этого маркера не позволяет диагностировать рак предстательной железы. Уровень кислой фосфатазы увеличивается при распространении опухоли за пределы капсулы железы и при метастазировании. Кислая фосфатаза может появляться в сыворотке и при аденоме предстательной железы.

3. Для оценки результатов лечения и для выявления рецидивов измеряют уровень специфического простатического антигена.

В. Ректальное УЗИ в сочетании с определением специфического простатического антигена — более чувствительный метод, чем пальцевое ректальное исследование.

Г. Аспирационная биопсия предстательной железы показана в следующих случаях:

1. При пальцевом ректальном исследовании обнаружена опухоль.

2. В сыворотке обнаружен специфический простатический антиген.

3. Обнаружено новообразование предстательной железы при УЗИ.

4. Острая задержка мочи.

Д. КТ и МРТ могут быть использованы для выявления метастазов в тазовых лимфоузлах. Для оценки размеров и распространенности первичной опухоли лучше использовать пальцевое ректальное исследование в сочетании с УЗИ.

Е. Тазовая лимфаденэктомия. Самый надежный способ обнаружения метастазов — иссечение лимфоузлов таза. Таким путем можно точно определить стадию заболевания.

Ж. Сцинтиграфия костей с ^99mTc или ⁶⁸Gl —чувствительный метод выявления отдаленных метастазов. Однако этот метод неспецифичен и должен сочетаться с рентгенографией.

IV. Лечение

А. Хирургическое лечение. На стадиях T1b—T2c рекомендуется радикальная простатэктомия по P. C. Walsh. После этой операции потенция сохраняется у 50—80% больных.

Б. Лучевая терапия —альтернативный способ лечения на стадиях T1b—T2c. Ее применяют и для лечения первичной опухоли на стадиях T3a—T3c.

В. Двусторонняя орхиэктомия применяется на стадиях T3—M1 с целью полной блокады андрогенов.

Г. Гормональная терапия

1. Основной принцип гормональной терапии на стадиях T3—M1 — торможение или полная блокада секреции андрогенов, от которых зависит рост опухоли. Способы гормональной терапии:

а. Эстрогены (например, диэтилстильбэстрол внутрь, 1—3 мг/сут).

б. Антиандрогены (ципротерона ацетат, нилутамид, флутамид).

в. Прогестагены (мегестрола ацетат).

г. Аналоги гонадолиберина.

Торможение или прекращение секреции андрогенов в яичках дает очень хорошие результаты, особенно на ранних этапах лечения. Однако хирургическая кастрация связана с тяжелыми переживаниями, а эстрогены оказывают сильное токсическое действие на печень, молочные железы и сердечно-сосудистую систему. Клинические исследования показали, что среди больных, получавших по 5 мг/сут диэтилстильбэстрола, значительно повысилась смертность от сердечно-сосудистых заболеваний.

Аналоги гонадолиберина

а. Механизм действия. В норме гонадолиберин секретируется в гипоталамусе не непрерывно, а импульсно. Импульсное воздействие гонадолиберина активирует гонадотропные клетки аденогипофиза и стимулирует секрецию ЛГ и ФСГ. Напротив, непрерывное воздействие гонадолиберина приводит к десенситизации его рецепторов на гонадотропных клетках и к подавлению секреции ЛГ и ФСГ. Аналоги гонадолиберина влияют на гонадотропные клетки так же, как природный гормон, но активность их в 50—100 раз выше, а действие более продолжительное. При длительном применении аналоги гонадолиберина угнетают гонадотропные клетки аденогипофиза и клетки Лейдига. Кроме того, аналоги гонадолиберина нетоксичны.

Б. Препараты

1) Трипторелин. Структура: (пиро)Глу-Гис-Трп-Сер-Тир-D-Трп-Лей-Арг-Про-Гли-NH₂ (D-Трп-6-гонадолиберин).

2) Бусерелин. Структура: (пиро)Глу-Гис-Трп-Сер-Тир-D-Сер(Bu^t)-Лей-Арг-Про-этиламид.

3) Лейпрорелина ацетат. Структура: D-Лей-6-Дез-Глу-10-гонадолиберин-этиламид.

4) Гозерелин. Структура: (пиро)Глу-Гис-Трп-Сер-Тир-Сер(Bu^t)-Лей-Арг-Про-АзоГли-NH₂.

в. Схемы лечения. Первоначально эти препараты вводили п/к или в/м в дозах от 100 мкг/сут до 20 мг/сут или интраназально 2—3 раза в сутки. Позднее разработали препараты пролонгированного действия. Лечение пролонгированными препаратами дает лучшие результаты и удобнее для больного, чем ежедневные инъекции. Существуют две лекарственные формы пролонгированных препаратов:

1) Микрокапсулы из полимеров, распадающихся в организме, таких, как поли(D,L-лактид-ко-гликолид). Суспензию, содержащую такие микрокапсулы, вводят в/м 1 раз в месяц.

2) Макрокапсулы, которые имплантируют п/к путем инъекции.

г. Побочные эффекты длительного лечения аналогами гонадолиберина обусловлены дефицитом андрогенов и включают импотенцию, утрату полового влечения и приливы. Имеются единичные сообщения о временном обострении заболевания в первую неделю после начала лечения. Ни разу не были отмечены гинекомастия или тромбоэмболия. Больные прекрасно переносят аналоги гонадолиберина. Если им предоставляют выбор между орхиэктомией и назначением аналогов гонадолиберина, более 70% предпочитают медикаментозное лечение.

Д. Химиотерапия. Для паллиативного лечения метастазирующего рака предстательной железы при безуспешности гормональной терапии, а также при опухолях, резистентных к гормонам, применяют циклофосфамид в комбинации с доксорубицином и цисплатином.

Е. Другие способы лечения. Иногда применяют аналоги гонадолиберина в комбинации с антиандрогенами нилутамидом или флутамидом. Такое лечение полностью блокирует секрецию андрогенов, однако не доказано, что оно более эффективно, чем лечение только аналогами гонадолиберина. Тем не менее в первые 2—3 нед лечения аналогами гонадолиберина рекомендуется добавлять антиандрогены, чтобы предотвратить бурное метастазирование. Предполагают, что вспышка метастазирования в начале лечения аналогами гонадолиберина обусловлена временным повышением уровня тестостерона.

Ж. Оценка эффективности лечения аналогами гонадолиберина. Критерии оценки субъективных и объективных улучшений были разработаны на основании результатов Национальной американской программы по раку предстательной железы.

1. Субъективные улучшения: ослабление или исчезновение боли в костях через 4—8 нед после начала лечения, повышение трудоспособности, улучшение аппетита, прибавка в весе.

2. Объективные улучшения:

а. Восстановление проходимости мочевых путей и снижение остаточного объема мочи.

б. Уменьшение предстательной железы по данным УЗИ или КТ.

в. Уменьшение числа и степени поражений костей по данным сцинтиграфии; снижение уровня или исчезновение специфического простатического антигена и кислой фосфатазы.

Гормональные реакции

а. Уровень тестостерона в первые дни после начала лечения обычно повышается, а через неделю начинает снижаться. На 3-й неделе уровень тестостерона резко падает, а через 4—6 нед становится таким же, как у больных после орхиэктомии.

б. При длительном лечении аналогами гонадолиберина существенно снижаются также уровни ЛГ и ФСГ.

З. Данные Национальной американской программы по раку предстательной железы показывают, что лечение этой опухоли на стадиях T3—M1 аналогами гонадолиберина вызывает объективное улучшение или даже полную ремиссию. Вместе с тем известно, что все способы паллиативного лечения, направленного на блокаду андрогенов (орхиэктомия, эстрогены, антиандрогены, прогестагены, аналоги гонадолиберина), в большинстве случаев позволяют добиться лишь временной ремиссии. Рецидив обычно наступает через 1,5—3 года. В поисках средств, замедляющих или предупреждающих рецидивы, ведутся интенсивные экспериментальные исследования. В частности, испытывают комбинации аналогов гонадолиберина с аналогами соматостатина и синтетические пептиды — антагонисты гонадолиберина.

Рак молочной железы

V. Общие сведения. Примерно 30% злокачественных новообразований молочной железы у женщин эстрогензависимы. Эффективность гормональной терапии зависит от количества рецепторов эстрогенов и прогестерона в опухолевых клетках: чем больше рецепторов, тем успешнее лечение. Эксперименты на грызунах показали, что аналоги и антагонисты гонадолиберина угнетают секрецию ЛГ, ФСГ и эстрогенов и могут применяться для лечения эстрогензависимого рака молочной железы.