V. Моногенные формы инсулинонезависимого сахарного диабета

А. Юношеский инсулинонезависимый сахарный диабет (MODY). Под этим названием объединяют несколько вариантов инсулинонезависимого сахарного диабета с аутосомно-доминантным наследованием. Все они характеризуются умеренной дисфункцией бета-клеток, началом в молодом возрасте (обычно до 25 лет), отсутствием кетонемии и инсулинорезистентности. На долю юношеского инсулинонезависимого сахарного диабета приходится 15—20% всех случаев инсулинонезависимого сахарного диабета.

1. Юношеский инсулинонезависимый сахарный диабет, варианты 1 и 3 (MODY1 и MODY3). Эти варианты обусловлены мутациями генов HNF-4альфа и HNF-1альфа соответственно. Продукты генов HNF регулируют экспрессию других генов, контролирующих транспорт и обмен глюкозы и секрецию инсулина в бета-клетках. Мутации генов HNF нарушают морфогенез островков поджелудочной железы и приводят к дефектам секреции инсулина. Поэтому у лиц с такими мутациями снижено число бета-клеток и значительно снижена секреторная реакция бета-клеток на глюкозу и аминокислоты. У детей младшего возраста с мутациями генов HNF толерантность к глюкозе обычно не нарушена. Юношеский инсулинонезависимый сахарный диабет, вариант 1 обычно проявляется между 15 и 25 годами, а юношеский инсулинонезависимый сахарный диабет, вариант 3 — между 10 и 20 годами. На долю этих вариантов приходится 80—90% всех случаев юношеского инсулинонезависимого сахарного диабета. Признаки вариантов 1 и 3:

а. Базальный уровень инсулина может быть нормальным, но секреция инсулина в ответ на введение глюкозы или аргинина ниже, чем у здоровых людей и у больных полигенным инсулинонезависимым сахарным диабетом.

б. В отличие от полигенного инсулинонезависимого сахарного диабета, нет инсулинорезистентности.

в. В отличие от аутоиммунного инсулинозависимого сахарного диабета, нет аутоантител к островковым клеткам и к глутаматдекарбоксилазе.

г. Ожирения, как правило, нет.

д. Кетонемия и диабетический кетоацидоз встречаются очень редко.

е. Инсулинонезависимый сахарный диабет в семейном анамнезе.

ж. Девушки заболевают чаще, чем юноши.

Риск микроангиопатических осложнений при юношеском инсулинонезависимом сахарном диабете вариантов 1 и 3 такой же, как при инсулинозависимом и полигенном инсулинонезависимом. Например, нарушения зрения отмечаются у 30—40% больных, а тяжелая ретинопатия — у 10—15%, артериальная гипертония и атеросклероз коронарных сосудов встречаются в 2 раза реже, чем при полигенном инсулинонезависимом сахарном диабете. У многих больных юношеским инсулинонезависимым сахарным диабетом вариантов 1 и 3 со временем возникает потребность в инсулине.

2. Предполагают, что крупные мутации генов HNF и других генов, регулирующих морфогенез островков поджелудочной железы и секрецию инсулина в бета-клетках, могут быть причиной неаутоиммунного инсулинозависимого сахарного диабета.

3. Юношеский инсулинонезависимый сахарный диабет, вариант 2 (MODY2) обусловлен мутациями гена гексокиназы. Этот ген контролирует глюконеогенез в печени и секрецию инсулина в бета-клетках. У больных нарушена секреторная реакция бета-клеток на глюкозу, наблюдается умеренная гипергликемия натощак и выраженная гипергликемия после приема пищи. На долю юношеского инсулинонезависимого сахарного диабета, варианта 2 приходится 10—20% всех случаев юношеского инсулинонезависимого сахарного диабета. Юношеский инсулинонезависимый сахарный диабет, вариант 2 может проявляться в возрасте 5—10 лет. Он развивается только у 50% носителей мутаций гена гексокиназы и протекает легче, чем юношеский инсулинонезависимый сахарный диабет вариантов 1 или 3. Риск микроангиопатических осложнений при юношеском инсулинонезависимом сахарном диабете варианта 2 невелик. Ожирение, артериальная гипертония и дислипопротеидемия встречаются редко. Большинство больных не нуждается в медикаментозном лечении.

Б. В редких случаях инсулинонезависимый сахарный диабет может быть обусловлен точечными мутациями митохондриальной ДНК (см. гл. 43, п. VI).

VI. Сахарный диабет с митохондриальным наследованием. Известно несколько вариантов сахарного диабета, вызванных точечными мутациями мтДНК. Такие мутации выявляются у 0,1—4% больных сахарным диабетом. Сахарный диабет с митохондриальным наследованием может поражать и женщин, и мужчин, но всегда передается через материнские гаметы (поскольку мтДНК происходит из яйцеклетки). Нередко сахарный диабет с митохондриальным наследованием сочетается с другими врожденными нарушениями: глухотой, неврологическими расстройствами, сердечной и почечной недостаточностью. В зависимости от характера и масштаба мутации сахарный диабет с митохондриальным наследованием может протекать как инсулинозависимый или как инсулинонезависимый сахарный диабет.

А. Сахарный диабет, обусловленный заменой аденина на гуанин в положении 3243. Мутация 3243 обнаруживается примерно у 3,5% больных инсулинозависимым и у 3% больных инсулинонезависимым сахарным диабетом и приводит к снижению активности цитохром-C-оксидазы в бета-клетках. В результате нарушается секреторная реакция бета-клеток на глюкозу. Заболевание обычно начинается как инсулинонезависимый сахарный диабет, но дефицит инсулина постепенно нарастает. Хроническая гипергликемия вызывает гибель части бета-клеток, и у больных возникает потребность в инсулине. Мутация 3243 обнаруживается у всех больных с синдромом наследственной глухоты и сахарного диабета (maternally inherited diabetes and deafness; MIDD) и у многих больных с синдромом MELAS, включающим митохондриальную энцефаломиопатию, лактацидоз и инсультоподобные эпизоды (mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes).

Б. Замена тимина на цитозин в положении 16189 обнаруживается примерно у 11% больных инсулинонезависимым сахарным диабетом. Доказано, что эта мутация вызывает инсулинорезистентность.

В. Замена тимина на цитозин в положении 3264 — это редкая мутация, которая приводит к нарушениям секреции инсулина и к снижению чувствительности тканей к инсулину. Сахарный диабет, вызванный этой мутацией, обычно сопровождается множественными неврологическими нарушениями.