Предмет и задачи фармакологии

Используемые сокращения

 

МНН - международное непатентованное название.

ВОЗ-всемирная организация здравоохранения

БАД - биологически активные добавки

ЛС-Лекарственные средства

ЖНВЛП-Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов

ФС - фармакопейная статья

ГФ -государственная фармакопея

ЛПУ-Лечебно- профилактическое учереждение

t_1/2 -период полуэлиминации или период полувыведения

Н-ХР и М-ХР-холинорецепторы

ЦНС-Центральная нервная система

МАО-моноаминооксидаза, фермент

ШТД-широта терапевтического действия

Глава 1. ВВЕДЕНИЕ

Предмет и задачи фармакологии

Фармакология - происходит от греческих слов Pharmacon — лекарство и logos — наука, учение, наука о лекарствах и их действии на организм животных и человека.

Фармакология базируется на знаниях физиологии, патологии, связана с микробиологией и латинским языком, является основой клинической фармакологии и фармакотерапии.

Клиническая фармакологияизучает взаимодействие лекарственных веществ с организмом человека и животных преимущественно в условиях патологии.

Как наука, фармакология дает знания о препаратах для клинической медицины, изучает универсальные методы лечения; новые препараты определяют новые этапы развития клинических дисциплин (с появлением инсулина связано развитие эндокринологии).

Цели и задачи фармакологии

Цель изучения фармакологии: теоретическая подготовка для понимания действия лекарств, их взаимозаменяемости, совместимости; овладение навыками написания и анализа рецептов.

Задачи изучения фармакологии: знакомство с терминологией, изучение механизмов действия и фармакологических эффектов лекарственных средств, понимание показаний и противопоказаний к применению препаратов; умения давать рекомендаций по приему и замене препарата.

 

Задачи фармакологии, как науки

Изучение и разработка ЛФ, их получения, хранения

Производство ЛС

Поиск новых ЛС и изучение их действия.

 

1.3.Создание новых препаратов идет по нескольким направлениям

Эмпирический путь: «скрининг» (просеивание) и случайные находки

Направленный синтез: модификация известных ЛС, воспроизведение биогенных веществ: гормонов, витаминов и др; молекулярное моделирование - анализ рецептора, подбор ключа; синтез препаратов, основанный на изучении превращений ЛС в организме (пролекарства) и др.

Получение ЛС из продуктов жизнедеятельности: грибов, микроорганизмов методом биотехнологии (генной и клеточной инженерии)

Получение ЛС из природного сырья: растительного, животного, минерального.

Химический синтез

 

 

Процесс разработки и продвижения на рынок нового препарата составляет в среднем 12–15 лет. Рост затрат на разработку новых лекарственных средств связан с ужесточением требований общества к качеству и безопасности фармацевтических средств.

Этапы создания новых лекарственных средств [1]

Замысел ЛС

Синтез ЛС

Изучение на животных (доклинические испытания)

Разработка удобной лек формы

Представление в фармакопейный и фармакологический комитет МЗ РФ

Клинические испытания

Регистрация

Производство и продажа ЛС

Пострегистрационные испытания

 

 

Виды испытаний лекарств:

Доклинические испытания

Во время доклинических ис­пытаний, в опытах на животных, исследуется токсичность препарата, его влияние на репродуктивную фун­кцию, канцерогенность и мутагенность. В ходе этих исследований определяют среднюю эффективную дозу (ЕД₅₀ - доза, которая вызывает эффект у 50% животных) и сред­нюю летальную дозу (£Д₅₀ — доза, которая вызывает гибель 50% животных).

Клинические испытания

Проводятся на основе системы международных правил GCP и правил проведения качественных клинических испытаний.

Клинические испытания проводятся в 4 фазы.

I фаза проводится с участием небольшого числа доб­ровольцев (от 4 до 24 человек). В ходе I фазы получают предварительные данные о безопасности препарата и дают первичное описание его фармакокинетики и фармакодинамики у человека.

II фаза предназначена для оценки эффективности ак­тивной субстанции (лекарственного вещества) у больных с профильным заболе­ванием, для выявления отрицательных побочных явлений, связанных с применением препарата. Исследования II фазы проводят под очень строгим кон­тролем и наблюдением на больных в группе 100—200 человек.

III фаза этомногоцентровые расширенные исследования. Их задача- получить дополнительные сведения по эффективности и безопасности различных лекарственных форм препарата. Проводится сопоставление с другими препаратами этой группы. Исследования обычно охватывают 1000— 3000 человек. В «мегаисследованиях» могут принимать участие свыше 10 000 пациентов. Данные, полученные по ходу III фазы являются основой для создания инструкции по применению препарата и основным фактором для при­нятия решения о его регистрации и медицинском использовании

При этом используют:

открытый метод (врач и больной знают, какой препарат применяется - новый, контрольный или плацебо);

одинарный слепой (single-blind) метод (больной не знает, какой препарат применяется),

двойной слепой (double-blind) метод, при котором ни врач, ни больной не знают, какой препарат применяется;

тройной слепой (triple-blind) метод, когда ни врач, ни больной, ни орга­низаторы и статистики не знают назначенной терапии у конкретного пациента.

Рекомендация препарата к клиническому использованию считается обоснованной, если он более эффективен, обладает лучшей переносимостью, чем известные препараты; более выгоден экономически; имеет более простую и удобную методику лечения; повышает эффективность уже существующих лекарственных средств при комбинированном лечении.

4-я фаза – пострегистрационные исследования (проводятся после получения разрешения регуляторных органов на медицинское применение препарата).

Таблица1. Типы классификации лекарственных препаратов

Признак, по которому проводится классификация	Классификация по системному принципу	Классификация по фармакологическому эффекту	Классификация по химическому строению	Классификация по алфавиту
Примеры групп препаратов	§средства, регулирующие функцию нервной системы; §средства, регулирующие процессы обмена веществ.	§ спазмолитики; § нейролептики.	§ произодные фенотиазина § производные бутирофенона	§ анальгин\ § андипал § афлубин

Смешанные классификации:

1.Классификация, разработанная проф. Михаилом Давыдовичем Машковским[2] (представлена в пособии для врачей «Лекарственные средства»[3]).

ЛС распределены по характеру действия на системы, органы, процессы по 13 основным классам. Эти классы разделены на группы, а группы — на подгруппы исходя из основных фармакологических свойств, применения, сходства по химической структуре. Это дает представление о существовании связи между химической структурой и фармакологическим действи­ем препаратов. Например, средства, действующие на сердечно - сосудистую систему→ кардиотонические средства→ сердечные гликозиды→ препараты ландыша→ настойка ландыша.

2.Анатомическая терапевтическая и химическая классификационная система (АТХ классификация) или Anatomical Therapeutic Chemical classification system (система АТС) принята ВОЗ в качестве основы международной системы для проведения статистических исследований в области потребления лекарственных средств. Для фармацевтических субстанций в системе АТС используют международные непатентованные наименования (МНН, или INN) ВОЗ. Система классификации АТС используется для сбора и анализа статистических данных о потреблении лекарственных средств; проведения исследований по изучению потребления лекарственных средств различного масштаба, создания информационных баз о лекарственных средствах, оценки безопасности применения лекарственных средств, а анализа случаев неправильного назначения или отпуска лекарственных средств, создание реестров лекарственных средств.

Врачами и провизорами система АТХ практически не используется.

Лекарственные препараты в системе АТС классифицируются по группам 5 различных уровней.

Первый уровень — это 14 основных анатомических групп (классов), обозначаемых одной латинской буквой, которая в коде препарата стоит первой. Группы первого уровня разделены на группы второго уровня (основные терапевтико-фармакологические), различающиеся по основному терапевтическому применению и обозначаются двумя арабскими цифрами. Третий уровень - терапевтико-фармакологические подгруппы обозначается одной латинской буквой. Четвертый уровень - терапевтико-фармаколого-химическими группы, которые обозначаются одной латинской буквой.5-й уровень отражает химическую субстанцию и передается двумя цифрами. Например:

A	Препараты, влияющие на пищеварительный тракт и обмен веществ
A03	Препараты для лечения функциональных расстройств ЖКТ;
A02B	Противоязвенные препараты и препараты для лечения гастроэзофагеального рефлюкса
A02BA	Блокаторы гистаминовых H2-рецепторов
А02BA02	Ранитидин
А02BA03	Фамотидин

Одно вещество может иметь 1 и более кодов ATC в зависимости от способа введения, дозы и терапевтического применения.

Коды, присвоенные тетрациклину:

A01AB13 Tetracycline. Монопрепарат тетрациклина для местного применения при заболеваниях полости рта.

S03AA02 Tetracycline. Монопрепарат тетрациклина, применяемым для местного лечения как глаз, так и ушей.

Фармакотерапия, её виды

Фармакотерапия - лечение лекарствами.

Виды фармакотерапии:

§ Этиотропная[4] — идеальный вид фармакотерапии, направлен на устранение причины болезни, например, применение противомикробных средств при различных инфекциях.

§ Патогенетическая фармакотерапия направлена на устранение механизмов развития болезни. Большинство применяемых в настоящее время препаратов относится к группе препаратов патогенетической фармакотерапии (антигипертензивные противовоспалительные, психотропные препараты).

§ Симптоматическая фармакотерапия направлена на устранение или ограничение отдельных проявлений болезни. К симптоматическим лекарственным средствам можно отнести противокашлевые средства.

§ Заместительная фармакотерапия используется при дефиците естественных биогенных веществ, к ним относятся ферментные препараты (панкреатин, мезим- форте и т. д.), гормональные препараты (инсулин при сахарном диабете), препараты витаминов (витамин Д, при рахите).

§ Профилактическая терапия — проводится с целью предупреждения заболеваний (ремантадин, вакцина от гриппа).

§ Фитотерапия[5] — лечение заболеваний человека, основанное на использовании лекарственных растений и комплексных препаратов из них.

§ Аллопатия[6], термин, предложенный немецким врачом С. Ганеманом для лекарств, вызывающих симптомы, противоположные симптомам данной болезни.

§ Гомеопатия[7]— медицинская доктрина, утверждающая, что болезни можно лечить ничтожно малыми дозами веществ, которые в больших дозах вызывают симптомы, сходные с симптомами данной болезни. Основные принципы гомеопатии — «подобное излечивается подобным», использование сверхмалых доз лекарственных веществ и метода потенцирования.

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Общая фармакология занимается изучением общих закономерностей фармакокинетики и фармакодинамики ЛС.

Глава 2. Фармакокинетика

Фармакокинетика [8] – раздел общей фармакологии, который изучает путь, который проходит лекарство от введения, всасывания, распределения до химических превращений и выведения.

Энтеральные пути введения

Per os – через рот, перорально, внутрь. Наиболее удобный и часто встречающийся путь введения, не требует стерильности. Лучше всасываются из ЖКТ липофильные, неполярные вещества. Всасывание, при приёме внутрь, начинается уже в желудке.

(+)

§ физиологичный, простой путь введения; § можно ввести большинство лекарственных форм (таблетки, драже, капсулы, растворы и др.); § не требует (обычно) помощь специального персонала (исключение могут составлять дети, ослабленные и психические больные)

(-)

§ важны органолептические свойства (вкус, цвет, запах). Их можно замаскировать, используя капсулы или покрытие оболочкой; § не применяется для больных в бессознательном состоянии, детям, при рвоте; § эффект наступает через 15-60 мин., нельзя применять для экстренной помощи. Необходимо соблюдение условий приема. § низкая биодоступность[9]: ü ЛС теряется при контакте с ферментами ЖКТ: например, в желудке разрушаются соляной кислотой эритромицин, нистатин → покрывают кишечно - растворимой оболочкой; инсулин переваривается → вводят п/к; бензилпенициллин разрушается пенициллиназой бактерий, обитающих в ЖКТ→ вводят в/м ü в тонком кишечнике на лекарство действуют пищеварительные соки, желчные кислоты. ü ЛС контактирует с микросомальными ферментами печени и подвергается пресистемной элиминации[10]. ü ЛС взаимодействует с пищей и может потерять активность. Например, тетрациклин или парацетамол + молоко (содержит кальций) →. нерастворимый комплекс. Эти препараты запивать молоком не следует; совместный приём с пищей пропранолола приводит к усилению его терапевтического действия ü ЛС взаимодействуют между собой. Например, антациды (альмагель, ренни, натрия гидрокарбонат и др.) увеличивают ионизацию кислых веществ (неодикумарин, ацетилсалициловая кислота, барбитураты и др.) и снижают скорость и полноту их всасывания в кишечнике, поскольку в кишечнике хорошо всасываются жирорастворимые соединения. Катионы Са ^+ ^+, Fe ^+ ^+, Аl^+ ^++, Мg^++ образуют комплексы с тетрациклинами→ всасывание антибиотиков нарушается. Совместное назначение лекарственных веществ с сорбентами (активированный уголь, каолин и др.) значительно снижает всасывание их, поэтому между приемом препарата и адсорбентом должно пройти не менее 3 ч. Этот эффект используется в медицине при отравлении препара­тами, принятыми внутрь. ü На всасывание влияет перистальтика кишечника. Сердечный гликозид дигоксин, при запоре, за счет длительного нахождения в кишечнике, будет подвергаться более полному всасыванию. Вещества, стимулирующие перистальтику кишечника, будут способствовать быстрой эвакуации лекарств, что приведет к снижению их терапевтической эффективности.

Таблица2.Сравнительная характеристика парентеральных путей введения

	Параметры	Внутримышечно	Подкожно	Внутривенно
1.	Время наступления фарм. эффекта	через 15 мин	через 15 мин	через 1-2 мин
2.	Длительность фарм. эффекта		дольше, чем в/м	короче, чем в/м
3.	Сила фарм. эффекта			максимальная
4.	Водные р-ры	+ V< 10 мл	+ при обезвоживании – до 2 л	+ в т. ч. гипертонические
Масляные р-ры	+	+	—
Взвеси	+	+	—
Р-ры, содержащие раздражающие в-ва	V< 2 мл	—	вводят медленно, часто предварительно разводят глюкозой или физ. р-ром
5.	Механизм всасывания	диффузия и фильтрация	диффузия и фильтрация
6.	Примечания	для удлинения действия используют депо- препараты		возможна повышенная чувствительность, вначале вводят -1/10, через 3-5 мин остальное

 

Прочие парентеральные пути введения:

§ внутриартериально вводят, например, противоопухолевые препараты и антибиотики для максимального действия на больной орган и уменьшения общего токсического действия ЛС. Нельзя вводить раздражаюшие вещества - возможен спазм сосудов из-за выброса адреналина;

§ под оболочку мозга. Возможно введение не раздражающих веществ, чаще- для обезболивания при операциях. Если вводят больше 1 мл препарата, то предварительно откачивают равный объем спинномозговой жидкости;

ü субарахноидально- между мягкой и паутинной оболочкой;

ü субдурально- под твёрдую оболочку;

ü эпридурально (перидурально)- между твёрдой оболочкой и надкостницей;

§ интрастернально (в грудину);

§ внутрибрюшинно;

§ интраплеврально;

Внутрикостно и др.

Таблица3. Объем распределения некоторых веществ

Для пациента, массой 70 кг	Препарат	Концентрация в плазме	Объем распределения	Примечания
§ объем плазмы крови— 3 л § ОЦК (объём циркулирующей крови) — 5,5 л § объём межклеточной жидкости — 12 л § содержание воды в организме — примерно 42 л	дигоксин 500 мкг	0,75 нг/мл	660 л	распределяется преимущественно в миокарде, жировой ткани, концентрация в крови низкая
варфарин 2, 5 мг	3 мкг/мл	9 л	связывается с белками крови на 97–99%.

 

Депонирование – задержка, накопление препарата в различных тканях. Свободная (фармакологически активная) фракция ЛС, поступает в ткани и органы-мишени, в которых связывается с рецепторами, оказывая тем самым фармакологический эффект. Вещество в депо – это запас, оно не выводится и не оказывает действия. По мере выведения из организма активной фракции препарат из депо поступает в плазму крови и оказывает фармакологическое действие.

Липофильные вещества могут депонироваться в жировой ткани. Так, гипотензивный препарат эналаприл, из- за депонирования в жировой ткани, слабее действует при ожирении.

Антибиотики группы тетрациклина депонируются в костной тка­ни. Их не рекомендуют назначать детям до восьми лет, так как при этом нарушается формирование скелета.

Многие лекарственные средства находится в крови в виде комплексов с белками крови. При совместном использовании двух веществ, обладающих высоким сродством к белкам крови, они могут вступать в конкурентный антагонизм за связь с белком, в результате чего активная фракция одного из них резко возрастает, а его фармакологическое действие усиливается.

	Манинил			Манинил+бисептол (вытесняет манинил из связи с белками)
Связывание с белками плазмы 95%		Активная фракция 5%		Связывание с белками плазмы 70%		Активная фракция 30%
(Депо)		(Снижает уровень сахара в крови)		(Депо)		(Снижает уровень сахара в крови, возможна гипогликемическая кома)

Глава 3. Фармакодинамика

Фармакодинамика – раздел общей фармакологии, изучающий механизм действия, локализацию действия и фармакологические эффекты ЛС.

Примеры группировочных названий для классификации нежелательных побочных реакций по системам организма

Аллергические реакции

Инфузионные реакции

Местные реакции

Со стороны центральной нервной системы

Со стороны нервной системы

Со стороны водно-электролитного обмена

Со стороны кожных покровов и др.

Используемые сокращения

 

МНН - международное непатентованное название.

ВОЗ-всемирная организация здравоохранения

БАД - биологически активные добавки

ЛС-Лекарственные средства

ЖНВЛП-Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов

ФС - фармакопейная статья

ГФ -государственная фармакопея

ЛПУ-Лечебно- профилактическое учереждение

t_1/2 -период полуэлиминации или период полувыведения

Н-ХР и М-ХР-холинорецепторы

ЦНС-Центральная нервная система

МАО-моноаминооксидаза, фермент

ШТД-широта терапевтического действия

Глава 1. ВВЕДЕНИЕ

Предмет и задачи фармакологии

Фармакология - происходит от греческих слов Pharmacon — лекарство и logos — наука, учение, наука о лекарствах и их действии на организм животных и человека.

Фармакология базируется на знаниях физиологии, патологии, связана с микробиологией и латинским языком, является основой клинической фармакологии и фармакотерапии.

Клиническая фармакологияизучает взаимодействие лекарственных веществ с организмом человека и животных преимущественно в условиях патологии.

Как наука, фармакология дает знания о препаратах для клинической медицины, изучает универсальные методы лечения; новые препараты определяют новые этапы развития клинических дисциплин (с появлением инсулина связано развитие эндокринологии).

Цели и задачи фармакологии

Цель изучения фармакологии: теоретическая подготовка для понимания действия лекарств, их взаимозаменяемости, совместимости; овладение навыками написания и анализа рецептов.

Задачи изучения фармакологии: знакомство с терминологией, изучение механизмов действия и фармакологических эффектов лекарственных средств, понимание показаний и противопоказаний к применению препаратов; умения давать рекомендаций по приему и замене препарата.

 

Задачи фармакологии, как науки

Изучение и разработка ЛФ, их получения, хранения

Производство ЛС

Поиск новых ЛС и изучение их действия.

 

1.3.Создание новых препаратов идет по нескольким направлениям

Эмпирический путь: «скрининг» (просеивание) и случайные находки

Направленный синтез: модификация известных ЛС, воспроизведение биогенных веществ: гормонов, витаминов и др; молекулярное моделирование - анализ рецептора, подбор ключа; синтез препаратов, основанный на изучении превращений ЛС в организме (пролекарства) и др.

Получение ЛС из продуктов жизнедеятельности: грибов, микроорганизмов методом биотехнологии (генной и клеточной инженерии)

Получение ЛС из природного сырья: растительного, животного, минерального.

Химический синтез

 

 

Процесс разработки и продвижения на рынок нового препарата составляет в среднем 12–15 лет. Рост затрат на разработку новых лекарственных средств связан с ужесточением требований общества к качеству и безопасности фармацевтических средств.

Этапы создания новых лекарственных средств [1]

Замысел ЛС

Синтез ЛС

Изучение на животных (доклинические испытания)

Разработка удобной лек формы

Представление в фармакопейный и фармакологический комитет МЗ РФ

Клинические испытания

Регистрация

Производство и продажа ЛС

Пострегистрационные испытания

 

 

Виды испытаний лекарств:

Доклинические испытания

Во время доклинических ис­пытаний, в опытах на животных, исследуется токсичность препарата, его влияние на репродуктивную фун­кцию, канцерогенность и мутагенность. В ходе этих исследований определяют среднюю эффективную дозу (ЕД₅₀ - доза, которая вызывает эффект у 50% животных) и сред­нюю летальную дозу (£Д₅₀ — доза, которая вызывает гибель 50% животных).

Клинические испытания

Проводятся на основе системы международных правил GCP и правил проведения качественных клинических испытаний.

Клинические испытания проводятся в 4 фазы.

I фаза проводится с участием небольшого числа доб­ровольцев (от 4 до 24 человек). В ходе I фазы получают предварительные данные о безопасности препарата и дают первичное описание его фармакокинетики и фармакодинамики у человека.

II фаза предназначена для оценки эффективности ак­тивной субстанции (лекарственного вещества) у больных с профильным заболе­ванием, для выявления отрицательных побочных явлений, связанных с применением препарата. Исследования II фазы проводят под очень строгим кон­тролем и наблюдением на больных в группе 100—200 человек.

III фаза этомногоцентровые расширенные исследования. Их задача- получить дополнительные сведения по эффективности и безопасности различных лекарственных форм препарата. Проводится сопоставление с другими препаратами этой группы. Исследования обычно охватывают 1000— 3000 человек. В «мегаисследованиях» могут принимать участие свыше 10 000 пациентов. Данные, полученные по ходу III фазы являются основой для создания инструкции по применению препарата и основным фактором для при­нятия решения о его регистрации и медицинском использовании

При этом используют:

открытый метод (врач и больной знают, какой препарат применяется - новый, контрольный или плацебо);

одинарный слепой (single-blind) метод (больной не знает, какой препарат применяется),

двойной слепой (double-blind) метод, при котором ни врач, ни больной не знают, какой препарат применяется;

тройной слепой (triple-blind) метод, когда ни врач, ни больной, ни орга­низаторы и статистики не знают назначенной терапии у конкретного пациента.

Рекомендация препарата к клиническому использованию считается обоснованной, если он более эффективен, обладает лучшей переносимостью, чем известные препараты; более выгоден экономически; имеет более простую и удобную методику лечения; повышает эффективность уже существующих лекарственных средств при комбинированном лечении.

4-я фаза – пострегистрационные исследования (проводятся после получения разрешения регуляторных органов на медицинское применение препарата).