Глава 2. Принципы фармакотерапии артериальной гипертензии

Цели и задачи антигипертензивной терапии

§ Цель лечения больных АГ: максимальное снижение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Главным в достижении этой цели является снижение повышенного АД до целевых значений, коррекция всех модифицируемых факторов риска (курение, дислипидемия, гипергликемия, ожирение) и адекватное лечение сопутствующих заболеваний (сахарный диабет и т.д.).

§ Целевое АД в общей популяции больных АГ < 140/90 мм рт.ст.

§ При сочетании АГ с сахарным диабетом и/или нарушением функции почек (креатинин сыворотки > 1,5 мг/дл, протеинурия, СКФ <60 мл/мин) целевое АД < 130/80 мм рт.ст.

Алгоритм ведения больных с АГ в зависимости от категории риска

§ В группах высокого и очень высокого риска наряду с осуществлением немедикаментозной программы лечения, лекарственную терапию рекомендуется начинать немедленно.

§ В группах пациентов со средним риском допустимо наблюдение за больным с регулярным контроле АД и проведение немедикаментозной программы лечения в течение 3-6 месяцев до принятия решения о начале медикаментозной терапии. Антигиертензивные препараты назначают при устойчивом уровне АД > 140/90 мм рт.ст.

§ В группе низкого риска рекомендуется 6-12 месячный период наблюдения и немедикаментозного лечения перед принятием решения о начале медикаментозной терапии. Показанием к ней является устойчивый уровень АД > 140/90 мм рт.ст.

§ Ранняя, активная медикаментозная терапия показана пациентам с высоким нормальным АД (130-139/85-89 мм рт.ст.), у которых имеется сахарный диабет, почечная или сердечная недостаточность, а также перенесшим инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения.

Тактика начала антигипертензивной терапии

Возможны две стратегии начальной терапии АГ: монотерапия и комбинированная терапия (рис.4).

 

 

 

Рис. 4. Стратегия терапии АГ

Обоснование выбора антигипертензивного препарата для начала лечения артериальной гипертонии

В настоящее время для длительной терапии АГ рекомендованы семь классов антигипертензивных препаратов:

§ тиазидные и тиазидоподобные диуретики;

§ бета-адреноблокаторы;

§ антагонисты кальция;

§ ингибиторы АПФ;

§ блокаторы рецепторов к ангиотензину II;

§ агонисты имидазолиновых рецепторов;

§ альфа-адреноблокаторы.

Современные руководства выделяют основные показания для назначения антигипертензивных препаратов, основываясь на данных доказательной медицины (табл.1).

Таблица 1. Показания для назначения антигипертензивных препаратов

Класс препаратов	Клинические ситуации в пользу применения	Абсолютные противопоказания	Относительные противопоказания
Тиазидные диуретики	ХСН ИСАГ АГ у пожилых	Подагра	Беременность Дислипидемия
Петлевые диуретики	ХПН ХСН
Антагонисты альдостерона	ХСН После перенесенного ИМ	Гиперкалиемия ХПН
Бета-блокаторы	Стенокардия После перенесенного ИМ ХСН (начиная с малых доз) Беременность Тахиаритмии	АВ блокада II-III ст. Бронхиальная астма	Атеросклероз периферических артерий НТГ ХОБЛ Спортсмены и физически активные лица
Дигидропиридиновые антагонисты кальция	ИСАГ АГ у пожилых Стенокардия Атеросклероз сонных артерий Беременность		Тахиаритмии ХСН
Недигидропиридиновые антагонисты кальция	Стенокардия Атеросклероз сонных артерий Суправентрикулярная тахикардия	АВ блокада II-III с. ХСН
иАПФ	ХСН Дисфункция ЛЖ После перенесенного ИМ Нефропатии Протеинурия	Беременность Гиперкалиемия Двусторонний стеноз почечных артерий
Блокаторы рецепторов к ангиотензину	Диабетическая нефропатия при СД 2 типа Диабетическая МАУ Протеинурия ГЛЖ Кашель, вызванный иАПФ	Беременность Гиперкалиемия Двусторонний стеноз почечных артерий
α1-адреноблокаторы	Доброкачественная гиперплазия простаты Дислипидемия	Ортостатическая гипотония	ХСН
Агонисты имидазолиновых рецепторов	Метаболический синдром Сахарный диабет		Тяжелая ХСН АВ блокада II-III ст.

ГЛАВА 3. ГИПОТЕНЗИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Диуретики.

Диуретики – это препараты, прямое действие которых на почки приводит к угнетению реабсорбции натрия и воды и, следовательно, к увеличению объема экскретируемой жидкости.

В соответствии с последними рекомендациями Объединенного национального комитета по борьбе с АГ США (ОНК VII, 2003) и дополнениями к рекомендациям Всемирной организации здравоохранения и Международного общества по АГ (ВОЗ/МОАГ, 2003) диуретики как исходную терапию АГ следует назначать всем больным АГ, за исключением тех, кто имеет противопоказания.

 

Классификация диуретиков

Диуретические препараты можно классифицировать по-разному:

1) по химической структуре,

2) по механизму диуретического действия,

3) по локализации действия в нефроне.

По механизму действия выделяют следующие группы диуретиков:

§ ингибиторы карбоангидразы;

§ осмотические диуретики;

§ усиливающие выделение из организма преимущественно Na⁺, К⁺, Сl^- (петлевые диуретики);

§ усиливающие выделение из организма Na⁺, Сl^- (тиазиды и тиазидоподобные диуретики);

§ антагонисты минералокортикоидных рецепторов;

§ ингибиторы почечных эпителиальных натриевых каналов (непрямые антагонисты альдостерона, калийсберегающие диуретики).

Наиболее часто диуретики разделяют на три группы в зависимости от места приложения их действия в нефроне, от которого зависит выраженность натрийуретического эффекта, выражаемого в процентах экскретируемого натрия от общего количества натрия, профильтровавшегося в почечных клубочках.

§ Сильнодействующие диуретики (т. е. вызывающие экскрецию более 15–20% профильтровавшегося натрия):

- органические соединения ртути (в настоящее время не применяются в клинической практике);

- производные сульфамонлантраниловой кислоты (фуросемид, буметанид, пиретанид, торасемид и др.);

- производные феноксиуксусной кислоты (этакриновая кислота, индакринон и др.).

§ Диуретики с умеренно выраженным натрийуретическим действием (т.е. вызывающие экскрецию 5–10% профильтровавшегося натрия):

- производные бензотиадиазина (тиазиды и гидротиазиды) - хлортиазид, гидрохлортиазид, бендрофлюметиазид, политиазид, циклотиазид и др.;

- сходные по механизму канальцевого действия с тиазидными диуретиками гетероциклические соединения - хлорталидон, метолазон, клопамид, индапамид, ксипамид и др.

§ Слабодействующие диуретики (т. е. вызывающие экскрецию менее 5% профильтровавшегося натрия):

- калийсберегающие диуретики – амилорид, триамтерен, спиронолактон;

- ингибиторы карбоангидразы – ацетазоламид и др. (при лечении артериальной гипертензии не используются);

- осмотические диуретики - маннитол, мочевина, глицерин и др. (при лечении артериальной гипертензии не используются).

Применяемые при лечении АГ тиазидные, петлевые и калийсберегающие диуретики различают по месту приложения действия на уровне почечных канальцев.

§ Тиазидные и тиазидоподобные диуретики подавляют реабсорбцию ионов натрия на уровне той части толстого сегмента восходящего колена петли Генле, которая расположена в корковом слое почек, а также в начальной части дистальных канальцев.

§ Петлевые диуретики влияют на реабсорбцию ионов натрия в той части толстого сегмента восходящего колена петли Генле, которая расположена в мозговом слое почек. В этом отделе канальцы непроницаемы для воды, но происходит активный транспорт хлора в клетки канальцев, что сопровождается значительной реабсорбцией натрия. Именно блокада транспорта хлора приводит к увеличению натрийуреза и диуреза.

§ Калийсберегающие диуретики блокируют обмен ионов натрия на ионы калия на уровне дистальных извитых канальцев и собирательных трубочек. Это приводит к задержке калия и подавлению реабсорбции ионов натрия.

Локализация действия диуретиков представлена на рисунке 5.

 

 

Фильтрация Na⁺

 

 

H2O

Пассивный

Cl^-

H2O

транспорт

АДГ

Активный

транспорт

Рис. 5. Локализация действия диуретиков.

Примечание: 1 – ингибиторы карбоангидразы; 2 – осмотические диуретики; 3 – петлевые диуретики; 4 – тиазидные и тиазидоподобные диуретики; 5 – калийсберегающие диуретики.

 

Влияние диуретиков на почечную гемодинамику и экскрецию основных ионов приведено в таблице 2.

 

Таблица 2. Влияние диуретиков на почечную гемодинамику и экскрецию основных ионов

Диуретики	КФ	ПК	Экскреция ионов
Na^+	K^+	Ca^++	Mg^++	Cl^-	HCO3^-
Ингибиторы карбоангидразы	↓	#	↑	↑↑	#	#	↑	↑↑
Осмотические	↑	↑	↑↑	↑	↑	↑↑	↑↑	↑
Петлевые	↑	↑	↑↑↑	↑↑	↑	↑↑	↑↑↑	↑
Тиазиды и тиазидоподобные	#	#	↑↑	↑↑	↓	↑↑	↑↑	↑
Непрямые антагонисты альдостерона	#	#	↑	↓	↓	↓	↑	#
Прямые антагонисты альдостерона	#	#	↑	↓	#	↓	↑	#

Примечание: ↑ - увеличение; ↓ - уменьшение; # - отсутствие влияния.

 

Фармакокинетика диуретиков

Фармакокинетические параметры диуретиков представлены в таблице 3.

Таблица 3. Фармакокинетические параметры диуретиков

Препараты	Доза, мг/сут	БД, %	Длительность элиминации	Пути элиминации
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики
Гидрохлортиазид	12,5-50	60-80	6-18	почки
Хлортиазид	250-500		6-12	почки
Индапамид	1,5-2,5		12-24	почки + печень
Ксипамид	10-40		12-24	почки + печень
Метолазон	2,5-5	50-60	12-24	почки + печень
Хлорталидон	12,5-50		24-72	почки + печень
Петлевые диуретики
Буметанид	0,5-4	60-90	2-5	почки + печень
Торасемид	2,5-10	80-90	6-8	почки + печень
Фуросемид	20-240	10-90	2-4	почки
Калийсберегающие диуретики
Амилорид	5-10		6-24	почки
Триамтерен	50-150		8-12	почки + печень
Спиронолактон	25-100		3-5 дней	печень

Примечание: БД – биодоступность.

ТД хорошо всасываются в ЖКТ, поэтому назначаются во время или после еды, однократно утром или 2-ух кратно в первой половине дня. При лечении рекомендуется диета богатая калием и с пониженным содержанием поваренной соли.Петлевые диуретики являются сильными мочегонными препаратами, вызывают быстрый, непродолжительный эффект. Их гипотензивный эффект выражен значительно меньше чем у тиазидовых препаратов, увеличение дозы сопровождается обезвоживанием. Назначаются утром натощак.

 

Механизм гипотензивного действия тиазидных диуретиков (ТД)

Действие ТД по отношению к АД делится на 3 фазы: острую, подострую и хроническую. Острая фаза длится 3-4 недели, и снижение АД при этом наступает за счет увеличения натрийуреза, уменьшения объема внеклеточной жидкости и ОЦК и связанного с этим уменьшения СВ. При приеме с пищей большого количества натрия эффективность лечения ТД может быть низкой или совсем отсутствовать.

В дальнейшем в течение 2-3 недель (подострая фаза) вслед за уменьшением СВ отмечается увеличение активности РАС и САС. Эта нейрогуморальная активация вызывает компенсаторное увеличение ОЦК, который остается все же несколько сниженным.

В хронической фазе приема ТД отмечается снижение ОПСС. Этот процесс связан с изменением активации ионных каналов ГМК и снижением сосудистого тонуса.

 

Особенноститиазидных диуретиков

1) Умеренный натрийуретический (и диуретический) эффект и более продолжительное действие, чем у петлевых диуретиков.

2) Наибольший диуретический и гипотензивный эффект достигается при назначении сравнительно низких доз ТД (12,5 – 25 мг гидрохлортиазида в сутки или эквивалентные дозы других тиазидных диуретиков). При дальнейшем увеличении дозы увеличения антигипертензивного эффекта не происходит.

3) Снижение эффекта у больных с почечной недостаточностью (уровень креатинина в сыворотке выше 2,0 мг/дл; скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин).

4) Уменьшение экскреции ионов кальция с мочой (кальцийсберегающее действие).

Ряд диуретических препаратов, отличных по химической структуре от ТД, обладают сходными с ними фармакологическими свойствами, что дает основание называть их тиазидоподобными диуретиками. Особое место в группе тиазидоподобных диуретиков занимает индапамид. Индапамид отличается от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков тем, что наряду с диуретическим эффектом он оказывает прямое сосудорасширяющее действие на системные и почечные артерии. Периферическая вазодилатация связана со способностью препарата тормозить вход ионов кальция в ГМК и стимулировать синтез простациклина. Известно, что индапамид способен вызывать реверсию ГЛЖ. Частота побочных эффектов при лечении индапамидом ниже, чем при применении других тиазидных диуретиков.

Близки к индапамиду еще два препарата - ксипамид и метолазон. Эти препараты оказывают значительное натрий- и диуретическое действие даже у больных с выраженной почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин).

 

Особенности петлевых диуретиков (ПД)
1) Выраженный, но кратковременный диуретический эффект.

В период действия ПД экскреция ионов натрия с мочой значительно возрастает, однако после прекращения диуретического эффекта препаратов скорость экскреции ионов натрия уменьшается до уровня ниже исходного. Это явление получило название “феномен рикошета” (или отдачи). Предполагают, что в основе “феномена рикошета” лежит резкая активация РАС и, возможно, других антинатрийуретических нейрогуморальных систем в ответ на массивный диурез, вызываемый ПД. Существование “феномена рикошета” объясняет, почему при приеме 1 раз в сутки петлевые диуретики могут не оказывать существенного влияния на суточную экскрецию ионов натрия. Чтобы добиться выведения ионов натрия из организма и добиться гипотензивного эффекта, короткодействующие ПД (фуросемид и буметанид) приходится назначать 2 раза в сутки. ПД длительного действия (торасемид) не дают эффекта рикошета и потому более эффективны при лечении АГ.

2) Диуретический эффект значительно усиливается по мере повышения дозы.

3) Сохранение эффективности при низкой скорости клубочковой фильтрации, что позволяет использовать ПД для лечения АГ у больных с почечной недостаточностью.

4) Увеличение экскреции ионов кальция с мочой.

5) Большая выраженность нежелательных лекарственных реакций.

 

Особенности калийсберегающих диуретиков (КД)

1) КД предотвращают потерю калия с мочой, действуя на уровне дистальных извитых канальцев и собирательных трубочек в качестве либо конкурентного антагониста альдостерона (спиронолактон), либо прямых ингибиторов секреции ионов калия (амилорид, триамтерен).

2) Назначаются в комбинации с тиазидными или петлевыми диуретиками в качестве калийсберегающих препаратов.

3) В качестве монотерапии спиронолактон используется при лечении “идиопатического гиперальдостеронизма”, когда гиперсекреция альдостерона обусловлена двусторонней гиперплазией коркового слоя надпочечников.

4) Нежелательные лекарственные реакции включают: гиперкалиемию, гинекомастию и импотенцию у мужчин, нарушения менструального цикла и гирсутизм у женщин.

 

Побочные эффекты диуретиков

1. Электролитные нарушения:

§ гипокалиемия, которая может явиться причиной желудочковых аритмий;

§ гипомагниемия.

2. Метаболические влияния:

§ нарушение толерантности к углеводам,

§ повышение в крови уровня ТГ, ХС ЛПНП,

§ гиперурикемия.

3. Сексуальная дисфункция:

§ импотенция.

4. Влияние на кровь:

§ тромбоцитопения,

§ лейкопения.

5. Ототоксичность (петлевые диуретики).

 

Противопоказания к назначению диуретиков

§ подагра,

§ гипокалиемия.

 

Взаимодействия

Лекарственные взаимодействия с участием БАБ представлены в табл. 4.

Таблица 4. Лекарственные взаимодействия с участием диуретиков

Аналгетики	повышение риска нефротоксичности НПВС; уменьшение гипотензивного эффекта; повышение риска гиперкалиемии в сочетании с КСД
Аспирин	повышение риска токсичности ацетазоламида
Антиаритмики	повышение риска кардиотоксического действия на фоне гипокалиемии
Антибиотики	повышение ототоксичности аминогликозидов и ванкомицина петлевыми диуретиками
Антидепрессанты	повышение риска ортостатической гипотензии
Антидиабетические	ослабление гипогликемического эффекта
Антигистаминные	повышение риска желудочковой аритмии при развитии гипокалиемии (астемизол и терфенадин)
Адреномиметики	повышение риска гипокалиемии
бета-блокаторы	повышение риска желудочковой аритмии при развитии гипокалиемии (соталол)
витамин Д	повышение риска гиперкальциемии при назначении с ТД
ГКС	уменьшение гипотензивного эффекта
Литий	повышение риска токсичности лития
Миорелаксанты	усиление гипотензивного эффекта
Противогрибковые	повышение риска гипокалиемии
сердечные гликозиды	повышение токсичности при развитии гипокалиемии
соли кальция	повышение риска гиперкальциемии при назначении с ТД
соли калия	гиперкалиемия в сочетании с КСД
оральные контрацептивы	ослабление гипотензивного эффекта
Циклоспорин	гиперкалиемия в сочетании с КСД