Ганглиоблокирующие препараты.

Эти средства блокируют одновременно как симпатические, так и парасимпатические узлы. Гипотензивное действие объясняется угнетением симпатических ганглиев, что влечет за собой расширение артериальных и венозных сосудов. Уменьшение венозного возврата крови приводит к разгрузке сердца, улучшению сократительной функции миокарда, что сопровождается увеличением сердечного выброса.

Блокада парасимпатических ганглиев вызывает торможение моторики пищеварительного тракта, угнетение секреции желез желудка и слюнных желез, что определяет основные нежелательные эффекты ганглиоблокаторов.

Препараты этой группы применяют только парентерально при острых ситуациях — гипертонических кризах. Они противопоказаны при остром инфаркте миокарда, тромбозе мозговых артерий, феохромоцитоме.

К ганглиоблокирующим препаратам относятся пентамин, арфонад и бензогексоний.

 

5. Ингибиторы АПФ.

Классификация иАПФ

Общепринятой классификации иАПФ не существует. ИАПФ можно классифицировать по:

1) химическому строению,

2) механизму действия,

3) пути элиминации,

4) продолжительности клинического эффекта.

В зависимости от характера химической группы в молекуле препарата, ответственной за взаимодействие с активным центром АПФ, различают:

§ препараты, содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл, пивалоприл, зофеноприл),

§ препараты, содержащие карбоксильную группу (эналаприл, лизиноприл, рамиприл, трандалоприл, периндоприл, квинаприл, беназеприл, цилазаприл, спираприл),

§ препараты, содержащие фосфонильную группу (фозиноприл).

Существенным различием в химических формулах современных иАПФ является наличие или отсутствие сульфгидрильной группы. Эта группа, являющаяся активным лигандом цинка, может повышать активность ингибитора, то есть степень связывания его с активным центром АПФ. В то же время с наличием сульфгидрильной группы связывают развитие некоторых нежелательных побочных эффектов, таких как нарушение вкуса, кожная сыпь. Эта же сульфгидрильная группа вследствие легкого ее окисления может быть причиной более короткой продолжительности действия препарата.

По механизму действия иАПФ можно разделить на активные лекарственные формы и пролекарства. Биотрансформация последних в активные метаболиты (прилаты) происходит главным образом в печени и отчасти в слизистой оболочке ЖКТ и внесосудистых тканях. В связи с этим тяжелые заболевания печени могут существенно снижать образование активных форм иАПФ из пролекарств. ИАПФ в виде пролекарств отличаются от неэстерифицированных препаратов несколько более отсроченным началом действия и увеличением продолжительности эффекта.

§ Первый класс – липофильные ингибиторы АПФ, обладающие фармакологической активностью и метаболизирующиеся в печени (каптоприл);

§ Второй класс – липофильные пролекарства, которые становятся активными после метаболической трансформации (гидролиза) в печени и других органах (эналаприл, моэксиприл, трандолаприл, фозиноприл);

§ Третий класс – гидрофильные препараты, обладающие фармакологической активностью и не метаболизирующиеся в организме - выводятся почками в неизменном виде (лизиноприл).

В зависимости от путей элиминации иАПФ подразделяют на:

§ лекарства, имеющие почечный путь выведения,

§ препараты, имеющие печеночный и почечный пути выведения.

Таблица 16.Фармакокинетические свойства ингибиторов АПФ

Препарат	Наличие пролекарства	Биодоступность, %	Элиминация
Беназеприл	да		почки (50%) + печень (50%)
Каптоприл	нет		почки (90%) + печень (10%)
Квинаприл	да		почки (50%) + печень (50%)
Лизиноприл	нет		почки
Моэксиприл	да		почки (50%) + печень (50%)
Периндоприл	да		почки (90%) + печень (10%)
Рамиприл	да		почки (60%) + печень (40%)
Спираприл	да	40-50	почки (45%) + печень (55%)
Трандалоприл	да		почки (34%) + печень (66%)
Фозиноприл	да	25-29	почки (50%) + печень (50%)
Цилазаприл	да	45-75	почки
Эналаприл	да	60-70	почки (90%) + печень (10%)

 

Среди иАПФ наиболее низкая биодоступность отмечается у трандолаприла, лизиноприла, моэксиприла и фозиноприла. У прочих препаратов рассматриваемый показатель существенно выше. Биодоступность эналаприла среди всех иАПФ наиболее высока.

Одним из факторов, определяющих биодоступность препарата, является его взаимодействие с пищей. Известно, что пища уменьшает всасывание каптоприла и моэксиприла на 30-40%, поэтому препараты необходимо принимать не менее чем за час до еды. Прочие иАПФ характеризуются более стабильной абсорбцией в желудочно - кишечном тракте и могут назначаться как до, так и после еды.

Для всех ингибиторов АПФ характерна почечная элиминация, однако только лизиноприл выводится исключительно почками и лишь в неизмененном виде. Остальные препараты элиминируются не только почками, но и печенью, однако доля печеночной экскреции у разных препаратов различается. Наличие дополнительного печеночного пути элиминации имеет важное значение при выборе лекарственных средств у больных с нарушенной функцией почек.

По продолжительности клинического эффекта иАПФ делятся на препараты:

§ короткого действия, которые необходимо принимать 2-3 раза в сутки,

§ средней продолжительности действия (2 раза в сутки),

§ длительного действия, которые в большинстве случаев достаточно принимать 1 раз в сутки.

Таблица 17. Режим дозирования иАПФ

Препарат	Т1/2, ч	Длительность гемодинамических эффектов (ч)	Частота приема в сутки	Разовая доза (мг)
Беназеприл			1-2	5-20
Каптоприл	1-6	6-12		25-50
Квинаприл			1-2	10-20
Лизиноприл	10-13	>24		10-40
Моэксиприл	29-30			7,5-15
Периндоприл	7-9			4-8
Рамиприл	10-16	>24		2,5-10
Спираприл				6-12
Трандалоприл	16-24	36-48		2-4
Фозиноприл				10-20
Цилазаприл	4-12			2,5-10
Эналаприл				5-20

Следует отметить, что у иАПФ не обнаруживается однозначного параллелизма между периодом полувыведения препарата и продолжительностью его фармакологического действия. Так, известно, что у каптоприла период полувыведения составляет всего лишь от 1–2. Однако при длительном применении концентрация препарата в плазме крови и продолжительность действия несколько увеличивается. Считается, что благодаря сульфгидрильной группе каптоприл образует неустойчивые соединения с эндогенными тиолсодержащими веществами (такими, как цистеин и глютатион), которые при уменьшении концентрации рассматриваемого ингибитора АПФ способны отщеплять каптоприл и таким образом являются своеобразным «депо» последнего. Период полужизни квинаприла еще меньше, чем у каптоприла, однако благодаря своему высокому сродству к тканевым ангиотензинпревращающим ферментам препарат может приниматься два раза в сутки или даже однократно.

 

Механизмы действия иАПФ

Блокируя образование ангиотензина II, иАПФ оказывают действие на систему регуляции АД (прессорные и депрессорные системы) и в конечном итоге приводят к уменьшению отрицательных влияний, связанных с активацией рецепторов АТ-1 типа (см. рис.2). Все фармакодинамические эффекты иАПФ условно можно разделить по их влиянию на нейрогуморальную активность, гемодинамику и структурные изменения сердечно-сосудистой системы.

1. Нейрогуморальные эффекты:

§ снижение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (снижение уровня ангиотензина II, альдостерона);

§ снижение активности симпато-адреналовой системы (снижение уровня норадреналина, вазопрессина);

§ повышение активности калликреин-кининовой системы (повышение уровня кининов и простагландинов I2 и E2);

§ повышение высвобождения оксида азота;

§ повышение уровня предсердного натрийуретического пептида;

§ уменьшение секреции эндотелина-I;

§ повышение фибринолитической активности за счет увеличения высвобождения тканевого активатора плазминогена и уменьшения синтеза ингибитора тканевого активатора плазминогена I типа.

2. Гемодинамические эффекты:

§ артериальная и венозная вазодилатация (снижение постнагрузки и преднагрузки на миокард);

§ снижение АД без развития тахикардии;

§ снижение общего периферического сопротивления;

§ уменьшение давления наполнения левого желудочка
улучшение регионарного (коронарного, церебрального, почечного, мышечного) кровообращения;

§ потенцирование вазодилатирующего действия нитратов и предотвращение развития толерантности к ним.

3. Органопротективное действие:

§ кардиопротективное (предотвращение и обратное развитие гипертрофии и дилатации левого желудочка);

§ ангиопротективное (предотвращение гиперплазии и пролиферации гладкомышечных клеток и обратное развитие гипертрофии гладкой мускулатуры сосудистой стенки), уменьшение эндотелиальной дисфункции (вследствие восстановления нарушенного метаболизма брадикинина).

4. Почечные эффекты:

§ усиление диуреза и натрийуреза;

§ повышение уровня калия;

§ ренопротекция (снижение внутриклубочкового давления за счет дилатации в большей степени эфферентных артериол, торможение пролиферации и гипертрофии мезангиальных клеток, эпителиальных клеток почечных канальцев и фибробластов, уменьшение синтеза компонентов мезангиального матрикса);

§ увеличение кровотока в мозговом слое почек;

§ уменьшение проницаемости клубочкового фильтра за счет сокращения мезангиальных клеток;

§ торможение миграции макрофагов.

5. Метаболические эффекты:

§ повышение чувствительности периферических тканей к действию инсулина и улучшение метаболизма глюкозы;

§ антиоксидантное действие;

§ антиатерогенные эффекты;

§ противовоспалительные эффекты.

К возможным эффектам ингибиторов АПФ при кардиальной патологии следует отнести антиишемический и антиаритмический, что активно изучается в последние годы. В качестве одного из механизмов кардиопротективного эффекта этой группы препаратов может рассматриваться их воздействие на функцию продольных волокон миокарда. В ряде работ имеются указания на возможное противоопухолевое действие ингибиторов АПФ.

 

Побочные эффекты иАПФ

ИАПФ характеризуются хорошей переносимостью. При их приеме могут возникать специфические и неспецифические побочные эффекты.

Специфические:

§ сухой кашель,

§ гипотония первой дозы,

§ нарушение функции почек,

§ гиперкалиемия,

§ ангионевротический отек.

Неспецифические:

§ нарушение вкуса,

§ лейкопения,

§ кожная сыпь,

§ диспепсия.

 

Противопоказания к назначению ингибиторов АПФ

Абсолютные противопоказания:

§ гиперчувствительность, в том числе ангионевротический отек, имевший место во время ранее проводимой терапии ингибиторами АПФ;

§ беременность и лактация;

§ двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки;

§ выраженная гипотония;

§ тяжелый аортальный стеноз;

§ выраженная гиперкалиемия (выше 5,5 ммоль/л);

§ порфирия;

§ лейкопения (число нейтрофилов меньше 1000 в 1 мм3).

Относительные противопоказания:

§ умеренная артериальная гипотония (систолическое АД от 90 до 100-105 мм рт. ст.);

§ тяжелая хроническая почечная недостаточность (сывороточный креатинин выше 300 мкмоль/л или 3,5 мг/дл);

§ детский возраст;

§ применение у женщин детородного возраста, не пользующихся эффективными противозачаточными средствами;

§ хроническое легочное сердце в стадии декомпенсации (т. е. при наличии асцита и периферических отеков);

§ облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей;

§ подагрическая почка;

§ тяжелая анемия (гемоглобин менее 70 г/л).

 

Взаимодействие ингибиторов АПФ с другими препаратами

Клинически значимые фармакокинетические и фармакодинамические лекарственные взаимодействия ингибиторов АПФ относительно немногочисленны (табл. 18). Благодаря тому, что метаболизм ингибиторов АПФ происходит в основном без участия цитохрома Р450, рассматриваемые препараты не вступают в клинически значимые взаимодействия с циметидином и варфарином. Нет доказательств того, что ингибиторы АПФ повышают риск дигиталисной интоксикации при их совместном применении с сердечными гликозидами.

 

 

Таблица 18. Лекарственные взаимодействия с участием иАПФ

Алкоголь	усиление гипотензивного эффекта
анестетики местные	усиление гипотензивного эффекта
Аналгетики	повышение риска нефротоксичности НПВС; антагонизм с гипотензивным действием; повышение риска гиперкалиемии
Аллопуринол	повышение риска токсичности при сочетании с каптоприлом
Антациды	снижение всасывания
Антидепрессанты	усиление гипотензивного эффекта
Антидиабетические	усиление гипогликемического эффекта
Антиаритмики	прокаинамид увеличивает риск токсичности при сочетании с каптоприлом
Клонидин	ослабление эффекта
анксиолитики и снотворные	усиление гипотензивного эффекта
Диуретики	повышение риска гипотензии
калийсберегающие диуретики	риск гиперкалиемии
Циклоспорин	повышение риска гиперкалиемии
Глюкокортикостероиды	ослабление гипотензивного эффекта
Леводопа	усиление гипотензивного эффекта
Миорелаксанты	усиление эффекта
оральные контрацептивы	ослабление гипотензивного эффекта
Литий	повышение плазменной концентрации лития
Фенотиазины	выраженная ортостатическая гипотензия