Блокаторы рецепторов ангиотензина II.

Классификация блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА)

Существует несколько классификаций БРА:

1) по химической структуре,

2) фармакокинетическим особенностям,

3) механизму связывания с рецепторами и др.

По химической структуре БРА можно разделить на 3 основные группы:

§ бифениловые производные тетразола (лозартан, ирбесартан, кандесартан, тазосартан);

§ небифениловые производные тетразола (телмисартан);

§ небифениловые нететразоловые соединения (эпросартан);

§ негетероциклические соединения (валсартан).

По наличию фармакологической активности:

§ активные лекарственные формы (валсартан, ирбесартан, телмисартан, эпросартан),

§ пролекарства (лосартан, кандесартана цилексетил).

По механизму связывания с рецепторами:

§ конкурентные - при определенных условиях, например, при повышении уровня ангиотензина II в ответ на уменьшение ОЦК, могут вытесняться из мест связывания (лозартан и эпросартан);

§ неконкурентные - связываются с рецепторами необратимо (валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан).

Кроме того, БРА различаются в зависимости от наличия или отсутствия у них активных метаболитов. Активные метаболиты имеются у лозартана и тазосартана.

 

Фармакокинетика БРА

Таблица 19. Основные фармакологические характеристики БРА

Показатель	Валсартан	Ирбесартан	Кандесартан	Лосартан	Телмисартан	Эпросартан
БД, %		60-80	34-56		30-60	13-15
Влияние пищи	40-50%	Нет	Нет	Мин.	Нет	Нет
Т1/2, ч		11-15
Объем распр., л		53-93		34/12
Экскреция почки/печень, %	30/70	1/99	60/40	10/90	1/99	30/70
Активные метаболиты	Нет	Нет	Да	Да	Нет	Нет
Антагонизм к AT1	НК	НК	НК	К	НК	К
Связывание с белками, %			99,5
Взаимодействие с Р450	Нет	Да	Да	Да	Нет	Нет
Аффинность, нМ	2,4	1,2-4,1	0,7-7,4	19/3,7	1,2	1,5
Т max, ч	1-2		3-4	1/3-4	1-5	1-2

Примечание: Т1/2 – период полувыведения; Т max – время наступления максимальной концентрации; НК – неконкурентный антагонизм; К – конкурентный антагонизм.

Особенности фармакокинетики средств этой группы делают удобным их применение пациентами. Эти лекарственные средства можно принимать вне зависимости от приема пищи. Однократного приема достаточно, чтобы обеспечить хороший гипотензивный эффект в течение суток. Они одинаково эффективны у больных разного пола и возраста, включая пациентов старше 65 лет.

 

Механизмы действия БРА

Полагают, что антигипертензивное действие и другие фармакологические эффекты БРА реализуются несколькими путями (один прямой и несколько опосредованных).

1. Основной механизм действия лекарственных средств этой группы связан с блокадой АТ-1-рецепторов, высокоселективными антагонистами которых все они являются.

Блокада АТ-1-рецепторов препятствует развитию эффектов ангиотензина II, опосредуемых этими рецепторами (см. рис.2), что предотвращает неблагоприятное влияние ангиотензина II на сосудистый тонус и сопровождается снижением повышенного АД. Длительный прием этих лекарственных средств приводит к ослаблению пролиферативных эффектов ангиотензина II в отношении гладкомышечных клеток сосудов, мезангиальных клеток, фибробластов, уменьшению гипертрофии кардиомиоцитов.

2. Блокада АТ-1-рецепторов вызывает компенсаторное увеличение активности ренина, повышение продукции ангиотензина I и ангиотензина II (по принципу отрицательной обратной связи), то есть обеспечивает высокую активность РАС.

3. В условиях повышенного содержания ангиотензина II на фоне блокады АТ-1-рецепторов проявляются защитные свойства этого пептида, реализующиеся посредством стимуляции АТ-2-рецепторов и выражающиеся в вазодилатации, замедлении пролиферативных процессов и др.

4. Кроме того, на фоне повышенного уровня ангиотензинов I и II происходит образование ангиотензина-(1-7). Ангиотензин-(1-7) является еще одним эффекторным пептидом РААС, оказывающим вазодилатирующее и натрийуретическое действие. Эффекты ангиотензина-(1-7) опосредованы через так называемые, не идентифицированные пока, АТ_x рецепторы.

5. На фоне блокады АТ-1-рецепторов, увеличивается эндотелийзависимый синтез и высвобождение оксида азота, что способствует вазодилатации, уменьшению агрегации тромбоцитов и снижению пролиферации клеток.

6. БРА могут проникать через гематоэнцефалический барьер и тормозить активность пресинаптических АТ-1-рецепторов симпатических нейронов, которые регулируют высвобождение норадреналина, что приводит к вазодилатации.

 

Дозы БРА

Рекомендуемые дозы БРА для лечения больных АГ представлены в табл. 20.

Таблица 20. Режим дозирования БРА

Препарат	Дозировки, мг в табл.	Стартовая доза, мг	Поддерживающая доза, мг	Кратность приема
Валсартан	80, 160		80-160
Ирбесартан	75, 150, 300	75-150	150-300
Кандесартан	4,8, 16,32		8-16
Лосартан	25, 50	25-50	50-100
Телмисартан	40, 80		40-80
Эпросартан	200, 300, 400		600-800

 

Все БРА при приеме 1 раз в сутки равномерно снижают АД на протяжении 24 часов. Кандесартан обладает весьма длительным антигипертензивным действием – до 36 – 48 часов. Максимальный антигипертензивный эффект БРА достигается не ранее 4-8 недель после начала терапии.

 

 

Побочные эффекты БРА

Класс БРА обладает хорошим профилем безопасности и переносимости. Возможные побочные эффекты – слабость, головокружение, головная боль и диспепсические явления (чувство горечи во рту, тошнота) – встречаются у 13-15% больных. Побочные эффекты в большинстве случаев нетяжелые и требуют отмены препарата в среднем у 2,3% больных.

 

Противопоказания к БРА

§ индивидуальная гиперчувствительность;

§ беременность и лактация;

§ двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки;

§ выраженная гипотония;

§ выраженная гиперкалиемия (выше 5,5 ммоль/л);

§ детский возраст.

 

Взаимодействие БРА с другими препаратами схожи с таковыми у иАПФ (см. табл. 18).

Антагонисты кальция.

Антагонисты кальция (АК) – весьма неоднородная по химической структуре группа лекарственных препаратов, общим свойством которых является конкурентный антагонизм в отношении потенциалзависимых кальциевых каналов. Выделяют потенциалзависимые кальциевые каналы L, Т, P, N и R- типов. В сердечно-сосудистой системе обнаружены потенциалзависимые кальциевые каналы двух типов: L и, соответственно этому в кардиологии используются АК L- и Т-типа. Каналы L-типа (медленные) локализованы на поверхности цитоплазматической мембраны кардиомиоцитов, клеток синусового узла и АВ-узла проводящей системы сердца, гладкой и скелетной мускулатуры. Каналы Т-типа (быстрые) расположены на поверхности цитоплазматической мембраны клеток фетального миокарда, синусового узла, волокон Пуркинье, гладкомышечных клетках сосудистой стенки.

 

Классификация АК

В настоящее время существует несколько классификаций АК:

1) по химической структуре,

2) эволюционная классификация.

Класс АК объединяет препараты четырех различных химических групп:

§ производные фенилалкиламина (прототип – верапамил),

§ производные бензотиазепина (дилтиазем),

§ производные дигидропиридина (нифедипин),

§ производные тетралола (мибефрадил),

§ производные дифенилпиперазина (циннаризин).

В 1996 году была предложена классификация АК, в которой отражена их эволюция, направленная на создание препаратов с более совершенными фармакокинетическими и фармакодинамическими характеристиками (табл.21).

 

Таблица 21. Эволюционная классификация антагонистов кальция (T.Toyo-Oka, W.Nayler, 1996)

	Первое поколение	Второе поколение	Третье поколение
II-а	II-b
Дигидропиридины	Нифедипин	Нифедипин GITS Никардипин ER Фелодипин ER	Фелодипин Нисольдипин Исрадипин Нимодипин Нитрендипин	Амлодипин Лацидипин Мибефрадил Лерканидипин
Фенилалкиламины	Верапамил	Верапамил SR	Галлопамин Анипамил Тиапамил
Бензотиазипины	Дилтиазем	Дилтиазем SR	Клентиазем

Примечание: SR – Sustained Release (устойчивый выпуск); GITS – Gastrointestinal Therapeutic system; ER – Extended Release (расширенный выпуск).

Первое поколение представлено препаратами короткого действия, которые необходимо применять 3-4 р/с.

К АК пролонгированного действия (II поколения) относят либо специальные лекарственные формы нифедипина, верапамила, дилтиазема, обеспечивающие равномерное высвобождение препарата в течение длительного времени (препараты Iia поколения), либо препараты иной химической структуры, обладающие способностью более длительно циркулировать в организме (препараты Iib поколения). АК второго поколения назначают 1 или 2 раза в день. Наиболее длительным эффектом из всех антагонистов кальция обладают АК III поколения.

 

Фармакокинетика АК

Общим свойством АК является липофильность, которой объясняются их хорошая всасываемость в желудочно-кишечном тракте (90 – 100%), и активное связывание с белками плазмы. В то же время АК отличаются друг от друга по таким важным фармакокинетическим параметрам, как степень эффекта первого прохождения, биодоступность и период полувыведения (табл.22).

Таблица 22. Фармакокинетика различных групп АК

Препарат	БД, %	Т ½, час	Время максимального эффекта, час	Длительность действия
Нифедипин			0,5 час	20 мин – 6 час
Никардипин	7-30	1-4	1-2	20 мин – 6 час
Исрадипин	17-33		1-2	2 – 12
Нисолдипин	4-8	6-19	1 – 2	20 час
Фелодипин	12-16	3-14 (10-36)	1,5 (2-8)	24 час
Лацидипин	3-52	7-8		24 час
Амлодипин	60-80	35-52	6-12	24 час
Верапамил	10-30	3-7	1-2	6 час
Дилтиазем	30-40	2-7	1-2	6 час
Нитрендипин	15-30	8-18	1,5-2	18 час
Мибефрадил	70-90	17-25	1-2	24 час
Лерканидипин		8-10	1-3	24 час

Примечание: Т ½ - период полувыведения; БД – биодоступность.

Наибольшей биодоступностью характеризуются амлодипин и мибефрадил (60-90%), наименьшей – лацидипин и нисолдипин (менее 10%). Период полувыведения из плазмы, который в значительной мере определяет продолжительность терапевтического действия, наибольший у амлодипина (35 – 52 ч) и наименьший у нифедипина.

Короткими периодами полувыведения верапамила, дилтиазема и нифедипина объясняется необходимость приема этих препаратов 3 – 4 раза в сутки, в то время как амлодипин обеспечивает достаточное антигипертензивное действие при приеме 1 раз в сутки. Лерканидипин, лацидипин, мибефрадил и ретардные формы верапамила, дилтиазема, исрадипина, нисолдипина, нифедипина и фелодипина, несмотря на более короткий, чем у амлодипина, период полувыведения, способны обеспечивать равномерное снижение АД на протяжении 24 ч при приеме 1 раз в сутки.

 

Механизмы действия АК

1. Гипотензивное действие. В основе антигипертензивного действия всех АК лежит их способность уменьшать общее периферическое сосудистое сопротивление за счет инактивации потенциалзависимых кальциевых каналов в гладкой мускулатуре стенки артерий и артериол. Сосудорасширяющее действие наиболее выражено у АК дигидропиридинового ряда и наименее у кардиоселективных (недигидропиридиновых) АК. Среди дигидропиридиновых АК высокой вазоселективностью выделяются амлодипипин, исрадипин, нитрендипин и особенно нисолдипин и фелодипин. Антигипертензивное действие верапамила и дилтиазема может до некоторой степени быть обусловлено уменьшением сердечного выброса в связи с отрицательными ино- и хронотропным эффектами этих кардиоселективных АК. Основные фармакологические эффекты АК представлены в табл. 23.

 

Таблица 23. Фармакологические эффекты антагонистов кальция

Параметр	Верапамил	Дилтиазем	Нифедипин	Мибефрадил
ПВ	↑	↑	↑↑	↑
ЧСС	¯¯¯	¯¯	↑↑	¯
АВ-проведение	¯¯¯	¯¯	0­	0/¯
Сократимость миокарда	¯¯	¯

Примечание: ПВ – периферическая вазодилатация; ↑­- увеличение (усиление); ¯ - уменьшение (ослабление); 0 – отсутствие существенного эффекта.

Первым и пока единственным представителем АК Т-типа является мибефрадил. В терапевтических дозах он действует преимущественно на кальциевые каналы Т-типа, расположенные в мембранах гладкомышечных клеток сосудистой стенки и специализированных клеток синусового узла и атриовентрикулярного соединения. И только в более высоких дозах он в одинаковой мере инактивирует потенциалзависимые кальциевые каналы L- и Т-типа. По своим фармакологическим свойствам мибефрадил занимает как бы промежуточное положение между кардиоселективными и вазоселективными АК L-типа: он вызывает вазодилатацию и уменьшает ЧСС, не оказывая при этом существенного влияния на сократительную способность миокарда и предсердно-желудочковую проводимость.

2. Нефропротективное действие. АК расширяют афферентные артериолы, клубочков почек, недигидроперидиновые АК и эфферентные артериолы. В результате увеличивается почечный кровоток, снижается внутриклубочковое АД и экскреция альбумина.

3. Повышение толерантности к глюкозе, что предположительно связано с увеличением ее поступления в гепатоциты и уменьшением секреции глюкагона.

4. Уменьшение содержания ЛПНП и ЛПОНП, повышение ЛПВП в крови.

5. Антиагрегантная активность, связанная с угнетением синтеза тромбоксана А2 и стимуляцией образования в эндотелии простациклина и оксида азота.

6. Антиатеросклеротическое действие.

Дозы АК

Таблица 24. Средние терапевтические дозы АК

Препарат	Средние дозы, мг/сут	Кратность приема
Амлодипин	5-10
Верапамил-ретард	120-480	1-2
Дилтиазем-ретард	120-360	1-2
Исрадипин	5-10
Исрадипин-ретард	5-10
Лацидипин	2-6
Мибефрадил	50-100
Никардипин-ретард	60-120
Нисолдипин-ретард	20-40
Нитрендипин	10-40	1-2
Нифедипин-ретард	30-60
Фелодипин	5-10
Лерканидипин	10-20

 

Побочные эффекты АК

АК гораздо лучше переносятся больными, чем диуретики и ß-адреноблокаторы. Серьезные побочные реакции при длительном применении АК в средних терапевтических дозах у больных гипертонической болезнью с сохраненной систолической функцией левого желудочка встречаются редко. Основные побочные реакции, возникающие при приеме АК, можно разделить на следующие группы:

§ реакции, связанные с вазодилатацией (головная боль, головокружение, приливы крови к лицу, сердцебиение, периферические отеки, преходящая гипотония) и более характерные для короткодействующих производных дигидропиридина;

§ отрицательные ино-, хроно- и дромотропные эффекты, присущие верапамилу и в меньшей степени дилтиазему;

§ желудочно-кишечные расстройства (запор, понос, тошнота и др.), чаще всего встречающиеся при лечении верапамилом больных пожилого возраста;

§ метаболические эффекты (например, ухудшение углеводного обмена при лечении нифедипином);

§ гипертрофия десен.

 

Противопоказания

§ АВБ 2-3 степени

§ застойная сердечная недостаточность,

§ тахиаритмия,

§ нестабильная стенокардия и ОИМ,

§ I триместр беременности (тератогенное действие дилтиазема, нифедипина, нитрендипина и фелодипина)

Взаимодействия

Реакции, связанные с фармакокинетическим и фармакодинамическим взаимодействием между АК и другими лекарственными препаратами представлены в табл. 25.

Таблица 25. Взаимодействия с участием антагонистов кальция

Взаимодействующее вещество	АК	Результат
дигоксин	верапамил	увеличение уровня дигоксина в крови на 40-90%
альфа-блокаторы	верапамил дилтиазем дигидропиридины	избыточная гипотония
хинидин	верапамил	избыточная гипотония
пропранолол	дигидропиридины	увеличение уровня пропранолола
бета-блокаторы	верапамил дилтиазем	потенцирование кардиодепрессивного эффекта
карбамазепин	верапамил	увеличение уровня карбамазепина в крови
рифампицин	верапамил	снижение биодоступности верапамила
циметидин	верапамил дилтиазем дигидропиридины	увеличение уровня АК в плазме крови
циклоспорин	дилтиазем	увеличение уровня циклоспорина

Большинство АК являются субстратами метаболизма в печени для изофермента CYP3А4. Описано довольно много случаев серьезных нежелательных лекарственных взаимодействий с участием дигидропиридинов, обладающих низкой биодоступностью (фелодипин, нифедипин) при совместном назначении с ингибиторами CYP3А4 (амиодарон, эритромицин, кларитромицин, ципрофлоксацин, циклоспорин, метронидазол, кетоконазол, омепразол, зафирлукаст, флуоксетин, грейпфрутовый сок и др.). Относительно безопасной альтернативой этим препаратам у пациентов, получающих ингибиторы CYP3А4, может служить амлодипин, обладающий высокой биодоступностью.