Скрининг на частые наследственные болезни. Критерии отбора заболеваний для массового скрининга.

Идея просеивания (скрининга) родилась в США в начале ХХ века. Общими характеристиками просеивающего подхода являются:

1) массовый и безотборный характер обследования.

2)профилактическая направленность.

3)двухэтапность (по меньшей мере) диагностики. Просеивание можно определить как идентификацию нераспознанных болезней с помощью быстро осуществляемых проверок. Такой подход обеспечивает отбор лиц с вероятным заболеванием из тех лиц, у которых это заболевание клинически отсутствует. Группа лиц с высокой вероятностью заболевания должна быть повторно обследована применением уточняющих диагностических методов, позволяющих либо отвергнуть предполагавшийся на первом этапе диагноз, либо уверенно подтвердить его у конкретного лица. Применительно к наследственным болезням идея просеивания новорожденных на наличие унаследованной комбинации аллелей, обусловливающей в последующем развитие наследственной болезни, стала проверяться в 60-х годах. К настоящему времени уже четко сложились основные положения методологии массовой диагностики наследственных болезней на доклинической стадии.

Такая методология учитывает определенные критерии наследственных болезней и диагностических методов.

Массовому просеиванию подлежат те наследственные болезни, которые отвечают следующим критериям:

1. Без своевременного профилактического лечения болезнь существенно снижает жизнеспособность, приводит к инвалидности. Больной нуждается в специальной помощи.

2. Для выявляемой болезни необходимо иметь эффективные методы профилактического лечения.

3. Частота выявляемой болезни должна быть 1:10 000 и выше. Лишь в некоторых странах временно при наличии исследовательской группы просеиванию подлежат болезни, встречающиеся с частотой 1: 20 000 - 1: 40 000.

4. Имеются биохимические и молекулярно- генетические методы для точной диагностики заболевания на доклинической стадии.

Диагностические методы массового просеивания должны отвечать следующим критериям:

1. Экономичность. Методы должны быть технически простыми и дешевыми для исполнителей в массовых исследованиях.

2. Диагностическая значимость. Это означает, что ложноотрицательных результатов практически не должно быть, о соотношение истинно положительных и ложноположительных должно быть не менее чем 1: 5. По другому это можно назвать чувствительностью и специфичностью метода.

3.Надежность и воспроизводимость. Результаты обследования должны одинаково воспроизводиться в работе разных исследователей.

4. Доступность биологического материала. Метод должен быть приспособлен к анализу биологического материала, легко получаемого в малом количестве, хорошо сохраняемого и приемлемого для пересылки в централизованную лабораторию.

в медицине (англ. screening просеивание) — метод активного выявления лиц с какой-либо патологией или факторами риска ее развития, основанный на применении специальных диагностических исследований, включая тестирование, в процессе массового обследования населения или его отдельных контингентов. С. осуществляют с целью ранней диагностики заболевания или предрасположенности к нему, что необходимо для оказания своевременной лечебно-профилактической помощи. Результаты скрининга используют также для изучения распространенности исследуемого заболевания (или группы заболеваний), факторов риска его развития и их относительного значения. Так, в эпидемиологии и при профилактике сердечно-сосудистых заболеваний С. позволяет определить соотношение отдельных форм ишемической болезни сердца в популяции и распространенность в той же популяции таких факторов риска заболевания, как повышение АД, гиперхолестеринемия, курение, потребление алкоголя. На основе оценки отдельных факторов риска и их сочетаний разрабатывают таблицы, характеризующие степень риска появления новых случаев заболевания.

Основными условиями проведения скрининга являются наличие подготовленного персонала и стандартный подход к выявлению изучаемого признака и оценке полученных результатов. Применяемые методы должны быть достаточно просты, надежны и воспроизводимы. Необходимо, чтобы они обладали достаточной чувствительностью и высокой специфичностью.

Обследования в форме С. могут носить многоэтапный характер, например, на первом этапе выявляют всех больных с артериальной гипертензией, а на втором — в клинических или амбулаторных условиях уточняют причины повышения АД; это позволяет дифференцировать лечебную помощь больным и одновременно получить данные о частоте гипертонической болезни и отдельных форм симптоматических гипертензий.

Роль С. особенно важна при диспансеризации (Диспансеризация) населения. В практике здравоохранения характер скринирующих обследований имеют массовые профилактические гинекологические осмотры, флюорография, маммография; все большее распространение получает С. в кардиологии, онкологии, фармакологии и медицинской генетике.

В связи с необходимостью обследования значительных контингентов населения по единым стандартным критериям в настоящее время разрабатываются автоматизированные и полуавтоматизированные методы С. с использованием автоматов и полуавтоматов для опроса, измерения и анализа изучаемых показателей, обработки данных анкетированного опроса населения и др.

Скрининг в медицинской генетике — один из методов раннего выявления генетически обусловленных заболеваний. Наиболее результативным оказалось выявление наследственных дефектов обмена веществ. В практике здравоохранения многих стран используют программы С. новорожденных на фенилкетонурию, гипотиреоз, недостаточность α₁-антитрипсина, муковисцидоз, галактоземию. При выявлении заболевания проводят специфическое лечение, своевременность которого предотвращает раннее развитие инвалидности, а иногда и смертельный исход. Так, С. новорожденных на фенилкетонурию и последующее назначение больным диеты с низким содержанием фенилаланина предотвращает развитие у них умственной отсталости, судорожного синдрома и других симптомов заболевания. В популяциях с высокой частотой того или иного наследственного дефекта обмена веществ применяют так называемый проспектинный С. с целью выявления гетерозиготных носителей этого дефекта. При наличии носительства у обоих родителей, что служит реальной предпосылкой появления пораженного потомства, осуществляют пренатальную диагностику. Примером применения таких программ С. является обследование итальянцев, негров США и пуэрториканцев на гемоглобинопатии. Существуют также программы выборочного С. для выявления наследственных дефектов обмена веществ среди некоторых контингентов больных с высокой степенью риска в отношении накопления этих дефектов. Примером могут служить программы выборочного С. для крупных педиатрических клиник, имеющие целью выявление наследственных дефектов аминокислотного, углеводного, липидного, пуринового, пиримидинового и некоторых других видов обмена. Другим примером являются программы выборочного С. для контингента умственно отсталых, офтальмологических, гематологических больных. Выборочный С. не приносит непосредственной пользы больному, но способствует профилактике наследственных дефектов путем медико-генетического консультирования (Медико-генетическое консультирование) наследственно отягощенных семей. С помощью этих программ устанавливают спектр наследственных дефектов обмена веществ, распространенных в популяции.

Скрининг в кардиологии проводят чаще всего с целью выявления ишемической болезни сердца и артериальной гипертензий, а также факторов риска их развития. Скринирующее обследование осуществляет персонал, прошедший специальную подготовку по измерению АД, роста, веса и др., заполнению стандартного опросника (вопросы по выявлению стенокардии напряжения, вредных привычек — курения, потребления алкоголя). Проводят также тщательную стандартизацию определения биохимических показателей (липидного спектра, сахара крови и др.). В зависимости от целей обследование носит одномоментный или поэтапный характер. Повторные обследования позволяют оценить стабильность изучаемых показателей, например уровня АД, и уточнить диагноз, а также определить динамику факторов риска, заболеваемости и смертности, разработать систему профилактических мероприятий, осуществляемых органами здравоохранения.

Скрининг в фармакологии заключается в экспериментальном выявлении фармакологической активности продуктов химического синтеза и природных соединений. При работе с принципиально новыми рядами химических соединений и при отсутствии информации о фармакологическом действии веществ проводят С. для выявления фармакологической активности любого вида с помощью широкого набора специфических тестов. При целенаправленном поиске активных веществ осуществляют С. с применением строго определенного набора тестов для оценки каждого класса веществ, например транквилизаторов, антидепрессантов, нейролептиков противосудорожных средств и др. В ряде случаев для выявления фармакологического действия какого-либо одного вида используют скрининг с применением одного метода, например определение динамики гликемии для установления способности вещества уменьшать концентрацию сахара в крови. Используемые тесты должны обладать высокой чувствительностью.

При проведении С. следует учитывать его экономическую целесообразность. В частности, при резком снижении заболеваемости массовые обследования населения для выявления данной болезни могут стать экономически нецелесообразными.

1. Семейная гиперхолестеринемия

Передается по аутосомно-доминантному типу, встречается с частотой 1:500. У гетерозиготных находят 2- и 3-кратное повышение содержания холестерина и ЛПНП в плазме крови. Ускоренное течение атеросклероза ведет к ранним ИМ, особенно у мужчин. Часты ксантомы сухожилий и ксантелазмы роговицы. Диагноз предполагают при изолированной гиперхолестеринемии и нормальном содержании триглицеридов. Необходимо сделать все для нормализации содержания холестерина в плазме крови. Лечение заключается в назначении гипохолестериновой диеты, а также смол, связывающих желчные кислоты (холестирамин или колестипол), и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (ловастатин, провастатин, симвастатин).

характеризуется специфическим повышением уровня липопротеинов низкой плотности (ЛНП) в крови и требует особого лечения.

По классификации Фредериксона СГ относится к гиперлипопротеинемии II а типа. В ряде случаев СГ может проявиться и гиперлипопротеинемией II б типа. Следствием нарушения обмена липопротеинов является резкое увеличение содержания холестерина в крови. Так, уровень холестерина крови при редкой гомозиготной форме СГ (1:1 000 000) может повышаться до 600-1200 мг/дл (15 -30 мМ), при значительно более часто встречающейся гетерозиготной форме СГ (1:500) уровень холестерина повышается до 280-500 мг/дл (7 - 12.5 мМ), при нормальном уровне холестерина 120-180 мг/дл (3-4.5 мМ). Повышение уровня холестерина ЛНП у пациентов является причиной развития атеросклероза в сосудах эластического типа. Чаще всего поражаются коронарные сосуды, во вторую очередь - мозговые сосуды и артерии нижних конечностей. Результатом такого повреждения сосудов являются стенокардия, инфаркты миокарда, ишемические мозговые инсульты, перемежающаяся хромота. Клиника ишемической болезни сердца (ИБС) при гомозиготной форме СГ развивается к 15-20 годам, при гетерозиготной СГ, по крайней мере у мужчин, к 40 годам или ранее.

Характерные клинические метки СГ - сухожильные ксантомы, ксантелазмы вокруг глаз, липоидные дуги роговицы при гетерозиготных формах СГ встречаются лишь в 25-30% случаев. Поэтому диагностика СГ основана на определении содержания отдельных классов липидов в плазме крови пациентов, на оценке клинических признаков и семейном анамнезе заболевания. Поскольку ИБС развивается с возрастом, а уровень холестерина крови также заметно повышается у взрослых пациентов по сравнению с детьми, наиболее ранним и вместе с тем чувствительным методом диагностики СГ является определение мутаций в гене рецептора ЛНП, вызывающих это заболевание. Подобная ДНК-диагностика должна проводиться в семьях с отягощенным анамнезом (атеросклероз у членов семьи в возрасте до 60 лет), у пациентов с высоким уровнем холестерина и их детей; она требует определения типа мутации в каждой конкретной семье (см. страницу Диагностика).

Ранняя диагностика СГ, проведенная на основании биохимических или генетических данных, позволяет осуществлять медикаментозное лечение, которое у молодых пациентов более эффективно, чем у пациентов с развернутыми проявлениями атеросклероза.

Для интересующихся клиникой СГ, а также и других гиперлипопротеинемий, предлагаются книги из соответствующего раздела Библиографии, обложка одной из книг представлена на этой странице.

Лечение СГ чаще всего осуществляет кардиолог, разбирающийся в вопросах липидологииДля редкой (1:1000000) тяжелой гомозиготной СГ действенным способом лечения является плазмаферез с адсорбцией липопротеинов низкой плотности (ЛНП) в сочетании с большой дозой (60-80 мг/сутки) современных статинов. Препараты класса статинов ингибируют активность ключевого фермента синтеза холестерина - гидроксиметилглутарил кофермент А редуктазы (ГМГ-КоА редуктазы). Напротив, для часто встречающейся (1:500) гетерозиготной формы СГ разработано эффективное медикаментозное лечение и хороший эффект дает лечение статинами в меньших дозировках (до 40-60 мг/сутки).

К числу наиболее широко применяемых статинов относится симвастатин (коммерческое название зокор, производитель "Merck Sharp and Dohme"). Эффективным препаратом является аторвастатин (коммерческие названия - липримар, липитор). Дозы статинов, применяемые для лечения, должны быть достаточными (варьируют в зависимости от типа статина и тяжести СГ у пациента), причем лечение этими препаратами надо проводить постоянно при постоянном контроле печеночных ферментов - трансаминаз. При мышечных болях надо следить за уровнем креатинфосфокиназы в плазме крови.

Для лечения гиперлипидемий применяются и другие препараты (например, фибраты и производные никотиновой кислоты), иногда в сочетании с умеренными дозами статинов. В каждом конкретном случае лечение должно быть индивидуализировано. Наряду с медикаментозным лечением назначается специальная низкокалорийная диета, бедная животными жирами. Своевременно начатое лечение СГ позволяет предотвратить осложнения в виде ИБС, инфарктов миокарда, мозговых инсультов, затормозить развитие атеросклероза.