Синдром дополнительной хромосомы У

Билет 5.

Классификация мутаций по характеру изменений в белке (миссенс, нонсенс, со сдвигом рамки считывания)

Синдром Вильямса

(синдром «лица эльфа») - синдром, возникающий как следствие хромосомной патологии, страдающие которым обладают специфической внешностью и характеризуются общей задержкой умственного развития при развитости некоторых областей интеллекта.

Синдром описан в 1961 году кардиологом из Новой Зеландии Дж. Вильямсом, который выделил среди своих пациентов, у которых были обнаружены сходные дефекты сердечно-сосудистой системы, людей, которые также имели схожую внешность и умеренную умственную отсталость.

Больные имеют особое строение лица, в специальной литературе называемое «лицом эльфа», поскольку оно напоминает лицо эльфов в их традиционном, фольклорном варианте. Для них характерны широкий лоб, разлёт бровей по средней линии, опущенные вниз полные щёки, большой рот с полными губами (особенно нижней), плоское переносье, своеобразная форма носа с плоским тупым концом, маленький, несколько заострённый подбородок.

Глаза зачастую ярко-голубые, со звёздчатой картиной радужки и склерами синеватого цвета. Разрез глаз своеобразный, с припухлостями вокруг век. Сходящееся косоглазие.

Для старших детей характерны длинные, редкие зубы.

Сходство лиц усиливает улыбка, которая ещё больше подчёркивает отёчность век и своеобразное строение рта.

Ни одна из этих черт не является обязательной, но их общее сочетание всегда присутствует.

Психологические особенности

Для этого синдрома характерен дефицит наглядно-образного мышления. Умственные нарушения наблюдаются также в вербальных способностях.

Причины отклонения

Редкое генетическое нарушение 7-ой хромосомы, клинически проявляющееся в форме гиперкапнии.

Билет 6.

Строение хромосом. Классификация хромосом в зависимости от позиции центромеры.

Хромосо́мы (греч. χρώμα — цвет и греч. σώμα — тело) — хорошо окрашиваемые включения в ядре эукариотической клетки, которые становятся легко заметными в определённых фазах клеточного цикла (во время митоза или мейоза). Хромосомы представляют собой высокую степень конденсации хроматина, постоянно присутствующего в клеточном ядре. Исходно термин был предложен для обозначения структур, выявляемых в эукариотических клетках, но в последние десятилетия все чаще говорят о бактериальных хромосомах. В хромосомах сосредоточена большая часть наследственной информации.

Хромосомы эукариот имеют сложное строение. Основу хромосомы составляет линейная (не замкнутая в кольцо) макромолекула дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) значительной длины (например, в молекулах ДНК хромосом человека насчитывается от 50 до 245 миллионов пар азотистых оснований). В растянутом виде длина хромосомы человека может достигать 5 см. Помимо неё, в состав хромосомы входят пять специализированных белков — H1, H2A, H2B, H3 и H4 (так называемые гистоны) и ряд негистоновых белков. Последовательность аминокислот гистонов высококонсервативна и практически не различается в самых разных группах организмов.

В интерфазе хроматин не конденсирован, но и в это время его нити представляют собой комплекс из ДНК и белков. Макромолекула ДНК обвивает октомеры (структуры, состоящую из восьми белковых глобул) гистоновых белков H2A, H2B, H3 и H4, образуя структуры, названные нуклеосомами. В целом вся конструкция несколько напоминает бусы. Последовательность из таких нуклеосом, соединённых белком H1, называется нуклеофиламентом (nucleofilament), или нуклеосомной нитью, диаметром около 10 нм.

В ранней интерфазе (фаза G₁) основу каждой из будущих хромосом составляет одна молекула ДНК. В фазе синтеза (S) молекулы ДНК вступают в процесс репликации и удваиваются. В поздней интерфазе (фаза G₂) основа каждой из хромосом состоит из двух идентичных молекул ДНК, образовавшихся в результате репликации и соединённых между собой в районе центромерной последовательности.

Перед началом деления клеточного ядра хромосома, представленная на этот момент цепочкой нуклеосом, начинает спирализовываться, или упаковываться, образуя при помощи белка H1 более толстую хроматиновую нить, или хроматиду, (chromatin fiber) диаметром 30 нм. В результате дальнейшей спирализации диаметр хроматиды достигает ко времени метафазы 700 нм. Значительная толщина хромосомы (диаметр 1400 нм) на стадии метафазы позволяет, наконец, увидеть её в световой микроскоп. Конденсированная хромосома имеет вид буквы X (часто с неравными плечами), поскольку две хроматиды, возникшие в результате репликации, по-прежнему соединены между собой в районе центромеры (подробнее о судьбе хромосом при клеточном делении см. статьи митоз и мейоз).

Центромера — участок хромосомы, характеризующийся специфической последовательностью нуклеотидов и структурой. Центромера играет важную роль в процессе деления клеточного ядра и в контроле экспрессии генов.

Центромера принимает участие в соединении сестринских хроматид, формировании кинетохора, конъюгации гомологичных хромосом и вовлечена в контроль экспрессии генов.

Именно в области центромеры соединены сестринские хроматиды в профазе и метафазе митоза и гомологичные хромосомы в профазе и метафазе первого деления мейоза. На центромерах же происходит формирование кинетохоров: белки, связывающиеся с центромерой формируют точку прикрепления для микротрубочек веретена деления в анафазе и телофазе митоза и мейоза.

Отклонения от нормального функционирования центромеры ведут к проблемам во взаимном расположении хромосом в делящемся ядре, и в результате — к нарушениям процесса сегрегации хромосом (распределения их между дочерними клетками). Эти нарушения приводят к анэуплоидии, которая может иметь тяжелые последствия (например, синдром Дауна у человека, связанный с анэуплоидией (трисомией) по 21-й хромосоме).

Центромерная последовательность

У большинства эукариот центромера не имеет определенной, соответствующей ей нуклеотидной последовательности. Обычно она состоит из большого количества повторов ДНК (например, сателлитной ДНК), в которых последовательность внутри индивидуальных повторяющихся элементов схожа, но не идентична. У человека основная повторяющаяся последовательность называется α-сателлит, однако в этом регионе имеется несколько других типов последовательностей. Установлено, однако, что повторов α-сателлита недостаточно для образования кинетохора и, что известны функционирующие центромеры, не содержащие α-сателлитной ДНК.

Наследование

В определении местоположения центромеры у большинства организмов значительную роль играет эпигенетическое наследование. Дочерние хромосомы образуют центромеры в тех же местах, что и материнская хромосома, независимо от характера последовательности, расположенной в центромерном участке. Предполагается, что должен быть какой-то первичный способ определения местоположения центромеры, даже если впоследствии её местоположение определяется эпигенетическими механизмами.

Строение

ДНК центромеры обычно представлена гетерохроматином, что, возможно, существенно для ее функционирования. В этом хроматине нормальный гистон H3 замещен центромер-специфическим гистоном CENP-A (CENP-A характерен для пекарских дрожжей S. cerevisiae, но сходные специализированные нуклеосомы, похоже, присутствуют во всех эукариотных клетках). Считается, что присутствие CENP-A необходимо для сборки кинетохора на центромере и может играть роль в эпигенетическом наследовании местоположения центромеры.

В некоторых случаях, например у нематоды Caenorhabditis elegans, у чешуекрылых, а также у некоторых растений, хромосомы голоцентрические. Это означает, что на хромосоме нет характерной первичной перетяжки — специфического участка, к которому преимущественно крепятся микротрубочки веретена деления. В результате кинетохор имеет диффузный характер, и микротрубочки могут прикрепляться по всей длине хромосомы.

Аберрации центромер

В некоторых случаях у человека отмечено формирование дополнительных неоцентромер. Обычно это сочетатся с инактивацией старой центромеры, поскольку дицентрические хромосомы (хромосомы с двумя активными центромерами) обычно разрушаются при митозе.

В некоторых необычных случаях было отмечено спонтанное образование неоцентромер на фрагментах распавшихся хромосом. Некоторые из этих новых позиций изначально состояли из эухроматина и вовсе не содержали альфа-сателлитной ДНК.

Синдром Ангельмана

Синдром Ангельмана — генетическая аномалия. Для него характерны задержка психического развития, нарушения сна, припадки, хаотические движения (особенно рук), частый смех или улыбки.

При синдроме Ангельмана отсутствуют некоторые гены из 15-й хромосомы (в большинстве случаев — частичная делеция либо мутация 15 хромосомы). При синдроме Ангельмана страдает материнская хромосома; в случае повреждения отцовской хромосомы возникает синдром Прадера-Вилли.

Кариотип 46 ХХ или ХУ, 15р-. Каждая хромосома состоит из короткого и длинного плеча. Короткое плечо называется «p», а длинное плечо — «q». Область «q» разделена на пронумерованные сегменты; сегмент q11-q13 относится к области, расположенной в середине хромосомы 15. Эта область состоит из 5-10 миллионов молекул ДНК, так что она включает много генов. Именно в этой области кроется причина возникновения синдрома Ангельмана. Обычно синдром вызывается спонтанным хромосомным дефектом, когда большая смежная область из 3-4 миллионов молекул ДНК отсутствует в области q11-q13 15-й хромосомы.

Согласно исследованиям доктора Арта Бодэ (Бэйлорский медицинский колледж), причиной возникновения синдрома Ангельмана может являться мутации в гене UBE3A. Продукт этого гена, ферментный — компонент сложной системы деградации белков. Синдром назван по имени британского педиатра Гарри Ангельмана, впервые описавшего его в 1965 г.

Частота встречаемости, по разным данным, — 1: 10 000-20 000 живорожденных младенцев. (Однако, согласно данным Центра развития человека и отклонений в развитии (университет Вашингтона, США), можно предполагать, что доля людей с синдромом Ангельмана в действительности намного больше статистической.)

Особенности

Для синдрома Ангельмана характерны:

· В 75 % проблемы с питанием, особенно с грудным вскармливанием, такие младенцы плохо набирают вес;

· задержка в развитии навыков общей моторики (умение сидеть, ходить);

· задержка речевого развития, неразвитая речь (у всех детей);

· дети больше понимают, чем могут сказать или выразить;

· дефицит внимания и гиперактивность;

· сложности с обучением;

· эпилепсия (80 % случаев), нарушения выявляются также при электроэнцефалографии; считается, что у детей с синдромом Ангельмана происходит вторичная (симптоматическая) общая эпилепсия;

· необычные движения (мелкий тремор, хаотические движения конечностей);

· частый смех без повода;

· ходьба на негнущихся ногах — из-за этой особенности детей с этим синдромом иногда сравнивали с марионетками;

· размер головы меньше среднего, нередко с уплощением затылка;

· иногда особые черты лица — широкий рот, зубы с промежутками между ними, выдающийся вперед подбородок, высунутый наружу язык);

· нарушения сна;

· страбизм (косоглазие) в 40 % случаев;

· сколиоз (искривление позвоночника) в 10 % случаев;

· повышенная чувствительность к высокой температуре;

· бывают сильно увлечены играми с водой.

Диагностика

Синдром диагностируется путем генетического анализа (15 хромосома), рекомендуемого для новорожденных с пониженным мышечным тонусом (гипотонусом), отставанием в развитии общей моторики и в развитии речи. Родители и врачи должны обратить внимание на случаи мелкого тремора, хаотические, порывистые движения конечностей, походку с негнущимися ногами; в ряде случаев специфическое выражение лица, слишком частый смех.

Возможные методы анализа: процесс флуоресцентной гибридизации in situ, метилирование ДНК в области 15q11-q13, анализ мутации импринтингового центра, анализ прямой мутации гена UBE3A.

Существует небольшая группа людей, у которых результаты всех вышеописанных анализов в норме, однако наблюдаются все внешние проявления синдрома Ангельмана. Наука пока не дает ответ на вопрос, как это возможно.

Лечение

Синдром Ангельмана является врожденной генетической аномалией и, следовательно, не может быть излечен.

Однако некоторые лечебные мероприятия повышают качество жизни людей с синдромом.

В частности, младенцы с гипотонусом должны получать массаж и другие виды специальной терапии (физиотерапии).

Рекомендуется использование специальных методик развития ребенка, занятия с логопедом и дефектологом.

Нарушения сна корректируются назначением легких снотворных. Д-р Вагстафф (США) считает, что назначение 0.3 мг мелатонина за 30 минут-1 час перед сном улучшает сон пациентов с синдромом Ангельмана.

Нарушения стула регулируются назначением легких слабительных.

Приступы лечатся так же, как эпилепсия. Дети с синдромом Ангельмана часто испытывают больше одного типа приступов. Показана электроэнцефалография.

Нежелательное поведение. Д-р Чарльз Вильямс (Гейнсвилл, Флорида), работающий в основном с аутичными детьми, отмечает общие для аутичных детей и детей с синдромом Ангельмана особенности поведения: заметная аутостимуляция, импульсивность, навязчивые, повторяющиеся движения, интерес к неуместным предметам, а также сложность в общении с другими людьми. Врачи США показывают, что для аутичных детей внутривенные инъекции гормона секретин (найденного в поджелудочной железе) успешно уменьшают проявления нежелательного поведения и обеспечивают хороший уровень общительности и коммуникативных навыков; возможно, медицина придет к использованию секретина для коррекции поведения детей с синдромом Ангельмана.

Риски

Оценка риска повторного рождения ребенка с синдромом Ангельмана у тех же родителей очень сложна, необходима консультация профессионального генетика. Считается, что обычная делеция является спонтанной, риск повтора меньше 1 %. В случае молекулярной микроделеции в 15q11-q13, если она наблюдается и у матери, риск теоретически до 50 %. Мутации внутри гена UBE3A могут быть случайными и неунаследованными, в этой ситуации риск повтора <1%; однако эти мутации можно унаследовать от нормальной матери, и тогда теоретический риск 50%. Партеногенетическая дисомия 15-ой пары – случайная ситуация; риск повтора <1%. Есть несколько людей с AS с необычными преобразованиями хромосомы 15, включая область 15q11-q13; в этих случаях оценка риска повтора зависит от хромосомных нарушений у родителей.

Перспективы развития

Дети с синдромом Ангельмана понимают намного больше, чем могут сказать. В некоторых случаях у них вообще нет речи; описаны дети со словарем 5-10 слов. При этом дети/люди с синдромом Ангельмана любят общаться с людьми, играть, как правило, они дружелюбны и милы.

Рекомендуется обучать таких детей языку жестов. Занятия с раннего возраста по специальным программам, направленные на развитие навыков мелкой и общей моторики, в ряде случаев дают хорошие результаты.

Перспективы развития зависят от степени пораженности хромосомы. Некоторые люди с синдромом Ангельмана способны освоить навыки самообслуживания и речь на примитивном уровне (обычно причиной синдрома в этом случае стала мутация), некоторые никогда не смогут ходить и говорить (это обычно происходит в случае делеции части хромосомы).

C возрастом, как правило, симптомы гиперактивности и нарушения сна смягчаются. У девочек с синдромом Ангельмана в период полового созревания могут участиться припадки.

Большинство людей с синдромом Ангельмана способны контролировать экскреторные функции (мочеиспускание и дефекацию) днем, некоторые — и ночью.

Некоторые люди с синдромом Ангельмана способны есть ножом и вилкой, одеваться самостоятельно в случае отсутствия на одежде пуговиц, «молний».

Во взрослом возрасте может появиться ожирение и ухудшиться ситуация со сколиозом.

Менструации, половое созревание индивидов с синдромом Ангельмана происходит в обычные сроки. Описан один случай беременности женщины с синдромом Ангельмана: она родила девочку с таким же диагнозом.

 

Билет 7.