Х-инактивация: равная и сдвиг х-инактивации и его влияние на фенотип женщины, гетерозиготной по мутантному гену.

Несмотря на то, что вклад экспрессии генов каждой хромосомы X (отцовской и материнской) должен составлять примерно 50%, у значительного числа женщин наблюдается инактивация преимущественно одной из родительских хромосом X - неравная Х-инактивация, или сдвиг Х- инактивации. Выделяют следующие основные причины сдвига Х-инактивации: импринтинг; особенности локуса Хсе; мутации в гене XIST; структурные аномалии хромосомы X (делеции, сбалансированные и несбалансированные транслокации и.т.д.), а также мутации в различных Х-сцепленных генах (кроме XIST) (Belmont, 1996). Было обнаружено, что мутации в промоторе гена XIST у девяти женщин из двух неродственных семей, привели к полному сдвигу X-инактивации (Plenge et al., 1997). Относительно особенностей локуса Хсе и его участия в процессе сдвига Х-инактивации необходимо отметить, что данный локус в настоящее время еще не выявлен у человека и, вероятно, процесс выбора активной и неактивной хромосомы X представляется более сложным, чем у мышей. Этот процесс в значительной степени зависит от экспрессии гена TSIX, который является репрессором гена XIST. В свою очередь, исследования мутаций в гене Tsix у мышей показали, что это приводит к полному сдвигу Х-инактивации (Lee, Lu, 1999). Наличие сбалансированных траслокаций Х;аутосома также приводит к инактивации преимущественно аномальной хромосомы X (Zabel et al., 1978). Впоследствии, структурные аномалии хромосомы X были признаны как одна из основных причин неравной Х-инактивации (Belmont, 1996). Мутации в генах хромосомы X также могут приводить к неравной Х-инактивации, при условии, что данная мутация отражается на жизнеспособности клетки.

Суммируя вышесказанное, можно выделить три механизма инактивации хромосомы X, приводящих к случайной (равной) и неравной Х-инактивации (рис 3) (Puck, Willard. 1998). На рисунке изображены три механизма инактивации хромосомы X:

А - процесс, приводящий к случайной Х-инактивации: отцовская или материнская хромосома X независимо инактивируются в каждой клетке на ранних стадиях развития эмбриона. Инактивация сохраняется за счет метилирования цитозина на неактивной хромосоме X (обозначено буквой т). Таким образом, достигается практически эквивалентная (50:50) экспрессия генов отцовской и материнской хромосом X в организме.

Б - процесс инактивации хромосомы X представляется похожим на предыдущий, за исключением того, что одна из хромосом X (отцовская или материнская) имеет летальную мутацию, что препятствует дальнейшему развитию клеток, в которых хромосома X с мутацией активна. В результате этого, в организме присутствуют преимущественно клетки, в которых мутированная хромосома X неактивна, и, таким образом, в организме наблюдается неравная Х-инактивация.

В - мутация в гене XIST приводит к тому, что выбор хромосомы активной X неслучаен (Puck, Willard, 1998).

Предполагается также, что неравная Х-инактивация может быть вызвана мозаичной формой синдрома Тернера (45,Х/46,ХХ). Имеются данные о том, что у 4-х женщин из 11-ти (36%) с данной хромосомной аномалией наблюдается значительный сдвиг X-инактивации (Uehara et al., 2001). Однако, особенности Х-инактивации у женщин с кариотипом 45,Х/46,ХХ эффективно определить молекулярно-генетическими методами крайне сложно, поскольку необходима поправка на наличие популяций клеток с одной хромосомой X. В данной работе это не было учтено, несмотря на то, что у некоторых женщин процент клона 45,Х превышал 20%, что, в свою очередь, превышает погрешность молекулярно-генетических методов определения сдвига Х-инактивации. Таким образом, четких доказательств наличия связи мозаицизма 45,Х/46,ХХ и неравной Х-инактивации в настоящее время не обнаружено.

Изучение особенностей Х-инактивации у человека без проявления наследственной патологии и не имеющих близких родственников с генетическими аномалиями показало достаточно противоречивые результаты. Трудности изучения этого процесса, прежде всего, связаны с необходимостью большой выборки для характеристики данного феномена среди фенотипически нормальных женщин. В некоторых работах было обнаружено значительное увеличение (более чем в два раза) числа индивидуумов со сдвигом Х-инактивации в зависимости от возраста (Brusque et al., 1996; Sharp et al., 2000). Однако, в другой работе подобной статистически достоверной зависимости обнаружено не было (Racchi et al., 1998). Было показано, что Х-инактивация является тканеспецифичным процессом, поскольку в тканях мышц, кожи, кишечника и крови наблюдалось различие степени сдвига до 20% (Gale et al., 1994). Тем не менее, последующее исследование X-инактивации в различных тканях не выявило существенных вариаций сдвига инактивации хромосомы X (Sharp et al., 2000).

Таким образом, имеется ряд достаточно противоречивых данных об особенности Х-инактивации в норме, и зависимости Х-инактивации от возраста и типа исследуемой ткани.

Можно сказать, что изучение влияния феномена Х-инактивации при наследственной патологии находится на уровне феноменологического описания, и конкретные данные о механизмах, ведущих к сдвигу Х- инактивации, или последствий, вызванных неравной инактивацией хромосомы X, отсутствуют. Помимо этого, не определены вариации частот женщин с неравной Х-инактивацией в общей популяции. Тем не менее, суммируя литературные данные, можно сделать вывод о том, что неравная Х- инактивация встречается в группе фенотипически нормальных женщин с частотой от 3 до 17%.

Синдром ломкой хромосомы Х

значительное генетическое нарушение, связанное с сужением конца длинного плечика Х-хромосомы. Ломкая Х-хромосома является причиной задержки умственного развития у больных с синдромом Дауна. Больные мальчики имеют необычно высокий лоб, непропорциональные черты лица, большие челюсти, длинные выступающие вперед уши и большие яички. Коэффициент умственного развития у таких детей обычно оказывается ниже 50, и они часто бывают склонными к сильным вспышкам гнева. Назначение фолиевой кислоты помогает контролировать их поведение. Примерно у одной трети женщин, имеющих такую мутацию одной из двух X-хромосом, также отмечается задержка их умственного развития. Во избежание рождения детей с подобным дефектом в случае необходимости беременным женщинам производится хромосомный анализ; он осуществляется либо путем амниоцентеза, либо посредством исследования хорионических ворсинок.

Малоизвестная до 1980-х гг., хрупкая Х-хромосома представляет собой хромосомную аномалию, считающуюся сейчас наиболее частой наследственной причиной задержки умственного развития. Синдром Дауна — осн. генетически обусловленная причина умственного недоразвития — возникает вследствие несостоявшегося разъединения 21-й хромосомной пары при мейозе; он яв-ся генетическим по природе, но не наследуемым. Размещенная на слабом или хрупком участке на Х-хромосоме, fra(X) связана с иолом и поэтому чаще встречается у мужчин. Это — лишь одно из более чем 50 связанных с Х-хромосомой расстройств, вызывающих задержку психич. развития, к-рое имеет большую распространенность. Хотя в разных работах приводятся различные оценки, морбидность составляет около 1:1500 у мужчин и 1:2000 у женщин. Fra(X) яв-ся причиной 2—7% случаев умственной отсталости у мужчин. Она имеет две необычные генетические характеристики: а) гетерозиготные (носители) женщины с одной нормальной Х-хромосомой и одной с хрупким участком могут демонстрировать снижение интеллекта и недостаточную специфическую обучаемость; б) около 20% мужчин, унаследовавших хрупкий участок, яв-ся непенетрантными, не обнаруживая заметных физ. или психол. эффектов и признаков хрупкости при цитогенетическом анализе. Они, однако, передают Х-хромосому своим дочерям, к-рые могут передавать ее своим сыновьям. Еще одной сложностью яв-ся то, что при повторных цитогенетических обследованиях хрупкий участок не обнаруживается более чем у 50% женщин-носителей.

Исторический экскурс

С начала XX в. исследователи заметили в нек-рых семьях повышенный процент (часто около 25%) лиц с задержкой психического развития. Мартин и Белл в 1943 г., а др. позднее, описали семьи, в к-рых задержка психич. развития передавалась в форме, сцепленной с Х-хромосомой. Хотя Лабс впервые описал хрупкий участок X в 1969 г., его описание привлекло мало интереса, пока Сазерленд не сообщил о том, что хрупкость проявляется лишь при выращивании лимфоцитов в культурной среде с дефицитом фолиевой кислоты. Открытие чувствительности fra(X) и нек-рых др. хрупких локализаций к фолиевой кислоте позволило повысить точность диагностики, что, в свою очередь, привело к обнаружению большой распространенности fra(X) и возрастающему интересу к связанной с Х-хромосомой задержке психич. развития. Последующие исслед. подтвердили выводы Мартина и Белла о роли fra(X) в генезе умственной отсталости.

Характеристики

Около 66% взрослых пациентов мужского пола демонстрируют «клиническую триаду»: а) умеренную до тяжелой степень задержки умственного развития, б) характерные черты черепа и лица, включающие высокий лоб, выступающий подбородок и удлиненные уши; в) увеличенные тестикулы (макроорхидизм). Однако индивидуальная вариабильность признаков столь высока, что уверенная постановка диагноза возможна лишь при цитогенетическом анализе. Разброс признаков еще выше у женщин и лиц мужского пола в препубертатном периоде. Хотя большинство пациентов мужского пола демонстрирует «синдром опережения роста» с рождения (размеры головы, родничка и тела превышают 97-й процентиль), макроорхидизм и краниофациальные черты у мальчиков в препубертатном периоде выражены значительно менее отчетливо. Приводимые далее признаки патологии осн. на следующих публикациях: Вregтап, Dykens, Watson, Ort, and Leckman; Brown et al.; Curfs et al.; Dykens & Leckman; Fryns; Hagerman.

Физические признаки. Помимо характерных черт черепа и лица, макроорхидизма, опережения роста, у лиц мужского пола с fra(X) могут наблюдаться и такие признаки, как повышенная подвижность в суставах, высокий свод нёба, пролапс митрального клапана (с шумом при аускультации), плоскостопие и низкий мышечный тонус. Женские носители, в особенности находящиеся на нижней границе нормы развития интеллекта, тж демонстрируют такие признаки, как высокий и широкий лоб, длинное лицо и повышенная подвижность в суставах.

Когнитивные признаки. Приблизительно у 70% пациентов мужского пола имеется задержка умственного развития в умеренной и тяжелой степени, но в целом размах колебаний — от легкой до тяжелой степени; небольшой процент случаев имеет интеллект на уровне нижней границы нормы. Снижение уровня интеллекта у мужчин с возрастом оказывается не тотальным. Нарушения здесь касаются, прежде всего, последовательной обработки информ., снижения кратковременной памяти на серийно предъявляемую информ., имитации последовательных поведенческих актов. Этот дефицит в последовательной обработке информ. отличает лиц с fra(X) от пациентов с др. формами умственной отсталости. Больные мужского пола относительно хорошо справляются с заданиями, требующими одновременной (симультанной) обработки информ. и интеграции (напр., складывание кубиков).

Хотя большинство носительниц fra(X) имеет интеллект в границах нормы, около 30% больных женского пола обнаруживают задержку умственного развития. Даже те, кто имеют средний уровень интеллекта, весьма часто демонстрируют недостаточную специфическую обучаемость. У пациенток тж выявляются нарушения последовательной обработки информ. и дефицит визуально-пространственных навыков, они плохо выполняют цифровые и арифметические тесты, задания с кубиками. Есть нек-рые данные о том, что уровень IQ у больных женского пола, в отличие от мужчин, с возрастом повышается.

Речь. У больных мужского пола речевые навыки развиваются с отставанием. Кроме того, часто наблюдаются специфические проблемы — персеверации, эхолалия, нарушение беглости речи, — часть к-рых может быть следствием общей дефицитарности последовательной обработки информ.

Поведенческие признаки. Гиперактивность и дефицит внимания яв-ся особенно частыми следствиями fra(X), особенно у лиц мужского пола. У мн. часто наблюдается тенденция к соц. изоляции, избегание контакта взглядов и самоповреждающее поведение, особенно нанесение себе укусов.

Отношение к другим расстройствам. У пациентов мужского пола может тж отмечаться судорожный синдром. Fra(X) имеет тж коморбидность с аутизмом. У мн. пациентов мужского пола с fra(X) выявляются признаки аутизма, в то же время у мн. больных мужского пола с диагнозом аутизма выявляется fra(X) на цитогенетическом тесте. Вариабильность совпадений в разных работах весьма высока, вероятно, вследствие расхождения использования диагностических критериев аутизма. Тем не менее рекомендация проводить всем пациентам мужского пола с диагнозом аутизма скрининг на fra(X) представляется оправданной.

Терапия фолиевой кислотой

Фолиевая кислота часто использовалась в попытках снижения симптоматики, обусловленной fra(X). Исслед. двойным слепым методом показывают, что это лечение не сказывается на показателях тестов интеллекта, но может снизить гиперактивность и улучшить сосредоточение внимания. Вопрос о том, яв-ся ли лечение фолиевой кислотой столь же эффективным, как терапия стимуляторами, традиционно применяемыми при гиперактивном расстройстве с дефицитом внимания (ГРДВ), остается открытым.

Выводы

Психол. подход яв-ся важным в исслед. fra(X), по меньшей мере, по двум причинам: а) диффузность и вариабильность физ. изменений при fra(X) придает дополнительное значение роли психол. обследования для выявления детей, имеющих показания к цитогенетическому анализу; б) когнитивные характеристики пациентов с fra(X) важны для построения лечебных и пед. программ. Разнообразие проблем, связанных c fra(X), делают оправданной рекомендацию использования бригадного подхода в лечении таких больных. Далее, четкое различие между признаками синдрома fra(X) и синдрома Дауна означает гетерогенность этих групп органического снижения интеллекта, что имеет теорет. значимость. Синдром fra(X) может быть идентифицирован до рождения специальным тестом, но неполная пенетрантность у мужчин, фенотипические эффекты у значительного числа носителей женского пола и трудность диагностики у лиц женского пола с невыраженной симптоматикой осложняют генетическое консультирование. Наконец, хотя многое известно о fra(X), замечание Уэллс и Браун о том, что «последующие исслед. могут изменить совр. представления относительно хрупкой Х-хромосомы», представляется разумным предостережением.

Билет 23.