Нормализация переваривания и всасывания белков

Дефицит протеолитических ферментов желудка издавна компенсировался заместительной терапией желудочным соком животных. В случае большего поражения обкладочных клеток, для активации пепсиногена достаточно применять также в качестве заместительной терапии слабые растворы соляной кислоты, иногда применяют комплексные препараты (ацидин-пепсин, абомин, пепсидил). В случае гипосекреции желудка функционального, а не органического (атрофического) генеза, для рефлекторной стимуляции желудочной секреции применяют уже упоминавшиеся средства, раздражающие чувствительные окончания ротовой полости и желудка (например, горечи). Стимуляция секреции протеаз железами желудочно-кишечного тракта, а также поджелудочной железы возможна с помощью стимуляции активности центра блуждающего нерва или имитации его активности прямой (ацеклидин) или косвенной, блокируя холинэстеразу (прозерин, физостигмин) стимуляцией М-холинорецепторов желез.

Для заместительной фармакотерапии при дефиците протеаз кишечника в настоящее время применяют многочисленные комплексные ферментные препараты, биогенные препараты слизистой кишечника, поджелудочной железы (фестал, мезим, панзинорм, панкреатин).

В случае, когда усвоение (переваривание и всасывание) белков нарушено вследствие только усиленной перистальтики, кроме, естественно, борьбы с причиной (например, с помощью противомикробных препаратов - антибиотиков и сульфаниламидных препаратов "кишечной" группы) при инфекционных энтеритах, сорбентов при токсических энтеритах (энтеросорбент, карболонг, полифепан), для ослабления перистальтики применяют препараты, снижающие тонус или действие блуждающего нерва (средства, угнетающие центр вагуса, М-холиноблокаторы).

 

II. Нарушения белкового состава плазмы крови. Этиология.

 

Гипопротеинемия возникает, главным образом, за счет снижения количества альбуминов, синтезируемых печенью, а так же при протеинурии (потеря белков с мочой). Может быть приобретенной (при голодании, заболевании печени, почек, нарушении всасывания белков) и наследственной.

 

Гиперпротеинемия связана в основном с изменением содержания глобулинов за счет повышения гамма-глобулинов, синтезируемых плазматическими клетками (клетками иммунной системы), а также альфа- и бета-глобулинов, синтезирующихся печенью. Может быть относительной, при «сгущении» крови.

 

Парапротеинемия - появление измененных глобулинов. Например, при миеломной болезни они проходят почечный барьер и в моче определяются как белки Бенс-Джонсона.

 

Диспротеинемия - это нарушение соотношения альбуминов и глобулинов крови (альбумин-глобулиновый клэффициент).

 

Ликвидация гипопротеинэмии, в целом, проводится по тем же направлениям, что и коррекция отрицательного азотистого баланса. Учитывая, что основные клетки, которые синтезируют плазменные белки ‑ это гепатоциты и плазмоциты ("обученные" В-лимфоциты), требуется также коррекция их функции в случае нарушения (рассматривается в разделах "Патология печени" и "Иммунопатология"). Дефициты отдельных плазменных белков обычно не поддаются фармакологической коррекции. Заместительная терапия обычно проводится путем введения донорской плазмы или ее компонентов (см. терапию ДВС-синдрома, гемофилии, иммунодефицитов). Правда, как уже говорилось ранее, для усиления синтеза некоторых прокоагулянтов применяют введение кофермента, участвующего в этом процессе ‑ витамина К (викасол). В случае дефицита церулоплазмина при болезни Вильсона – Коновалова в качестве патогенетической терапии применяют введение соединений, связывающих ионы меди (пеницилламин). При необходимости активировать фибринолиз используют активаторы синтеза плазмина, при избытке ферментной активности плазмы крови (панкреатиты, ДВС-синдром), как указано в соответствующих разделах, используют антиферментные препараты.

 

III. Нарушение синтеза белка.

I. Нарушения синтеза белка приобретенного характера обусловлены преимущественно следующими причинами.

§ Различные виды алиментарной недостаточности (полное, неполное голодание, отсутствие в пище незаменимых аминокислот, нарушение определенного количественного соотношения между незаменимыми аминокислотами, поступающими в организм). Отсутствие в клетках хотя бы одной незаменимой аминокислоты прекращает синтез белка в целом.

§ Дефицит энергии при гипоксии.

§ Дефицит анаболических гормонов.

§ Избыток катаболических гормонов и факторов (ФНО при лихорадке и опухолях).

§ Опухоли.

§ Дефицит витаминов.

§ Нарушение иннервации вызывает дефицит трофогенов и развитие трофических язв.

§ Нарушение синтеза белка вызывают некоторые антибиотики. Так, "ошибки" в считывании генетического кода могут возникнуть под влиянием стрептомицина, неомицина и других антибиотиков. Тетрациклины тормозят присоединение новых аминокислот к растущей полипептидной цепи (образование прочных ковалентных связей между ее цепями), препятствуя расщеплению нитей ДНК.

 

II. Изменение активности ферментных систем клеток, участвующих в синтезе белка, носят в основном наследственный характер.

§ Гемоглобинопатии – аномалии, связанные с нарушением механизма синтеза белкового компонента гемоглобина при нормальной структуре гема. Выявлено более 15 видов аномальных молекул гемоглобина, где в альфа- или бета-цепи произошла замена одной из АК. Известно несколько видов мутантных гемоглобинов, где произошла замена остатка гистидина, который связывает железо гема с белковой частью молекулы, на другие АК. Получаются так называемые М-гемоглобины, которые не способны транспортировать кислород.

§ Глютеновая энтеропатия (целиакия) характеризуется нарушением всасывания вследствие иммуноопосредованного воспалительного повреждения слизистой оболочки тонкой кишки, пусковым фактором которого является потребление в пищу пше­ничного глютена или родственных белков ржи и ячменя у генетически предрасположенных людей. Повреждающее действие на слизистую оболочку тонкой кишки оказывает глиадин - один из основных компонентов растительного белка глютена. Глиадин связывается со специфическим рецептором энтероцитов, взаимодействует с Т-лимфоцитами. Образующиеся лимфокины и антитела повреждают энтероциты ворсинок. На повреждающее действие глиадина слизистая оболочка отвечает атрофией и инфильтрацией иммунокомпетентными клетками.

Ранее считалось, что целиакия – болезнь генетической природы, при которой имеется дефицит ферментов, расщепляющих один из компонентов белка клейковины злаков до аминокислот, из-за чего в организме накапливаются продукты его неполного гидролиза.

§ Фенилкетонурия.

§ Альбинизм.

§ Алкаптонурия.

 

Наследственные энзимопатии, связанные с обменом аминокислот. Фармакологическая коррекция разных типов фенилкетонурии.

 

Таблица 16.1.

Наследственные энзимопатии, связанные с обменом аминокислот

Аминокислота	Превращения в норме	Ферментный дефицит	Клинические проявления	Прочее
Фенилаланин	Тирозин	фенилаланингидроксилаза	§ фенилкетонурия, § фенилпировиноградная олигофрения.	Диагностика: 5% трихлоруксусное железо → оливково-зеленое окрашивание мочи
Тирозин	Меланин Тироксин	Тирозиназа, фермент йодирования	§ альбинизм, § нарушение синтеза тиреоидных гормонов.
Триптофан	Серотонин		§ пеллагра, § нарушение ЦНС и др.

 

 

Алкаптонурия – аутосомно-рецессивная болезнь, на примере которой сэр Арчибальд Гаррод (1909) создал концепцию метаболического блока. Причина заболевания - дефект оксидазы промежуточного продукта распада фенилаланина и тирозина - гомогентизиновой кислоты.

В норме фермент n-оксифенилпируватдезоксигеназа в присутствии витамина С, пре­вращает полу­ченный из тирозина n-оксифенилнируват в гомогентизиновую кислоту. Затем, гомогентизиновая кислота должна в почках окислиться в присутствии Fe⁺² и глутатиона до 4-малеилацетоуксусной кислоты. Если этот процесс тормозится, то накопление гомогентизиновой кислоты ведет к ее превращению полифенолоксидазой в хиноновые полифенолы, составляющие так назы­ваемый «охронозный пигмент», выводимый почками. Это обусловливает потем­нение мочи больных на воздухе.

Гомогентизиновая кислота ингибирует фермент лизилгидроксилазу, участвующий в синтезе коллагена, а охронозный пигмент (алкаптон) не полностью экскретируется с мочой, откладывается в основном веществе хрящей и других соеди­нительно-тканных образований и делает их хрупкими, что со временем (после 30-ти лет) вызывает кальцификацию и дегенерати вный артрит позвоночника, а также крупных суставов конечностей. Первыми проявлениями болезни могут быть пигментация склер и хрящей ушных ра­ковин.

Радикально болезнь не лечится. Степень остеохондропатии можно уменьшить, защи­щая активность лизилгидроксилазы больши­ми дозами аскорбиновой кислоты.

 

Фенилаланин - незаменимая аминокислота. Помимо включения в процесс биосинтеза белков, фенилаланин в пече­ни метаболизируется двумя путями. В норме большая часть фенилаланина превраща­ется в тирозин. Реакция катализируется фенилаланингидроксилазой при участии дигидробиоптерина.

Известны две гетерогенные группы наследственных нару­шений обмена фенилаланина, сопровождающихся фенилаланинемией:

1) обусловленные дефектом фенилаланингидроксилазы,

2) являющиеся следствием дефектов ферментов, участву­ющих в синтезе и метаболизме тетрагидробиоптерина.

Фенилкетонурия (ФКУ) - наследственное заболевание, обусловленное мутациями в гене фенилаланингидроксилазы (классическая ФКУ).

Наиболее частая форма классической ФКУ проявляется характерным симптомокомплексом: умственная отсталость, судорожный синдром, склонность к экземе, нарушение пигмен­тного обмена. От больных исходит специфический «мышиный» запах, обусловленный высоким содержанием фенольных кислот в биологических жидкостях. Эти симптомы появляют­ся в первый год жизни, и больные при отсутствии лечения, как правило, не доживают до 30 лет.

 

В патогенезе симптомов ФКУ основную роль играют на­рушения обмена циклических аминокислот:

• увеличение концентрации фенилаланина ограничивает транспорт тирозина и триптофана через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и тормозит синтез нейромедиаторов;

• накопление фенилаланина в клетках мозга нарушает ре­акции синтеза цереброзидсульфатов, участвующих в за­щите мозга от демиелинизации;

• фенилаланин и его производные фенольные кислоты оказывают нейротоксическое действие. Они являются ингибиторами тирозингидроксилазы и триптофангидроксилазы - ключевых ферментов синтеза нейро­медиаторов: дофамина, норадреналина, серотонина.

Для предотвращения токсического действия фенилаланина и фенилпирувата белковая пища просто заменяется набором аминокислот без фенилаланина.

 

 

Коферментзависимая гиперфенилаланинемия (вариантная ФКУ) является следствием мутаций в генах, контролирующих метаболизм тетрагидробиоптерина.

Тетрагидробиоптерин необходим в реакциях гидроксилирования не только фенилаланина, но также тирозина и трип­тофана. Поэтому при дефиците этого кофермента нарушается в равной степени метаболизм всех 3 аминокислот. Заболева­ние характеризуется тяжелой неврологической симптоматикой и ранней смертностью («злокачественная ФКУ»).

Данное заболевание поддается фармакотерапии тетрагидробиоптерином.

 

 

Альбинизм - врождённый дефицит или отсутствие пигмента в коже, волосах, радужке и сетчатке глаза или только в радужке глаза за счёт нарушения обмена тирозина при синтезе меланинов (отсутствие или дефицит тирозиназы). Принято различать генерализованные (кожно-глазные), изолированные (глазные) и смешанные типы альбинизма.

 

 

IV. Нарушение обмена аминокислот. Патология конечных этапов белкового обмена, роль печени и почек в метаболизме аммиака. Нарушение обмена пуриновых и пиримидиновых оснований.

 

Нарушение переаминирования

§ Недостаточность в организме витамина В₆ (фосфорилированная форма витамина В₆ - фосфопиродоксаль - является активной группой трансаминаз - специфических ферментов переаминирования между амино- и кетокислотами). Беременность, голодание, заболевания печени, длительный прием сульфаниламидов оказывают тормозящий эффект на синтез витамина В₆ и могут послужить основой нарушения обмена аминокислот.

§ Патологическое усиление реакции переаминирования возможно в условиях повреждения печени и инсулиновой недостаточности, когда значительно увеличивается содержание свободных аминокислот.

§ На­рушение синтеза трансаминаз (при белковом голодании).

§ Нарушение гормональной регуляции активности трансаминаз (глюкокортикоиды и тиреоидные гормоны стимулируют трансаминирование).

При некрозах отдельных органов (миокард, легкие, ПЖ, печень) наблюдается выход трансаминаз в кровь, что имеет диагностическое значение.

 

Нарушение дезаминирования

§ Ослаб­ление может возникнуть вследствие нарушения окис­лительных процессов в тканях (гипоксия, гиповитаминозы С, В₆ (пиродоксин), В₂ (рибофлавин), РР (никотиновая кислота)).

§ Понижение ак­тивности аминооксидаз вследствие ослабления их синтеза (диф­фузное поражение печени, белковая недостаточность).

§ Понижение ак­тивности аминооксидаз вследствие относительной недостаточности их активности (увеличение содержания в крови свободных аминокислот).

Следствием нарушения окислительного дезаминирования аминокислот будет ослабление мочевинообразования, увеличение концентрации аминокислот (гипераминоацидемия) и увеличе­ние выведения их с мочой (аминоацидурия).

Гипераминоацидемия - повышение концентрации аминокислот в крови.

Аминоацидурия - повышение содержания аминокислот в моче.