Локальные (тканевые) медиаторы

a) Гистамин выбрасывается при дегрануляции тучных клеток (расширение сосудов микроциркуляторного русла, повышение проницаемости микрососудов).

b) Серотонин может выделяться из тучных клеток, но главным его источником являются тромбоциты (медиатор боли, сосудистые эффекты меняются в зависимости от количества: в физиологических условиях является вазоконстриктором, в высоких концентрациях, при воспалении, - вазодилататором, повышает проницаемость сосудов).

c) Простагландины - это местные гормоны, модуляторы клеточных процессов, коротко живущий чрезвычайно химически активный класс.

§ простагландины класса Е (Е₁, Е₂) расширяют сосуды, повышают их проницаемости, являются медиаторами боли;

§ простагландины класса F обладают противовоспалительным эффектом;

§ простациклин (простагландин I₂), его источником являются тромбоциты (расширяет сосуды, препятствует тромбообразованию).

§ тромбоксан (стимулирует тромбообразование, вызывает вазоконстрикцию, способствует агрегации клеток крови).

d) Лейкотриены образуются в нейтрофилах, эозинофилах, Т-лимфоцитах (стимулируют хемотаксис, особенно активен лейкотриен В₄).

 

2. Циркулирующие медиаторы (образуются из неактивных белковых предшественников)

a) Кинины (брадикинин и калидин) образуются из кининогенов под действием ферментов калликреинов. Брадикинин и калидин способствуют расширению микрососудов, повышению проницаемости. Брадикинин является важнейшим медиатором боли.

b) Система комплемента - отдельные элементы этой системы по-разному влияют на развитие воспаления. Хемотаксическим эффектом обладают С₃ и С₅ компоненты. Кроме того, компоненты комплемента опосредовано влияют на проницаемость сосудистой стенки, и имеется их взаимосвязь с системой кининов.

c) Система гемостаза и особенно фактор Хагемана относятся к пусковому механизму свертывания крови. Фактор Хагемана при воспалении активирует коагуляцию, кининогенез и систему комплемента, кроме того, он регулирует активность фибринолитической системы.

 

Промежуточные медиаторы

Приносятся в очаг воспаления лейкоцитами. В очаг воспаления поступают нейтрофилы (микрофаги), они высвобождают лизосомальные ферменты, простогландины. Медиаторы, которые выделяют моноциты, объединены общим терминов монокины. Они высвобождают также защитные белки: интерфероны, стимуляторы иммунной системы - интерлейкины. Лимфоциты высвобождают лимфокины.

 

Функции медиаторов воспаления

1. Боль (брадикинин, Н⁺, К⁺, отёк).

2. Тонус и проницаемость сосудов.

3. Свёртываемость крови (контактная система, тромбоксан, простациклин).

4. Хемотаксис.

5. Фагоцитоз.

6. Пролиферация.

7. Регулирование иммунной системы.

8. Разрешение воспаления.

Источники медиаторов

1. Нервные окончания (ацетилхолин, серотонин, катехоламины).

2. Тучные клетки, базофилы (гистамин).

3. Микро- и макрофаги: «дворники», которые во время работы дают сигналы соседним клеткам и дистантно, с помощью медиаторов запускают отдельные реакции.

4. Лимфоциты играют важную роль в иммунном воспалении.

5. Тромбоцитам принадлежит особая роль в гемостазе + их трофическая роль (трофоциты) на сосуды, которая определяется тромбоцитарным фактором роста.

6. Эозинофилы - им принадлежит киллерная роль, это перекись-медиаторы и инактиваторы гистамина (гистаминаза) в финале воспаления. “Алая зоря выздоровления”.

 

Иногда медиаторы называют собирательно (в зависимости от клетки-источника): лейкокины, монокины. Многие медиаторы такого типа могут действовать и местно и дистантно, “зовут” другие клетки в очаг, усиливают их синтез.

 

Классификация медиаторов по химической структуре

I. Биогенные амины – самые ранние медиаторы (гистамин, адреналин, серотонин, полиамины - спермин, путресцин).

1. Гистамин образуется в тучных клетках из гистидина под влиянием гистидин-декарбоксилазы и находится в гранулах.

2. Серотонин (5-гидрокситриптамин) образуется при декарбоксилировании триптофана, в основном в клетках энтерохромафинной системы (ЖКТ, мозг), выделяется в основном из тромбоцитов.

3. Катехоламины играют значительную роль при стрессе.

4. Полиамины (путресцин, спермин) стимулируют пролиферацию.

 

II. Пептиды (олигопептиды и белки)

1. Калликренин-кининовая система.

2. Лизосомальные ферменты.

3. Система комплемента - система сывороточных белков, обозначающихся С₁-С₉, имеющих каскадный принцип активации. При этом наблюдается повреждение мембран, дегрануляция, хемотаксис, маргинация, опсонизация. Альтернативный путь можно увидеть при рассмотрении С₃, С₅.

4. Свертывающая и фибринолитическая системы.

5. Лейкокинины - пептиды некининового происхождения, образующиеся из фрагментов иммуноглобулинов под влиянием нейтрофильной и макрофагальной лейко-кининогеназы. Тафтсин стимулирует фагоцитоз, пролиферацию Т-лимфоцитов

6. Лимфо- и монокины. Интерлейкины играют важную роль в пирогении, оказывают стимуляцию пролиферации. Интерфероны имеют противовирусную активность, стимулируют фагоцитоз.

7. Лизоцим обладает бактерицидным эффектом.

III. Липидные медиаторы.

1. Простагландины - их делят на констрикторы (действуют через кальцевые каналы) и дилятаторы (действуют через систему аденилатциклазы) сосудов, они по-разному влияют на гемостаз (агрегация тромбоцитов). Тромбоксан (А₂), простациклин (I₂), простагландин Е.

2. Лейкотриены – участвуют в хемотаксисе, увеличении проницаемости мембран.

3. Фактор активации тромбоцитов - способствует маргинации.

 

IV. Другие группы: гепарин, перекиси, свободные радикалы (оксид азота, супероксидный радикал).

 

Основные медиаторы альтерации

· Система комплемента.

· Свободные радикалы.

· Лизосомальные ферменты.

 

 

27. – Экссудация. Сосудистые реакции. Механизмы экстравазации жидкости и клеток.

 

Основные медиаторы экссудации

· Гистамин.

· Кинины.

· Серотонин.

· Простагландины.

 

Экссудация с нарушением микроциркуляции и эмиграцией

Сосудистые реакции:

Ишемия - ангиоспастическая кратковременная (из-за разрушения адреналина и норадреналина под влиянием МАО и КОМТ), возможна обтурационная вследствие тромбоза.

 

Артериальная гиперемия обуславливает развитие одного из классических признаков воспаления (rubor) - красноты. Возможны все механизмы артериальной гипеперемии.

 

Смешанная гиперемия.

 

Венозная гиперемия – повышение проницаемости капилляров ® скопление жидкости в интерстиции ® сдавление венул и лимфатических капилляров. Классический признак - отек (tumor). Последствия:

§ Сгущение крови и повышение вязкости.

§ Активация гемостаза, адгезия и агрегация форменных элементов (монетные столбики, сладж), образование микротромбов, изменение физико-химических свойств крови, появление в крови некоторых белков (глобулины острой фазы), понижение альбумин-глобулинового коэффициента.

§ Маргинация (краевое стояние) лейкоцитов.

§ Набухание эндотелиальных клеток.

 

Стаз способствует гиперкоагуляции и тромбозу; возможны все виды стаза.

 

Собственно экссудация

Экстравазация жидкости из-за увеличения проницаемости сосудистой стенки. Другими словами происходит:

§ Разрушение стенки сосудов при альтерации.

§ Округление эндотелиальных клеток и появление межклеточных щелей (гистамин, брадикинин).

§ Микровизикуляция эндотелия - эндоцитоз и трансцитоз компонентов плазмы.

§ Раздвигание эндотелиальных клеток лейкоцитами по типу “расстёгивание молнии”.

§ Увеличение фильтрационного давления и площади фильтрации.

Различают раннюю экссудацию, 5-30 мин. (действие биогенных аминов и ацетилхолина на посткапиллярные венулы) и позднюю экссудацию, от 1 часа до 7 суток (действие полипептидных и липидных медиаторов на венулы и капилляры). Также происходит выход форменных элементов. Отличием экссудата от транссудата является наличие более 2-3% белка.

 

Эмиграция

1. Экстравазация форменных элементов - маргинация лейкоцитов, которая объясняется

§ изменением заряда поврежденных клеток,

§ фиксацией в межэндотелиальных щелях - “ловушках”,

§ движением с током жидкости,

§ образованием мостиков,

§ влиянием медиаторов (фибронектин, компоненты системы комплемента, XII фактор, каллекреин, брадикинин).

 

2. Движение лейкоцитов через сосудистую стенку. Лимфоциты и моноциты проникают через эндотелиальные клетки, не повреждая их. Полиморфноядерные лейкоциты - через эндотелиальные щели.

 

3. Движение клеток из сосуда в очаг воспаления по градиенту хемотаксинов называется хемотаксисом, в случае если это движение без градиента и беспорядочно - хемокинез.

Способность привлекать в очаг воспаления лейкоциты называется хемоаттракцией, ею обладают хемоаттрактанты:

§ Различные цитокины.

§ Микроорганизмы и их продукты.

§ Система комплемента и др. компоненты контактной системы.

§ Некротаксины - деграданты коллагена, фибронектин (гной лейкоцитов).

§ Иммунные комплексы, некоторые медиаторы (гистамин для эозинофилов).

Хемоаттрактанты воспринимаются рецепторами лейкоцитов.

Движение лейкоцитов обеспечивается структурами цитоскелета: микрофиламетами и микротрубочками. При участии Са⁺⁺ и Са-связывающего белка гельзолина, актина цитоскелета. Желатинизация актина сопряжена с сокращением элементов цитоскелета.

 

Виды экссудатов:

1. Серозный (на слизистой - катаральный).

2. Фибринозный (крупозный и дифтерический на слизистой ротовой полости).

3. Гнойный.

4. Гнилостный.

5. Геморрагический (из-за анаэробов).

6. Хилёзный (за счёт жира из лимфатической системы брюшной полости).

 

28. – Фагоцитоз. Стадии фагоцитоза. Опсонизация – сущность, механизмы и значение.

 

Фагоцитоз (иммунные комплексы, липопротеиды, продукты распада коллагена, фибрина, бактерии).

Нейтрофилы (гранулоциты, микрофаги). Содержат гранулы, состоящие из лизосом и нелизосомальных ферментов (лизоцим, щелочная фосфагаза).

Мононуклеарные фагоциты (подвижные - моноциты, макрофаги и седлые (фиксированные)).

Стадии фагоцитоза

1. Приближение (случайное и хемотаксис).

Основныее медиаторы хемотаксиса

· Интерлейкин 8.

· С_5а.

· Лейкотриен В₄.

· Иммунные комплексы.

· Фактор адгезии тромбоцитов.

· Некротаксин.

· Продукты микроорганизмов.

 

2. Контакт, распознавание и прилипание.

В процессе распознавания большую роль играет опсонизация - это покрытие объекта фагоцитоза сыворочными факторами - опсонинами (антителами IgG, М и Е, они «метят» объекты, подлежащие элиминации).

Прилипание осуществляется посредством связи опсонинов с рецепторами фагоцитов. Завершенный фагоцитоз идет только с участием опсонинов.

 

3. Поглощение (механизм: псевдоподии ® фагосомы ® фаголизосомы).

При поглощениее живых микроорганизмов,последние сначала должны быть убиты. В лейкоцитах существует 2 бактерицидных механизма:

§ зависящий от кислорода;

§ независящий от кислорода.

 

Зависящий от кислорода бактерицидный фактор связан с образо­ванием активных метаболитов кислорода. Продукция этих веществ на­чинается после контакта фагоцитов с опсонизированными бактериями. Именно в это время фагоциты, которые в обычных условиях используют энергию анаэробного гликолиза, начинают усиленно поглощать кисло­род, что обозначают термином респираторный взрыв.

Возникновение его обусловлено активацией цитопламатической НАДФН-оксидазы, которая катализирует одноэлектронное восстановление молекулы кислорода до супероксидного радикаль­ного аниона, «отбирая» электрон от восстановленного пиридинового нуклеотида НАДФН:

 

оксидаза

2О₂ + НАДФН ¾¾¾® 2О₂^- + НАДФ⁺ + Н⁺.

 

Расходуемые во время «респираторного взрыва» запасы НАДФН на­чинают немедленно восполняться усиленным окислением глюкозы че­рез гексозомонофосфатный шунт.

Большая часть образующихся при восстановлении О₂ супероксид­ных анионов О₂^- подвергается дисмутации до Н₂О₂:

 

2О₂^- + 2Н⁺ ¾® О₂ + Н₂О₂.

 

Некоторая часть молекул Н₂О₂ взаимодействует в присутствии же­леза или меди с супероксидным анионом с образованием чрезвычайно активного гидроксильного радикала ОН^·:

 

О₂^- + Н₂О₂ ¾® ОН^· + ОН^- + О₂.

 

Цитоплазматическая НАДФ^·Н-оксидаза активируется в месте контак­та фагоцита с микробом, а образование супероксидных анионов проис­ходит на внешней стороне мембраны лейкоцитов, вне внутренней сре­ды клетки. Процесс продолжается и после завершения образования фагосомы, вследствие чего внутри нее создается высокая концентрация бактери­цидных радикалов. Проникающие внутрь цитоплазмы фагоцита радика­лы нейтрализуются ферментами супероксиддисмутазой и каталазой.

Система образования бактерицидных метаболитов кислорода дей­ствует во всех профессиональных фагоцитах. В нейтрофилах совместно с ней действует еще одна мощная бактерицидная система – система миелопероксидазы (сходная с ней пероксидазная система имеется так­же у эозинофилов, но ее нет у моноцитов и макрофагов).

Миелопероксидаза - фермент, содержащийся в азурофильных гра­нулах нейтрофилов, катализирует реакцию между ионом галогена (обыч­но хлора) и перекисью водорода, что приводит к образованию хлорнова­тистой кислоты (гипохлоритного аниона ОС1^-):

 

миелопероксидаза

CI^- + Н₂О₂ ¾¾¾¾¾¾¾¾® OCI^- + Н₂О.

 

Гипохлорит оказывает выраженное бактерицидное действие сам по себе. Кроме того, он может реагировать с аммонием или аминами, обра­зуя бактерицидные хлорамины.

Независящий от кислорода бактерицидный механизм свя­зан с дегрануляцией - поступлением внутрь фагосомы бак­терицидных веществ, которые содержатся во внутриклеточ­ных гранулах фагоцитов.

Когда образование фагосомы завершается, к ней вплотную прибли­жаются гранулы цитоплазмы фагоцитов. Мембрана гранул сливается с мембраной фагосомы, и содержимое гранул вливается внутрь фагосо­мы. Полагают, что стимулом к дегрануляции является увеличение цитозольного Са²⁺, концентрация которого возрастает особенно сильно вбли­зи фагосомы, где располагаются органеллы, накапливающие кальций.

Цитоплазматические гранулы всех облигатных фагоцитов содержат большое количество биологически активных веществ, способных убивать и переваривать микроорганизмы и другие поглощенные фагоцитами объекты. В нейтрофилах, например, имеется 3 типа гранул:

§ секреторные пузырьки;

§ первичные (азурофильные);

§ вторичные (специфические) гранулы.

Наиболее легко мобилизуемые секреторные пузырьки облегчают выход нейтрофилов из сосудов, их миграцию в тканях. Уничтожают и разрушают поглощенные частицы вещества азурофильных и специфических гранул. В азурофильных гранулах, помимо уже упомянутой миелопероксидазы, содержатся действующие независимо от кислорода низкомоле­кулярные бактерицидные пептиды дефенсины, слабое бактерицидное вещество лизоцим и множество разрушающих ферментов; в специфичес­ких гранулах лизоцим и белки, останавливающие размножение микроор­ганизмов, в частности, лактоферрин, связывающий необходимое для жизнедеятельности микроорганизмов железо.

На внутренней мембране специфических и азурофильных гранул находится протонный насос, который переносит водородные ионы из цитоплазмы фагоцита внутрь фагосомы. В результате рН среды в фагосоме понижается до 4-5, что вызывает гибель многих находящихся внутри фагосомы микроорганизмов. После того как микроорганизмы погибают, они разрушаются внутри фагосомы с помощью кислых гидролаз азуро­фильных гранул.

К числу важных бактерицидных факторов, действующих в активи­рованных макрофагах, следует отнести и продукцию оксида азота (NO), которая осуществляется с помощью индуцибильной NO-синтазы. Фер­мент этот активируется g-интерфероном, фактором некроза опухолей, ИЛ-1 и другими воспалительными цитокинами. NO действует цитостатически на опухолевые клетки, бактерии, паразиты, вирусы, ингибируя активность многих ферментов, участвующих в синтезе белков и нуклеиновых кислот. Оксид азота может соединяться с О₂^-, образуя пероксинитрит, который распадается на цитотоксические свободные ра­дикалы ОН^· и NO^-.

 

4. Переваривание за счёт сильных эндогенных окислителей и ферментов, таких как гидролазы, комплемент, лизоцим, аргиназа.

 

 

29. – Пролиферация. Роль трефонов. Особенности хронического воспаления. Понятия гранулемы.

 

Пролиферация - размножение клеток. Репаративная стадия воспаления. Нейтрофилы погибают, макрофаги расчищают поле для регенерации.

Фибробласты - главные эффекторы репарации. Механизм - стимуляция пролиферации через синтез ДНК и митотическую активность.

Медиаторы (трефоны)

1. Полиамины (иутресцин, спермидин, спермин) митогенный эффект.

2. Факторы роста фибробластов (тромбоцитарный и гипофизарный) ДНК, митоз.

3. Эндотелиальный хемотаксический фактор (из макрофагов) - индуцирует направленный рост сосудов в грануляционную ткань.

4. Кейлоны (ингибиторы пролиферации) уменьшение продукции - усиление пролиферации

5. Тканеспецифические стимуляторы пролиферации - иммуноглобулины G, М, антикейлон, a-фетопротеин

6. Лимфокины (из Т - лимфоцитов). Пролиферация лимфоцитов и макрофагов.

7. Монокины (из макрофагов).

8. Ингибаторы пролиферации (тимидин, ПГ)

9. Нейротрофогены. Денервация.

10. СТГ, соматомедин, инсулин

Ослабляет: адреналин, глюкокортикоиды.

Усиливает: адреналин, альдостерон.