Патология углеводного обмена. Гипогликемические состояния. Нарушения всасывания, синтеза, депонирования и расщепления углеводов.

 

Углеводы – это альдегидоспирты (кетоспирты) с одной карбонильной и несколькими гидроксильными группами, а также их производные.

В организме углеводы выполняют следующие функции :

1. Источник энергии (обеспечивают около 67% суточного потребления энергии).

2. Резерв энергии (в виде гликогена).

3. Пластическая функция (продукты обмена участвуют в синтезе липидов, аминокислот, мукополисахаридов тканей).

4. Защитная функция (углеводные компоненты иммуноглобулинов участвуют в иммунитете).

 

Источник углеводов в питании человека - преимущественно пища растительного происхождения. Суточная потребность в углеводах сос­тавляет 400-500 г.

Пищевые углеводы в основном представлены крахмалом, сахарозой (преобладают в пище взрослых людей) и лактозой (является основным углеводом в пи­тании детей грудного возраста).

Переваривание углеводов начинается в тонком кишечнике. Кратковременное воздействие амилазы слюны на крахмал пищи существен­ной роли не играет, так как в просвете желудка кислая среда инак­тивирует этот фермент.

В тонком кишечнике крахмал под действием амилазы поджелудоч­ной железы, выделяющейся в двенадцатиперстную кишку с панкреатическим соком, расщепляется до мальтозы и изомальтозы. Эти дисахариды, а также лактоза и сахароза, расщепляются специфическими ферментами (гликозидазами), продуцируемыми слюнными железами, поджелудоч­ной железой и щеткообразным эпи­телием кишечника. Ферменты работают не в просвете кишечника, а на поверхности клеток (это т.н. пристеночное пищеварение). В результате образуются моноса­хариды (глюкоза, фруктоза, галактоза), которые затем транспортируются через плоский кишечный эпителий в воротную систему крови.

Вса­сывание моносахаридов из кишечника происходит с помощью специальных бел­ков-переносчиков (транспортеров). Кроме того, глюкоза и галактоза транспортируются в энтероцит путем активного транспорта, зависимого от градиента концентрации ионов Na⁺. Он обеспечивает перенос глюкозы в энтероцит против ее гради­ента концентрации. Энергия, необходимая для этого активного транспорта, обеспечивается Nа⁺/К⁺-АТФазой. Это обеспечивает всасывание глюкозы и галактозы даже при низкой концентрации в кишеч­нике.

В отличие от глюкозы и галактозы фруктоза транспор­тируется системой, не зависящей от ионов Na⁺. На этом осно­вана возможность лечения синдрома нарушенного всасывания глюкозы и галактозы.

 

Крахмал частично переваривается в полости рта под действием амилазы слюны, расщепляющей a1-4-гликозидные связи. Амилаза слюны инактивируется в желудке, так как оптимальное значение рН для ее активности составляет 6,7. Панкреатическая амилаза, расщепляющая a1-4-гликозидные связи, продолжает гидролиз крахмала в тонкой кишке, способствуя образованию дисахаридов мальтозы и изомальтозы. Далее мальтоза и изомальтоза вместе с другими пищевыми дисахаридами гидролизуются специфическими глюкозидазами на поверхности клеток кишечника (возможно, и внутри клеток) до соответствующих мономеров.

 

Из этих простых сахаров глюкоза по своей распространенности в качестве углеводного компонента пищи намного превосходит все остальные.

Поскольку внутри клеток свободная глюкоза как таковая практически отсутствует, вся поглощаемая тканями глюкоза подвергается следующим основным метаболическим превращениям:

§ накопление в виде гликогена;

§ окисление через анаэробный гликолиз (путь Эмбдена-Мейергофа) до пирувата и лактата;

§ окисление через цикл трикарбоновых кислот (цикл Кребса) или в меньшей степени через пентозный цикл до СО₂;

§ превращение в жирные кислоты и накопление в виде триглицеридов;

§ высвобождение из клетки в виде свободной глюкозы.

 

Нарушения всасывания углеводов могут возникать при врожденной недостаточности специфического фермента или транспортной системы, необходимой для обмена определенного сахара. В том и другом случаях сахар накапливается в просвете кишечника, повышая осмолярность кишечного сока и тем дополнительно увеличи­вая всасываемость воды в просвет кишечника.

Общие признаки синдромов нарушения всасывания углеводов:

§ диарея,

§ вздутие живота после приема в пищу определенного сахара,

§ кислая реакция кала (pH<6,0) - поскольку отдельные углеводы метаболизируются бактериями толстого кишечника до органических кислот,

§ раздражительность,

§ отставание в росте,

§ отсутствие подъема сахара в крови после сахарной нагрузки,

§ дефект определенного фермента в слизистой оболочке кишечни­ка.

Наследственная недостаточность сахаразы и изомальтазы проявляется, если в рацион ребенка добавляют сахарозу и крахмал, больные дети обычно неохотно едят сладкое.

Первичное нарушение всасывания глюкозы и галактозы встречается редко, проявляется вскоре после первого кормления профузной диареей, дегидратацией, ацидозом и гипогликемией.

Врожденная недостаточность лактазы. Гидролиз лактозы до глюкозы и галактозы опосредован лактазой ки­шечного эпителия. У детей с дефицитом этого фермента появляются стойкая диарея и гипотрофия. Нагрузка лактозой усиливает симптома­тику. Безлактозная диета устраняет ее.

В эту же группу входят:

§ непереносимость сахарозы-изомальтозы,

§ непереносимость лактозы без недостаточности лактазы (биохимия синдрома неизвестна),

§ эссенциальная фруктозурия,

§ наследственная непереносимость фруктозы (дефицит фрукто­зо-1-фосфатальдолазы). В этом случае после поступления фруктозы через 30 мин начинается рвота, пот, диарея и даже кома;

§ недостаточность фруктозо-1,6-дифосфатазы.

 

В некоторых случаях встречается низкая активность лактазы вторичного характера, особенно при нарушении нейро-гуморальной регуляции, воспалении слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, отравлениях ядами типа монойодацетата и флоридзина, как следствие операций на ЖКТ.

Наследственные нарушения метаболизма фруктозы обусловлены дефектами ферментов: фруктокиназы, фруктозо-1-фосфатальдолазы и фруктозо-1,6-дифосфотазы.

 

Галактоземия - это результат нарушения обмена галакто­зы, обусловленное наследственным дефектом любого из трех ферментов, включающих галактозу в метаболизм (алактокиназа, галактозо-1-фосфатуридилтрансфераза (ГАЛТ), уридилфосфат-4-эпимераза).

Галактоземия вследствие недостаточности галактозил-1-фосфатуридилтрансферазы (ГАЛТ) известна наиболее хоро­шо. Заболевание проявляется очень рано, особенно тяжело протекает у детей, так как основным источником углеводов служит грудное молоко, содержащее лактозу. Ранними симп­томами являются рвота, диарея, дегидратация, снижение мас­сы тела, желтуха. Они появляются вскоре после рождения, как только ребенок начинает получать молоко.

 

В крови, моче и тканях повышается концентрация галак­тозы и галактозо-1-фосфата. В тканях глаза (в хрусталике) галактоза восстанавливается алдольредуктазой с образовани­ем галактитола (дульцит). Восстановление галакто­зы характерно и для нормального метаболизма, но протекает с небольшой скоростью. При галактоземии галактитол накап­ливается в стекловидном теле и связывает большое количество воды. Нарушается баланс электролитов, а чрезмерная гидра­тация хрусталика приводит к развитию катаракты, которая наблюдается уже через несколько дней после рождения. Катаракта может быть обнаружена только с помощью специаль­ных методов и не определяется при помощи простого офталь­москопа. Серьезные изменения наблюдаются в печени в связи с на­коплением галактозо-1-фосфата. Нарушаются функции печени и почек. Выявляются нарушения в клетках полушарий большо­го мозга и мозжечка, в тяжелых случаях - отек мозга, задер­жка умственного развития; возможен летальный исход.

 

Первой внутриклеточной реакцией, в которой участву­ет глюкоза, является ее фосфорилирование в глюкозо-6-фосфат гек­сокиназой и глюкокиназой. Нарушение этого процесса также небла­гоприятно сказывается на всасывании углеводов.

 

Дальнейший метаболизм глюкозо-6-фосфата идет по одному из 4-х возможных путей:

1. Аэробный гликолиз (основной).

2. Анаэробный гликолиз.

3. Пентозофосфатный цикл.

4. Синтез гликогена.

Аэробный гликолиз проходит 3 этапа:

1) Образование пирувата.

2) Окислительное декарбоксилирование пирувата (включает образование АцКоА).

3) Цикл трикарбоновых кислот (цикл Кребса), в который включается АцКоА и щавелево-уксусной кислоты (ЩУК), образуя лимонную кислоту. В конце из каждой молекулы глюкозы образуется 6 молекул СО₂.

 

На этапах метаболизма глюкозы запускается цепь ферментов тканевого дыхания, первым из которых является НАД-зависимая дегидрогеназа. Дыхательная цепь срабатывает 10 раз за цикл, перенося 2Н⁺ на внешнюю сторону митохондриальной мембраны, а 2 электрона - на внутреннюю, что сопровождается выделением энергии, достаточной для синтеза 3-х молекул АТФ, т.е. всего 30 молекул АТФ за цикл.

Переход ФАД в ФАД Н₂ дает укороченную цепь тканевого дыхания с 4-мя молекулами АТФ. Этот процесс, окислительное фосфорилирование сопряженное с дыханием, дает всего 34-е молекулы АТФ. Субстратное фосфорилирование еще 6 молекул АТФ.

Итого 40 молекул АТФ минус 2 молекулы (затраченные на фосфорилирование глюкозы) = 38 молекул АТФ и 6 молекул СО₂ на 1-ую молекулу глюкозы. КПД около 44%.

 

Анаэробный гликолиз совпадает до стадии пирувата. Далее вместо окислительного декарбоксилирования пируват подвергается восстановлению, приняв на себя 2Н⁺ от дегидрогенозы НАД Н₂ с образованием лактата (молочной кислоты). Катализирует лактатдегидрогеназа. В эритроцитах только анаэробный гликолиз и большое значение в работающих мышцах. Эффективность - 2-е молекулы АТФ на 1-у молекулу глюкозы.

 

 

Пентозофосфатный путь -окислительная ветвь образует 2 молекулы НАДФ Н₂ (необходимый для биосинтеза жирных кислот, холестерина и т.д.). В неокислительной ветви – рибозо-5-фосфат, который используется для синтеза РНК, ДНК, АТФ, КоА, НАД и ФАД.

 

 

Глюконеогенез. Синтез глюкозы из неуглеводных продуктов; в первую очередь лактат и пируват, гликогенные аминокислоты, глицерол и ряд др. соединений. Т.е. предшественниками глюкозы может быть пируват или любое соединение, превращающееся в процессе катаболизма в пируват или один из промежуточных продуктов цикла Кребса.

Нарушения депонирования углеводов. После приема пищи большая часть глюкозы, метаболизирующейся в печени, превращается в гликоген, который при первой необходимости служит готовым источником глюкозы. Однако общее содержание его в печени довольно ограничено (в среднем 70-100 г) и способно обес­печить потребности организма в глюкозе в течение не более 8-12 часов.

Реакция образования гликогена зависит от активности гликогенсинтетазы, которая, в свою очередь, находится в обратной в зависимости от внутриклеточного уровня цАМФ.

 

До сих пор нет ясности в вопросе, опосредована ли активность гликогенсинтетазы главным об­разом гормонами (например, инсулином, глюкагоном или адреналином - первый ее повышает, два остальных - понижают) или субстратом, т.е. глюкозой.

Снижение синтеза гликогена отмечается при миастении, гипок­сии, тогда как повышенный распад наблюдается при охлаждении, пе­регревании, боли, судорогах, эмоциональном стрессе.

Выделяют т.н. агликогеноз - наследственное заболевание, вызванное дефектом гли­когенсинтетазы. В печени почти или полностью отсутствует глико­ген, выражена гипогликемия.

Следует сказать, что гликогенолиз контролируется ферментом фосфорилазой, которая, подобно гликогенсинтетазе, существует в неактивной форме и должна активироваться.

Гликогенолиз в печени и мышечной ткани приводит к образованию различных продук­тов: в печени - к образованию свободной глюкозы, в мышцах - к высвобождению лактата и пирувата, поскольку глюко­зо-6-фосфат не может превращаться в глюкозу, а вступает на глико­литический путь.

Гликогенолиз может рассматри­ваться как средство адаптации только к острым потреб­ностям организма в глюкозе. В условиях длительного дефицита глюкозы (голодание, нару­шение реабсорбции глюкозы в почках, диабет) в ход идет другой, бо­лее продолжительный механизм – глюконеогенез. Единственной другой тканью (помимо печени), в которой возможен глюконеогенез и превращение глюко­зо-6-фосфата в глюкозу, является корковый слой почек.

Особую группу представляют болезни накопления гликогена, или гликогенозы. В основе этой патологии лежит энзиматический дефект, который проявляется необычной структурой гликогена или его избыточным на­коплением в печени, почках, нервной системе. Характерны гепатоспленомегалия, задержка роста. Наиболее часто встречаются 6 типов гликогенозов.

 

I тип (гликогеноз Гирке) - следствие дефицита глюкозо-6-фос­фатазы. Встречается наиболее часто, проявляется гипогликемией, накоплением гликогена в печени и почках, ацидозом (за счет накопле­ния лактата) и гепатоспленомегалией. Больные отличаются малым рос­том.

II тип (гликогеноз Помпе) - обусловлен дефектом кислой аль­фа-1,4-глюкозидазы. Отличается от других гликогенозов тем, что дефектным становится лизосомальный фермент. Проявляется генерализо­ванным накоплением гликогена, поражением печени, почек, нервной системы, гипертрофией миокарда. Болезнь быстро прогрессирует и никакое лечение не в состоянии предотвратить смерть больного.

III тип (лимитдекстриноз, болезнь Кори, Болезнь Форбса) - вы­зывается дефицитом амило-1,6-гликозидазы. Больным свойственны ге­патомегалия, мышечная, слабость, гипогликемия натощак, "кукольное личико". Течение относительно доброкачественное.

IV тип (амилопектиноз, болезнь Андерсена) - редко встречающа­яся тяжелая форма гликогенозов. Для нее характерен цирроз печени с желтухой и печеночной недостаточностью, развивающийся в грудном возрасте. Отложение гликогена генерализованное, гликоген струк­турно изменен с очень длинными наружными ветвями. До сих пор не предложено никакого лечения, кроме симптоматического.

V тип (недостаточность миофосфорилазы, болезнь Мак-Ардла) - вызван дефицитом фосфорилазы, активирующей бета-киназу в мышцах и печени. Интересна история этого заболевания. Первый случай был расценен как психосоматическое нарушение. У больного в покое от­сутствовали какие бы то ни было симптомы, но даже после умеренной нагрузки возникали боли в мышцах. Первые проявления болезни воз­никают обычно в 25-30 лет. Печень не поражается, структура глико­гена нормальна, нет смертельных исходов, т.к. гамма-амилаза сов­местно с амило-1,6-гликозидазой расщепляют гликоген до глюкозы. Единственный признак - миастения, особенно после физической ак­тивности.

VI тип (недостаточность печеночного фосфорилазного комплекса, болезнь Херса) - дефект печеночной фосфорилазы, ведущий и избыточному накоплению нормального гликогена в печени. Отмечают гепа­томегалию, легкое замедление темпов роста. Прогноз для жизни хо­роший, умственное развитие нормальное.

Достаточно редко встречается гликогеноз VII типа (дефект мышечной фосфофруктокиназы, болезнь Терье), схожий с болезнью Мак-Ардла и проявляющийся нарастанием уровня лактата и пирувата в крови после мышечной работы.

Этиология и патогенез гипогликемических состояний.