Семейная недостаточность лецитинХацетилтрансферазы (ЛХАТ)

↓ Уровень эстерифицированного Х и лизолецитина. ↑ Уровень Х и лецитина. Плазма слегка мутная.

Из-за отсутствия ЛХАТ новообразованные ЛПВП не способны включать в свой состав Х. Такие ЛПВП содержат дискоидальные структуры в виде «монетных столбиков». Появляется субфракция ЛПНП (ЛП-Х), которая обычно обнаруживается только у пациентов больных холестазом (застоем желчи). β-ЛПОНП отличаются от обычных ЛПОНП. ↓ Активность ЛХАТ и изменения липидов и ЛП которые обнаруживаются при паренхиматозном поражении печени.

 

Семейная гиперХемия	Семейная гиперТГемия	Семейная комбинированная гиперлипидемия
Увеличение ОХ во 2-й декаде жизни (1: 1000), развитие ИБС в 3-4 декаде жизни – гетерозиготная форма. Уровень ОХ > 300мг/дл. у 1-2 чел/млн населения – гомозиго-тная форма (протекает тяжелее). В раннем детском возрасте уровень ОХ > 500мг/дл. развитие ИБС во 2-й декаде жизни. Мало кто дожи-вает до 20-25 лет без лечения.	Увеличение ТГ до 1-2 тыс мг/дл. (в норме = 200мг/дл).	Увеличение уровня ОХ до 7-8 тыс мг/дл (> 300мг/дл). Увеличение уровня ТГ > 400мг/дл. Часто у перенесших ИМ в возрасте до 60 лет. Увеличение уроаня ЛПа > 20мг/дл → ИБС, ишемический инсульт.

 

Реальные цели при лечении атеросклероза
↓ ОХ до 200-240 мг/дл	↓ ТГ до 200-220 мг/дл	↓ ЛПа до 20 мг/до (N)	↑ Х ЛПВП до 40-50мг/дл

 

Типы гиперлипопротеинемий

Ι	- ХМ	Первичная или семейная гипер-ХМемия. Первичная гиперлипемия.
ΙΙ А	- ЛПНП	Гомозиготная семейная или первичная гипер-β-ЛПемия.
ΙΙ В	- ЛПНП + ЛПОНП	Гетерозиготная семейная или первичная гипер-β-ЛПемия и гипер-ТГемия.
ΙΙΙ	- ЛППП	Семейная дис-β-ЛПемия (ЛППП, β-ЛПОНП, Х, ТГ, осколки ХМ).
ΙУ	- ЛПОНП	Семейная гипер-пре-β-ТГемия, индуцированная УВ гиперлипемия.
У	- ХМ + ЛПОНП	Семейная гипер-ХМемия и гипер-пре-β-ЛПемия.
Наиболее атерогенны ΙΙ, ΙΙΙ, ΙУ типы гиперлипопротеинемий

 

Первичная	Вторичная	В результате приема ЛС
Наследственная или результат нарушения диеты.	При сахарном диабете, гипотиреозе, болезни печени и почек.	β-блок. (↓Х ЛПВП,↑ТГ), ГКС (↑ОХ, ↑ТГ), циклоспорины (↑ОХ, ↑Х ЛПНП), тиазиды (↑ТГ, ↑ОХ), оральные контрацепт. (↓ЛПВП).

 

Методы уменьшения уровня холестерина

При ↓ уровня Х в плазме крови на 1% - риск смерти от ИБС ↓ на 2% и более; При ↓ уровня Х в плазме крови на 10% - риск смерти от ИБС ↓ на 20-50%.
Диета 6 мес. и расширение физической активности	Гиполипидемические средства
↓ уровень Х не более, чем на 10%.	↓ уровень Х ЛПНП на 40-50%.
Диета максимально вегетарианская с ↓ содержанием насыщенных Ж и Х: - исключить из рациона продукты с ↑ содержанием Х (мозги, желток, сыр, печень, почки, сливочное масло, сливки, телятина, говядина, жир бараний и говяжий, свинина). Калораж должен быть не более 2500кал/сут; - ограничить пищевые продукты, содержащие Х (не более 300мг/сут); - включить в рацион продукты с выраженным липотропным действием (способствуют нормализации жирового обмена: метионин и холин - аминокислоты с витаминоподобными свойствами), творог нежирный, треска, печень, яичный белок, говядина, горох сухой … см. таблицу в приложении.	При неэффективности диеты лицам с ↑ риском ИБС: - ЛС, ↓ всасывание Х и желчных кислот из кишечника (блокада реабсорбции желчных кислот → по принципу обратной связи ↑ превращение Х в желчные кислоты в печени для поддержания постоянного пула желчных кислот → ↑ количество рецепторов ЛПНП в печени и ↑ захват ЛПНП → ↓ Х в плазме крови), т.е. ↓ энтерогепатической циркуляции; - ЛС, ↓ синтез Х в организме; - ЛС, ↑ метаболизм Х и перевод его в желчь (желчные кислоты).
Цель лечения: нормализация обмена Х. Необходимо ↓ уровень ОХ особенно ЛПНП и общих ТГ. Уровень ЛПВП не должен снижаться или должен даже повышаться. Контроль уровня Х через 4-6 недель после начала лечения, затем через 3 месяца. Если достигнут желаемый уровень липидов – повторные обследования каждые 4 месяца. При очень длительном лечении (при хорошей переносимости – повторные обследования 1р/год. Если в течение 3-х мес. диеты и монотерапии уровень липидов не снижается > чем на 20%, необходимо проводить комбинированное лечение. При неадекватной терапии к-л ЛС, необходимо перейти к другому ЛС или комбинированному лечению (секвестранты + статин или вит.РР).

Атеросклероз

Утолщение и уменьшение эластичности стенки средних и крупных артерий с образованием очаговых интрамуральных субинтимальных утолщений, которые выступают в просвет сосудов и могут закупоривать их.
Группы риска	Патанатомия
- Артериальная гипертензия; - Гиперлипидемия: ↑ ЛПНП при ↓ ЛПВП (андрогены, анаболические стероиды, β-блокаторы); - Курение → ↓ ЛПВП + гиперТГемия + ИБС (↑ гематокрит – вязкость крови); - Сахарный диабет; - Ожирение + гиперТГемия; - Мужской пол, семейный анамнез, у женщин в постменопаузе, гиподинамия (↓ ЛПВП), старение (смертность 25-34г = 1: 10000, 55-64г = 1: 100).	Артериосклероз – генерализованное заболевание, при котором в мелких артериях мышечного типа и крупных артериях развивается гипертрофия мышечного слоя, субинтимальный фиброз с гиалиновой дегенерацией. В стенках крупных артерий с возрастом возникает фиброз и некоторое утолщение интимы с уменьшением количества и нарушением структуры эластических волокон. Атрофия меди (гладкомышечного слоя) и увеличение просвета сосуда (эктазия аорты) с риском образования аневризмы (имеет местную генетическую природу). Атеросклероз – поражение средних и крупных артерий с образованием очаговых интрамуральных субинтимальных утолщений, которые выступают в просвет артерии и могут закупорить ее. Бляшки состоят из скопления внутри- и внеклеточных липидов, гладкомышечных клеток, соединительной ткани и гликозаминогликанов. Жировые полоски (ранние проявления) состоят из нагруженных липидами пенистых клеток – макрофагов, представленных моноцитами мигрировавшими из кровотока в субэндотелиальный слой интимы. Фиброзные бляшки образуются из жировых полосок, состоят из гладкомышечных клеток интимы, окруженных соединительной тканью и внутри- и внеклеточными липидами.
Патогенез
Липидная гипотеза	Гипотеза хронического повреждения эндотелия
↑ ЛПНП → проникновение их в стенку артерий и накопление в гладкомышечных клетках и макрофагах (пенистых клетках). ЛПНП → ↑ гиперплазию гладкомышечных клеток (↑ факторами роста). ЛПНП окисляются → ↑ хемотаксис моноцитов под интиму и накопление их в жировых полосках в виде макрофагов. Окисленные ЛПНП цитотоксичны по отношению к эндотелиальным клеткам → исчезновение эндотелия из атеросклеротических бляшек. ГиперХемия → фиксация моноцитов на поверхности эндотелия → миграция в субэндотелиальное пространство и накопление в них липидов (пенистые клетки) → накопление фиброзных бляшек → обнажение участков субэндотелия, агрегация ТЦ и образование пристеночных тромбов → дальнейшая пролиферация гладкомышечных клеток.	Утрата эндотелия, адгезия ТЦ к субэндотелиальному слою, агрегация ТЦ, хемотаксис моноцитов и Т-лимфоцитов. Высвобождение из ТЦ и моноцитов факторов роста → миграция гладкомышечных клеток из меди в интиму → размножение их ↑ синтеза белка соединительной ткани и протеогликана → образование фиброзной бляшки. Факторы роста (из других клеток артериол) → гиперплазия гладкой мускулатуры. ЛПНП → окисление → повреждение эндотелия → фиксация макрофагов и ↑ роста гладкомышечных клеток. Окисленные ЛПНП ↓ подвижность макрофагов → пенистые клетки остаются в субэндотелиальном пространстве. Регенерирующие после повреждения эндотелиальные клетки захватывают большие количества ЛПНП из плазмы. Рост бляшки в течение нескольких лет → стеноз или закупорка артериального сосуда. Обызвествление → растрескивание или спонтанный разрыв → контакт ее содержимого с протекающей кровью → образование тромбов → эмболия, закупорка сосудов или включение в состав бляшки → увеличение ее объема и нарушение кровотока.
Клиника:
Течение атеросклероза бессимптомно пока не разовьется тромбоз, аневризма, эмболия (стенокардия напряжения, перемежающаяся хромота) или внезапная закупорка артерий. Течение гиперлипидемии – атероматоз, поражение артерий мозга (ишемия ГМ, инсульт), сердца (стенокардия, ИМ), кишечника и нижних конечностей (перемежающаяся хромота у М и Ж до 45 лет). Ксантомы (на сгибах рук и по ходу сухожильных влагалищь и ксантелазмы. Повторные приступы острого панкреатита (гиперТГемия).	Диабетический артериосклероз – при сахарном диабете 3 типа сосудистых поражений: 1) диабетическая микроангиопатия – диффузное утолщение базальной мембраны капилляров и микроаневризмы; 2) поражение артериол (связанное с гипертензией); 3) атеросклероз крупных и средних артерий встречается при диабете в 2-6 раз чаще у М и Ж и на 10 лет раньше, чем у М и Ж без диабета. Причины: гипергликемия → гликозилирование белков, гиперинсулинемия, дислипопротеинемия; ↑ агрегации ТЦ, ↓ активаторы плазминогена, ↑ синтез Х в гладкой мускулатуре артерий, ↑ пролиферация гладкомышечных клеток артерий. Клиника: облитерирующий артериосклероз периферических артерий → ишемия, невропатия, инфекции стоп (пиогенные, грибковые).