Роль и обмен холестерина (Х)

Х – жироподобное вещество, содержащиеся преимущественно в животных организмах и продуктах питания животного происхождения (яичный желток, мясо, печень, мозг и др.).

Жиры и жироподобные вещества всасываются из кишечника в кровь.

Х – постоянно образуется в организме (можно вообще не потреблять с пищей) из ацетилКоА (из обломков белков, жиров и УВ в основном ночью: в печени 50%, дистальной части тонкого кишечника 15%, коже и др. тканях) и содержится в организме взрослого человека ~ 200г. Не растворим в воде.

 

Поступает с пищей	Образуется путем биосинтеза
50% (~ 500мг/сут), усваивается 35-40%	50% (~ 500мг/сут)

Для переноса к клеткам тканей по кровеносным сосудам Х (и др. липиды) связывается с водорастворимыми белками и образует частицы, в которых жиры прячутся под оболочку из белков – т.н. липопротеиды (липид – жир, протеид – белок), которые синтезируются в печени. Липопротеиды (ЛП) – транспортная форма Х (жира) к органам-потребителям. ЛП хорошо растворимы в крови. Гидрофобное ядро ЛП содержит эфиры Х и триглицериды (ТГ), а оболочка – фосфолипиды (ФЛ), Х и апопротеины.

Липопротеины	Диаметр (нМ)	Атерогенность	Холестерин (%)	Триглицериды (%)
ХМ	80-500	-
ЛПОНП	30-80	+
ЛППП	25-35	++
ЛПНП (β-ЛП)	18-28	+++
ЛПВП (α-ЛП)	5-12	Антиатерогенны*
* - Снижают риск развития ИБС, содержат 20-30% общего Х (ОХ) крови, т.к. удаляют Х из клеток в печень, где Х окисляется до жирных кислот (ЖК), которые удаляются через кишечник. Снижают агрегацию ТЦ.

Для развития атеросклероза (А) имеет значение не общее содержание Х, а соотношение между ЛП, которые транспортируют Х к клетке (ЛПНП), и ЛП, которые уносят Х от клетки (ЛПВП).

Если атерогенных β-ЛП >, чем антиатерогенных α-ЛП, то Х приносится >, чем уносится, избыток Х или его эфиров накапливается в клетках сосудов, сухожилий, кожи (ЛПНП связываясь с ЛП-рецепторами тканей метаболизируются с освобождением Х), подвергается перекисному окислению → липоперекиси повреждают клетки. А т.к. с кровью контактируют в 1-ю очередь клетки стенки сосудов (артерии мозга, сердца, аорта), то и повреждаются они в 1-ю очередь.

Т.о. без атерогенных ЛП не может быть А, который ведет к развитию стенокардии, ИБС, ИМ, кардиосклероза, инсульта и т.д. При дефиците веществ, препятствующих окислению жиров (токоферол, растительное масло и др.) в избытке накапливаются перекиси Х → повреждение стенок сосудов → атеросклероз. Пораженные участки сосудов разрастаются и захватывают β-ЛП в > степени, чем клетки здоровых участков. При избытке Х образуются бляшки с большим холестериновым ядром (богатая липидами бляшка – мягче и легче надрывается), разрываются, на месте надрыва образуются тромбы. Т.о. атеросклероз и тромбоз тесно связаны. Атеросклеротические бляшки состоят из фагоцитов поглотивших так много Х, что они превращаются в заполненные эфирами Х губчатые клетки. Эти клетки образуются из макрофагов, захватывающих аномальные (богатые Х) ЛПНП.

Хорошо	Плохо
Когда все процессы обмена Х протекают активно и избыток его не откладывается в стенках сосудов.	Когда нарушаются механизмы поддержания постоянного уровня Х в крови и его содержание отклоняется в сторону увеличения или уменьшения.	Когда создаются условия для выпадения Х в осадок или для оседания его в клеточных мембранах в избыточных количествах.
Здоровый организм поддерживает постоянный уровень Х в крови (200мг/дл) и в клетках → обеспечивает нормальное течение всех б/х реакций.	При ↑ уровня ОХ > 300мг/дл → ↑ смертность от ИМ в 4 раза. Чем > Х в стенке артерии, тем < PgI2 → преобладает ТХ-А2 и ↑ агрегация ТЦ (под действием ЛПНП=β-ЛП). При ↓ уровня Х в плазме на 10% - риск смерти ↓ на 20-50%; При ↓ уровня Х в плазме на 1% - риск смерти ↓ на 2% и >.

Значение Х для организма:

При дефиците Х: нарушение функции клеточных мембран, обмен веществ в клетке, синтез стероидных гормонов, разрушение ЭЦ (гемолиз); психические расстройства – суицидальность (1 из 3 пациентов с ↓ уровнем Х пытался покончить с собой, т.к. ↓ ЖК связанных с Х → ↓ уровень триптофана → ↓ уровень НТ в ГМ → ↓ контроль агрессии в т.ч. против себя), ↑ тревожность.

Х – важный компонент наружных мембран клеток, определяет их прочность, эластичность, проницаемость для различных веществ, вместе с ФЛ (отвечают за текучесть и проницаемость мембран).

Х – регулирует активность встроенных в мембрану белков – ферментов, которые задают направление и интенсивность процессов обмена в клетке

Х - ↑ деление клеток, накапливаясь в наружной мембране до определенного предела. Может служить своеобразной «заплаткой» при повреждении мембраны.

Х – содержится в составе ЛП в свободной форме, в виде эфиров с СЖК.

Х – транспортируется в составе ЛПНП в ткани, в составе ЛПВП удаляется из тканей в печень, где превращается в желчные и жирные кислоты.

Х – идет на образование вит. D, который участвует в обмене Са⁺⁺ и фосфатов, способствует формированию костного скелета.

Х – служит сырьем для синтеза некоторых гормонов в женских и мужских половых железах, в коре надпочечников. При неблагоприятных условиях на организм ↑ синтез Х во всех тканях, т.к. ↑ расход ГКС.

Х - источник образования желчных кислот в печени, которые в составе желчи способствуют всасыванию жира и жирорастворимых витаминов в кишечнике.

Х – основной компонент желчи (и желчных камней).

Х – выводится из организма с желчью в виде свободного Х или солей желчных кислот.

Механизмы развития атеросклероза (А)

При накоплении в клеточных мембранах интимы сосудов избытка Х: меняется активность встроенных в них ферментов, обмен веществ (проникновение гормонов, микроэлементов, полиненасыщенных ЖК) и нормальное функционирование клеток. Они начинают усиленно делиться, ↑ пролиферация (разрастание) клеток артерий → клетки захватывают > ЛПНП, в них откладывется > липидов (липоидоз) → разрастает соединительная ткань (фиброз) → сужение просвета сосуда. В пораженных сосудах ↑ тромбообразование.

При ↓ α-ЛП (ЛПВП) - ↓ содержание ФЛ, к тому же обедненных полиненасыщенными ЖК, которые не синтезируются в организме, а поступают только с пищей.

При ↑ β-ЛП (ЛПНП) - ↑ атеротромбоз: на месте надрыва бляшки ↑ образование ТХ-А₂ из ненасыщенных ЖК, ↑ агрегация ТЦ. Необходимо стабилизировать бляшки.

α-ЛП (ЛПВП): ↓ агрегацию ТЦ и ↓ атерогенез.

β-ЛП (ЛПНП): ↑ агрегацию ТЦ и ↑ атерогенез.

Группы ЛП

Хиломикроны (ХМ)	ЛПОНП (пре-β-ЛП)	ЛПНП (β-ЛП)	ЛПВП (α-ЛП)
Образуются в клетках эпителия тонкого кишеч-ника при всасывании триацилглицерола (триглицеридов, ТГ).	Образуются в печени и используются для экспо-рта триацилглицерола (ТГ).	Конечная стадия катабо-лизма ЛПОНП и ЛППП. Мембраны клеток содер-жат ЛП-рецепторы для эндоцитоза ЛПНП.	Образуются в печени, в кишечнике и при катабо-лизме ХМ и ЛПОНП. Содержат ФЛ и специи-фический белок.
Основной липид ХМ и ЛПОНП – триацилглицерол. Поступает в плазму и покидает ее 70-150г/сут.	Основные липиды ЛПНП и ЛПВП – Х и ФЛ. Поступают в плазму и покидают ее 1-2г/сут
Самые крупные ЛП – пе-реносят экзогенные (пи-щевые) ТГ от кишечника через грудной проток в венозную систему. Появляются в крови через 2-10ч. после еды. 90% глицеридов отщеп-ляется ЛП-липазой в ка-пиллярах жировой и мы-шечной ткани с образо-ванием ЖК и глицерина, которые поступают в адипоциты и мышечные клетки, где запасаются для образования Е, и ре-синтеза ТГ. Остатки ХМ поглощает и катаболизи-рует печень.	Переносят эндогенные ТГ из печени в перифе-рические адипоциты и мышечные клетки для запасания и утилизации. ЛП-липазы эндотелия сосудов быстро разруша-ют ЛПОНП с образова-нием ЛППП (содержат ТГ-40% и Х - 30%), кото-рые при участии ТГ-ли-пазы печени, за 2-6ч, ра-спадаются далее, теряя еще больше глицеридов и превращаясь липоли-зом в ЛПНП (в них Х – атерогенен) и 50% захва-тываются печенью через ЛП-рецепторы.	Т1/2 = 3-4сут. Транспортируют 60-75% эфиров Х. 60% ЛПНП удаляется из циркуляции в крови печенью, связы-ваясь с апобелком В. Небольшая часть ЛПНП удаляется из крови нере-цепторным путем (пог-лощается макрофагами-мусорщиками, способ-ными мигрировать в стенку артерий, где Х участвует в образовании пенистых клеток атеро-склеротической бляшки).	Самые мелкие частицы. Переносят 20-25% Х. ЛПВП легко проникают через неповрежденный эндотелий и удаляют избыток Х из тканей. В ЛПВП из Х образуются осколки ХМ и сложные эфиры Х с ненасыщен-ными ЖК (линолевой, арахидоновой), которые транспортируются в пе-чень или самими ЛПВП или специальными тран-спортными белками в ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП.

Х, ТГ, ФЛ переносят Х в плазме крови в составе макромолекулярных комплексов – ЛП. Гидрофобное ядро ЛП содержит ТГ и эфиры Х, а оболочка – ФЛ, Х и апопротеины. Апопротеины – составная часть ЛП, необходимы для растворения и транспорта липидов (Х, сложных эфиров Х, ТГ, ФЛ).

 

Группы апобелков

Апо-А	Апо-В	Апо-С	Апо-Е	Апо-Д
В ЛПВП и ХМ. ↑ образование эфиров Х в плазме крови. Обеспечивает холестерином синтез клеточных мембран при их повреждении.	Апо-В-100 (синтезируется в печени) – в ЛПНП (5% в составе УВ – гликопротеиды: Апо-В + глюкоза) и в ЛПОНП. Апо-В-48 (синтезируется в кишечнике) - в ХМ.	В ЛПОНП, ЛПВП и ХМ. Небольшие полипептиды, которые могут переходить от одного ЛП к другому. Освобождают кровь от ТГ.	В ЛПОНП. 5-10% от общего количества апобелков в ЛПОНП.	В ЛПВП. Переносят эфиры Х от ЛПВП в клетки печени.
Функции: сохранение структуры ЛП; связывание с рецепторами ЛП в печени и др. тканях; ко-факторы ферментов, метаболизирующих циркулирующие ЛП.

 

Метаболизм ЛП плазмы крови

Метаболизм СЖК
СЖК (неэстерифицированные ЖК) поступают в плазму крови в результате липолиза ТГ, катализируемого липазой в жировой ткани. В плазме СЖК (пальмитиновая, стеариновая, олеиновая, линолевая…) связаны с сывороточными альбуминами. Концентрация СЖК уменьшается в плазме сразу после приема пищи. В цитозоле многих клеток есть Z-белок, связывающий ЖК и обеспечивающий их транспорт внутри клеток многих тканей. При голодании СЖК окисляются и поставляют 25-50% Е, необходимой для жизнедеятельности организма. При голодании и употреблении жирной пищи, сахарном диабете уровень СЖК в крови увеличивается и они поглощаются печенью.
Метаболизм хиломикронов и ЛПОНП
Образование ХМ и ЛПОНП	Катаболизм ХМ и ЛПОНП
ХМ и ЛПОНП сходно образуются и содержат апобелок-В. ХМ находятся в хилусе (млечном соке), образующемся только в лимфатической системе кишечных ворсинок. ХМ образуются даже при голодании и переносят 50% ТГ и Х лимфы. При всасывании ТГ после приема пищи количество ХМ возрастает. Источниками липидов, необходимых для их образования являются желчь и секрет кишечника. Хиломикроны образуются в клетках кишечника. ЛПОНП образуются в печени и переносят ТГ из печени в другие ткани.	После поступления в кровь: Т1/2 ХМ = 1ч. (мелкие живут дольше, чем крупные). ХМ поступают в жировую ткань, сердце и мышцы (80%), в печень (20%). ЛП-липаза на стенке эндотелия капилляров катализирует гидролиз триацилглицеролов (ТГ) в крови до диацилглицерола, затем до моноацилглицерола и до СЖК и глицерола. ФЛ и апобелок-С – кофакторы ЛП-липазы. Т.о. ХМ и ЛПОНП обеспечивают фермент, катализирующий их метаболизм, как субстратом, так и кофактором.
Метаболизм ЛПНП
ЛПНП образуются из ЛПОНП в печени. Содержат апобелок-В (Т1/2= 2,5 сут). на гладкой мускулатуре артерий, мембране лимфоцитов есть рецепторы (участки связывания) В-100 для ЛПНП. При семейной гиперХемии эти рецепторы не работают. Деградируются ЛПНП в печени (50%) и других тканях (50%).
Метаболизм ЛПВП
ЛПВП синтезируются в кишечнике и печени и транспортируют Х от различных тканей к клеткам печени. Содержат апобелки-С и Е, необходимые для метаболизма (↑ липазы) ХМ и ЛПОНП. Апобелок-Д переносит эфиры Х из ЛПВП в клетки печени. Уровень ЛПВП уменьшается при физической нагрузке и умеренном потреблении алкоголя и увеличивается при курении ожирении, стероидной контрацепции с прогестинами.
Метаболизм ТГ
ТГ образуются в печени при участии ЖК, которые либо синтезируются в печени из АцКоА (образуется из УВ), либо поступают в виде СЖК из крови (при голодании, сахарном диабете). ТГ входят в состав ЛПОНП и в таком виде транспортируются из печени. Увеличивается образование ТГ и секреция ЛПОНП печенью при: употреблении пищи богатой УВ (сахарозой, фруктозой); ↑ содержания СЖК в крови (при голодании, употреблении жирной пищи, сахарном диабете), они поглощаются печенью и превращаются в ЖК; употреблении этанола; ↑ концентрации инсулина и ↓ концентрации глюкагона.

 

Роль печени в метаболизме ЛП

Жировое перерождение печени

- Ускоряет переваривание и всасывание липидов, вырабатывая желчь в состав которой входит Х и желчные кислоты, синтезируемые печенью; - Содержит активные ферментные системы, катализирующие синтез и окисление ЖК, синтез ФЛ, Х, ТГ; - Синтезирует ЛП плазмы крови, интегрирует их метаболизм; - Превращает ЖК в кетоновые тела.

- Липиды (главным образом ТГ) могут накапливаться в печени, вызывать фиброзные изменения и цирроз; - Увеличение концентрации СЖК в плазме крови (в результате повышенной мобилизации из жировой ткани, повышенного гидролиза ТГ входящих в состав ЛП или ХМ внепеченочной ЛП-липазой) → ↑ поглощение и эстерификация СЖК клетками печени → недостаток ЛП, необходимых для утилизации поступающих СЖК и последние накапливаются в печени в виде ТГ → жировое перерождение печени.

 

Биосинтез холестерола (Х)

- В микросомах эндоплазматического ретикулума и в цитозоле всех клеток не утративших ядро.

АцКоА – источник всех атомов углерода в молекуле Х.

 

Стадии синтеза Х:

1. АцетилКоА в цитозоле клеток печени → мевалонат (содержит 6 атомов углерода). 2. Мевалонат-СО2 → изопентилпирофосфат. 3. 6 изопреноидных единиц (изопентилпирофосфат) конденсируются → сквален. 4. Сквален циклизуется → ланостерол. 5. Ланостерол → зимостерол → холестадиенол (удаление 3-х метильных групп от стероида) → демостерол (24 дегидрохолестерол) → холестерол (в мембранах эндоплазматического ретикулума печени).

АцКоА ↓ ацетоАцКоА ↓ β-окси-β-метилглутарил КоА ↓ГМГ-КоА-редуктаза Мевалоновая кислота ↓ промежуточные продукты ↓ Сквален ↓ ХОЛЕСТЕРИН

Регуляция синтеза Х:

↓ Синтеза: при голодании, при связывании ЛПНП с апо-В-100, под действием глюкагона и ГКС, при содержании Х в пище > 2%;   Ограничивают скорость ночного синтеза Х печенью: всасывание Х и реабсорбция желчных кислот.   ↑ Синтеза: под действием инсулина и тиреоидных гормонов.

Полного прекращения синтеза Х не происходит даже при большем увеличении содержания в пище - синтез снижается только в печени. При содержании Х только 0,05% в пище – синтез эндогенного Х на 70-80% осуществляется в печени, тонком кишечнике, надпочечниках. Т.о. уменьшая количество Х в пище можно снизить уровень Х в крови. При повышении уровня Х: активность ГМГ-КоА-редуктазы уменьшается (принцип обратной связи).

Баланс Х в тканях:

Во все ткани Х поступает через рецепторы к ЛПНП (апо-В-100). Катаболизм Х осуществляется через рецепторы печени. Освобождение клеток почти всех тканей (кроме печени, коры надпочечников, тестикул) от избытка Х осуществляется эстерификацией, т.е. связыванием с ЖК либо при участии ЛПВП.
Увеличение Х в тканях	Уменьшение Х в тканях
- При захвате холестеринсодержащих ЛП рецепторами ЛПНП; - При захвате ЛПНП без участия рецепторов апо-В; - При захвате свободного Х, содержащегося в богатых им ЛПНП и ЛПОНП, клеточными мембранами; - При синтезе Х; - При гидролизе эфиров Х под действием гидролазы; - При дефиците вит.С (↓ образование желчных кислот из Х на стадии гидроксилирования).	- При переходе Х из мембран в ЛПВП при участии апо-1-белка и ЛХАТ (лецитин-холестерин-ацетил-трансфераза); - При эстерификации Х при участии АХАТ (ацетил-КоА-холестерин-ацетилтрансфераза, у человека низкая активность); - При использовании Х для синтеза других стероидов: гормонов или желчных кислот в печени.

Рецепторы ЛПНП

Апо-В-100 захватывает ЛПНП путем эндоцитоза в клетку. В лизосомах ЛПНП распадаются, при этом эфиры Х гидролизуются, а свободный Х выходит в цитоплазму, где подавляет синтез Х и активирует эстерификацию Х (связывание с ЖК). Количество рецепторов регулируется в зависимости от потребности клетки в Х, необходимом для образования мембран и биосинтеза гормонов. При увеличении концентрации Х в клетке – уменьшается количество рецепторов ЛПНП.

Апо-В-100 и Апо-Е – высокоаффинные рецепторы ЛПНП на мембранах клеток, легко насыщаются (есть низкоаффинные рецепторы).

 

Транспорт Х между тканями

В плазме крови человека ~ 200мг Х/100мл и с возрастом содержание Х увеличивается.

Большая часть Х находится в эстерифицированной форме и переносится в составе ЛП. Наибольшая доля Х находится в ЛПНП. Но при преобладании ЛПОНП, доля Х больше в них.

Х, поступающий с пищей приходит в равновесие с Х плазмы через несколько дней, а с Х тканей через несколько недель. Период полуобновления Х в печени непродолжителен, но для организма в целом он составляет несколько недель. Равновесие между Х плазмы крови и печени достигается за несколько часов.

ЭХ, поступающие с пищей гидролизуются до свободного Х, который смешивается с поступившим свободным Х и Х желчи перед абсорбцией вместе с другими липидами. Далее Х смешивается с Х, синтезированным в стенке кишечника и встраивается в ХМ. 80-90% абсорбированного Х эстерифицируется в слизистой оболочке кишечника длинноцепочечными ЖК. Плохо всасываются ситостеролы (стеролы растительного происхождения).

Когда ХМ атакуются ЛП-липазой и образуются их остатки, теряется только 5% ЭХ. После взаимодействия с апо-Е рецептором остатки ХМ поступают в печень, где ЭХ гидролизуются до свободного Х. Образующиеся в печени ЛПОНП переносят Х в плазму крови. Большая часть Х в ЛПОНП поглощается печенью, либо превращается в ЛПНП. ЛПНП связываются с рецепторами печени и других тканей. ЛПВП переносят Х из тканей в печень и содержат апобелок-А-1 и обладают активностью ЛХАТ (участвует в образовании ЭХ при переходе Х из мембран в ЛПВП). Апобелок в составе ЛПВП (переносчик ЭХ в плазме крови) идентичен апобелку Д, он ускоряет перенос ЭХ от ЛПВП к ЛПОНП, ЛПНП и ХМ.

Т.о. белок переносчик ЭХ способствует уменьшению ингибирования ЛХАТ, связанной с ЛПНП. У человека большая часть ЭХ, образованных при действии ЛХАТ в ЛПВП, поступает в печень в составе ЛПОНП или ЛПНП.

В конце концов весь Х, который должен быть выведен из организма, поступает в печень и экскретируется с желчью либо в виде Х, либо в виде солей желчных кислот.

 

Выведение Х и образование желчных кислот

Из организма выделяется ~ 1г Х/день: ~ 50% с фекалиями после превращения в желчные кислоты, ~ 50% в виде нейтральных фекальных стероидов (капростанол – образуется под действием флоры кишечника). Большая часть Х попав в желчь реабсорбируется в кишечнике и вновь через воротную вену поступает в печень и желчь (энтеро-гепатическая циркуляция).

Первичные желчные кислоты синтезируются из Х в печени путем гидроксилирования при участии О₂, НАДФН и цитохрома Р-450: образуются холевая и хенодезоксихолевая кислоты. Их синтез уменьшается при недостатке вит.С → ↑ накопление Х → атеросклероз. В норме эти желчные кислоты поступают в желчь в виде коньюгатов с глицерином и таурином в соотношении 3:1. в желчи много Na⁺ и К⁺ → щелочная рН → желчные кислоты находятся в форме солей («желчные соли»). В кишечнике часть первичных желчных кислот под действием бактерий деконьюгируются и дегидроксилируются в результате образуются вторичные желчные кислоты: из холевой – дезоксихолевая, из хенодезоксихолевой – литохолевая (она плохо растворяется и не реабсорбируется в кишечнике).

Продукты переваривания липидов, в т.ч. Х, всасываются в верхнем отделе (первые 100см) тонкого кишечника. Первичные и вторичные желчные кислоты – только в подвздошной кишке. 98-99% (~ 3-5г) желчных кислот, поступивших в кишечник возвращаются через систему воротной вены в печень (6-10 раз/сут). За 1 цикл из организма выводится ~ 1-2% желчных кислот (кроме литохолевой). ~ 500мг/сут желчных кислот не абсорбируется и выделяется с фекалиями (это основной путь выведения Х). для восполнения потери желчных кислот с фекалиями, в печени постоянно синтезируются желчные кислоты из Х (регулируется синтез по принципу обратной связи).

 

ГиперХемию можно лечить прервав ЭГЦ: назначить холестираминовую смолу или выключить хирургически подвздошную кишку.