Охарактеризуйте субстанцию валидола

А) приведите русское, латинское, МНН, укажите химическую классификацию вещества, назовите

функциональные группы;

изапрен, ментол, эфир изовалериановой к-ты

Б) обоснуйте физико-химические свойства в соответствии с составом и химическим строением

 

В) назовите методы определения примесей, напишите уравнения реакций для примесей, определяемых унифицированными методиками

Г) напишите уравнения реакций подлинности, указанных в нормативной документации, предложите другие методы идентификации вещества

терпены

Д) назовите и обоснуйте метод количественного определения, указанный в нормативной документации, приведите химизм реакции, предложите альтернативные методы количественного определения вещества.

Область применения фарм. препарата__

Ситуационная задача № 15

1. Пользуясь нормативной документацией, охарактеризуйте субстанцию новокаина гидрохлорида:

1) приведите русское, латинское, международное непатентованное наименование вещества; укажите химическую классификацию вещества, назовите функциональные группы;

2) обоснуйте физико-химические свойства в соответствии с составом и химическим строением вещества;

3) назовите методы определения примесей, напишите уравнения реакций для примесей, определяемых унифицированными методиками;

4) напишите уравнения реакций подлинности, указанных в нормативной документации; предложите другие методы идентификации вещества;

5) назовите и обоснуйте метод количественного определения, указанный в нормативной документации, приведите химизм реакции, предложите альтернативные методы количественного определения вещества.

Укажите область терапевтического применения препаратов, содержащих данное лекарственное вещество.

Русское название: Новокаин

Латинское название: Procaini Hydrochloridum ** (Novocainum)

 

 

 

Рациональное название: β-Диэтиламиноэтилового эфира п -аминобензойной кислоты гидрохлорид

Физико-химические свойства: бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок, без запаха, горького вкуса. На языке вызывает чувство онемения. Очень легко растворим в воде, легко растворим в спирте, мало растворим в хлороформе, практически нерастворим в эфире.

Подлинность (по ФС) новокаина устанавливают по идентичности ИК-спектра, снятого после прессования в таблетках бромида калия в области 4000-400 см^-1 и прилагаемого к ФС рисунка спектра стандартного образца.

УФ-спектр раствора новокаина должен иметь характеристики, приведённые в соответствующей ФС. Водный 0,001% раствор прокаина гидрохлорида имеет максимум поглощения при 290нм.

Реакции идентификации:

1) Реакция на хлориды с серебра нитратом. Образуется белый творожистый осадок.

RCl + AgNO₃ à AgCl↓ + HNO₃

2) Реакция диазотирования с последующим азосочетанием на первичные ароматические амины. При действии на новокаин натрия нитритом в кислой среде образуется соль диазония, которая вступает в реакцию с β-нафтолом с образованием азокрасителя. Образование азокрасителя определяется по появлению красного окрашивания или красного осадка:

3) Окислительно-восстановительная реакция. Обесцвечивание раствора калия перманганата в кислой среде, фиолетовая окраска моментально исчезает (отличие от других производных ПАБК-местных анестетиков).

4) Выпадение осадка основания новокаина под действием раствора гидроксида натрия, выделяется бесцветный маслянистый осадок:

Количественное определение:

1) Количественное определение проводят по первичной ароматической аминогруппе методом нитритометрии:

Титруют натрия нитритом. Титрование проводят медленно, так как образование соли диазония идет во времени. В реакционную среду для стабилизации соли добавляют калия бромид; рекомендуемая температура — ниже комнатной. В качестве индикатора используют тропеолин 00 (внутренний) или йодкрахмальную бумагу (внешний). В точке эквивалентности на йодкрахмальной бумаге выделяется йод, который окрашивает крахмал в синий цвет.

2KI + 2NaNO₂ + 2H₂SO₄ = I₂ +2N0 + K₂SО₄ + Na₂SO₄ + 2H₂O

2) В лекарственных формах количественное содержание можно установить алкалиметрически по гидрохлориду (титрант – 0,1 М NaOH, индикатор – фенолфталеин):

R•HCl + NaOH à NaCl + R↓ + H₂O

Новокаин относится к группе обезболивающих средств (местный анестетик)

2. Перечислите факторы, влияющие на устойчивость лекарственных веществ в растворах инъекционного применения:

• дайте характеристику различным видам стабилизации инъекционных растворов;

• объясните основные положения теории гидролитического и окислительно-восстановительного процесса, имеющих место при стерилизации растворов.

ОТВЕТ.

Под стабильностью препаратов подразумевают их способность сохранять физико-химические свойства и фармакологическую активность, предусмотренные требованиями фармакопеи или НТД, в течение определенного срока хранения.

Изучение вопросов стабилизации инъекционных растворов является важной технологической задачей, так как около 90% лекарственных веществ требуют применения стабилизаторов или особых условий приготовления. Это объясняется тем, что растворы лекарственных веществ при термической стерилизации претерпевают различные изменения. Причиной их могут быть реакции гидролиза, окисления-восстановления, декарбоксилирования, полимеризации, фотохимической деструкции и др.

Для повышения устойчивости лекарственных форм для инъекций используют стабилизацию физическими, химическими и комплексными методами.

Стабилизация физическими методами:

1. кипячение воды с последующим быстрым ее охлаждением;

2. насыщение воды для инъекций углерода диоксидом или инертными газами;

3. перекристаллизация исходных веществ (применяется для удаления содержащихся в них примесей)

4. обработка растворов адсорбентами (адсорбентом служит уголь активированный марки А).

Стабилизация химическими методами осуществляется добавлением в растворы химических веществ (стабилизаторов или антиоксидантов); подбором соответствующих систем растворителей; введением веществ, обеспечивающих значения рН среды, при которых препарат максимально устойчив; переводом нерастворимого активного вещества в растворимые соли или комплексные соединения и др.

Стабилизация растворов солей, образованных слабыми основаниями и сильными кислотами. К этой группе относятся соли алкалоидов и синтетических азотистых оснований (атропина сульфат, скополамина гидробромид, гоматропина гидробромид, кокаина гидрохлорид, пилокарпина гидрохлорид, физостигмина салицилат, новокаин, стрихнина нитрат, дибазол и др.). Водные растворы таких солей, как правило, могут иметь нейтральную или слабокислую реакцию вследствие гидролиза, который протекает практически полностью.

 

Соль ВА полностью диссоциирует на ионы В+ и А- с образованием слабодиссоциирующего основания и сильно диссоциированной кислоты. Ионы гидроксила, образующиеся при диссоциации воды, связываются в малодиссоциируемое основание ВОН. В результате в растворе накапливаются свободные ионы Н+, что приводит к понижению рН.

ВА + НОН = ВОН + Н+ + А-

Прибавление к этим растворам свободной кислоты, то есть избытка водородных ионов, подавляет гидролиз, вызывая сдвиг равновесия влево. Уменьшение концентрации ионов водорода в растворе, например, в результате влияния щелочи, выделяемой стеклом, сдвигает равновесие вправо, то есть усиливает гидролиз. В качестве стабилизатора, подавляющего процесс гидролиза солей и омыления сложных эфиров, рекомендуется добавлять кислоту хлористоводородную.

Стабилизация растворов солей, образованных сильными основаниями и слабыми кислотами. К этой группе относятся: натрия нитрит, кофеин-бензоат натрия, натрия тиосульфат, эуфиллин и др. В водных растворах эти вещества легко гидролизуются, диссоциируя на ионы, и раствор приобретает щелочную реакцию. Диссоциируют на ионы и молекулы воды. В результате взаимодействия ионов соли и воды образуется слабодиссоциирующая кислота НА. Это влечет за собой уменьшение в растворе свободных ионов водорода и накопление избытка ионов ОН, в результате чего рН раствора увеличивается:

ВА + НОН = ОН- + В+ + НА

Это приводит к образованию труднорастворимых соединений, дающих в растворах муть или осадок, что недопустимо для инъекционных растворов.

Для стабилизации растворов солей сильных оснований и слабых кислот рекомендуется добавлять стабилизаторы основного характера — 0,1М раствор натрия гидроксида или натрия гидрокарбоната.

Стабилизация растворов легкоокисляющихся веществ.

 К данной группе относятся: кислота аскорбиновая, викасол, натрия салицилат, салюзид, стрептоцид растворимый, сульфацил-натрий, тиамина хлорид, этилморфина гидрохлорид, адреналина гидротартрат, производные фенотиазина, новокаинамид и некоторые другие лекарственные вещества. Во время приготовления растворов и особенно при стерилизации, в присутствии кислорода, содержащегося в воде и в воздушном пространстве флакона (над раствором), указанные вещества легко окисляются с образованием физиологически не активных продуктов окисления. Процесс окисления значительно усиливается под влиянием так называемых сенсибилизирующих факторов (от лат. sensibilis — чувствительность), таких, как свет, тепло, значение рН и др. В фармацевтической практике существуют различные методы замедления процессов окисления. Например, добавлением антиоксидантов. Антиоксиданты — это вспомогательные вещества, препятствующие окислению. Их можно разделить на прямые и косвенные.

К прямым антиоксидантам относятся сильные восстановители, обладающие более высокой способностью к окислению, чем стабилизируемые ими лекарственные вещества: ронгалит, натрия сульфит, натрия метабисульфит, кислота аскорбиновая, тиомочевина, цистеин, метионин и др. Механизм стабилизации заключается в том, что антиоксиданты легче окисляются, чем действующие вещества, и кислород, растворенный в инъекционном растворе, расходуется на окисление стабилизатора, тем самым защищая препарат от окисления.

К косвенным антиоксидантам относятся вещества, которые связывают в практически недиссоциируемые соединения катионы металлов (Cu2+, Fe3+, Mn2+ и др.), попадающие в растворы лекарственных веществ как примеси из лекарственных препаратов и являющиеся катализаторами окислительных процессов. Косвенные антиоксиданты являются комплексообразователями. К ним относятся: многоосновные карбоновые кислоты, оксикислоты (лимонная, салициловая, виннокаменная и др.), динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (трилон Б) и кальциевая соль трилона Б (тетацин), унитиол, а также аминокислоты, тиомочевина и др.

Для стабилизации легкоокисляющихся веществ предложено использовать высокомоле-кулярные вещества (полиглюкин, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль и др.), в среде которых замедляется окисление и другие реакции. Объясняется это, возможно, проникновением низкомолекулярных веществ внутрь молекул высокополимера, что обусловливает уменьшение их реакционной способности.

 

 

3. В аптеке, в процессе приемки новокаина гидрохлорида, раствор для инъекций 5 мг/мл – 5 мл, поступившего от регионального дистрибьютора, было обнаружено несоответствие концентраций, указанных на первичной и вторичной упаковках.

Обоснуйте ваши действия при выявлении фальсифицированных лекарственных средств. Укажите алгоритм действий при уничтожении лекарственных средств, применение которых признано нецелесообразным. Какие требования предъявляются к организациям, занимающимся уничтожением лекарственных средств. Подтвердите свой ответ нормативными правовыми документами.

ОТВЕТ.

Лекарственные средства, независимо от их поступления, подвергаются приемочному контролю, который проводится с целью предупреждения поступления в аптеку некачественных лекарственных препаратов.

Приемочный контроль заключается в проверке поступивших лекарственных средств на соответствие требованиям по показателям: ОПИСАНИЕ, УПАКОВКА, МАРКИРОВКА, правильности оформления сопровождающих документов, документов, подтверждающих качество ЛС. Данное лекарственное средство будет забраковано по показателю ОПИСАНИЕ, УПАКОВКА. ЛС с обозначением «забраковано при приемочном контроле» хранится в аптеке изолировано от других ЛС. По результатам приемочного контроля составляется АКТ об установленном расхождении в качестве товара. Акт составляется в 3-х экземплярах. Один экземпляр остается у материально-ответственного лица, два других предаются в бухгалтерию и поставщику. На основании акта о порче товарно-материальных ценностей составляется претензия. Претензию отправляют заказным письмом, по телеграфу или иным способом, обеспечивающим фиксирование момента ее отправления. Одногороднему поставщику претензию можно вручить под расписку о ее получении. Претензия рассматривается в течение 30 дней со дня получения. Ответ о результатах рассмотрения претензии дается в письменной форме за подписью руководителя организации поставщика или его заместителя. Принятый товар регистрируется в документе первичного учета: книге регистрации поступивших товаров, товарном отчете (приходная часть).

 

4. Охарактеризуйте условия хранения различных групп лекарственного растительного сырья.

• Назовите факторы, влияющие на качество сырья. Приведите примеры лекарственного растительного сырья (для каждой группы хранения).

• Чем объясняется выбор условий хранения сырья?

 

ОТВЕТ.

Согласно приказом МЗ РФ №377 от 13.11.96 «Об утверждении требований к организации хранения в аптечных учреждениях различных групп ЛС и ИМН» ЛРС должно храниться в сухом, хорошо вентилируемом помещении в хорошо закрытой таре, в аптеках - стеклянной, металлической, в ящиках с крышкой, на складах – в тюках или закрытых ящиках на стеллажах. Резаное сырье хранят в тканевых мешках, порошки - в двойных мешках: внутренний - бумажный, многослойный, наружный - тканевый, картонных упаковках. В зависимости от физико-химических свойств ЛРС допускается упаковка из полимерных материалов.

 ЛРС, содержащее эфирные масла, хранят изолированно в хорошо укупоренной таре (валериана).

 Некоторые гигроскопические травы, листья и плоды необходимо хранить в стеклянной или металлической таре хорошо укупоренными (почечный чай).

 При хранении высушенных сочных плодов, для предотвращения порчи их амбарными вредителями, рекомендуется помещать в ящики с плодами флакон с хлороформом, в пробку которого вставлена трубочка для улетучивания паров хлороформа (шиповник).

 Готовые ЛР сборы хранят по общим правилам.

 ЛРС должно подвергаться периодическому контролю в соответствии с требованиями ГФ. Особое внимание при хранении следует уделить ЛРС, содержащему сердечные гликозиды (адонис).

Ядовитое и СД ЛРС хранят в отдельном помещении или отдельном шкафу под замком (эфедра).

Rizomata cum radicibus Valerianae. Valeriana officinalis. Valerianaceae. хим.состав: эф.масло-борнилизовалерианат, изовалериановая к-та, борнеол, камфен, валерин, дуб. в-ва, орг. к-ты, смолы. Прим.: успокаивающее при расстройствах цнс, неврозах, истерии.

Folia ortosiphonis staminei. Ortosiphon stamineus. Lamiaceae. Ортосифон тычиночный. Яснотковые. Х.с.:тритерпеновые сапонины, гликозид ортосифонин, орг. к-ты, соли калия. Прим.: как диуретическое средство.

Fructus Rosae. Rosa majalis. Rosaceae. Шиповник майский. Х.с.: аскорбин. к-та, каротин, флавоноиды, вит Р, рибофлавин, жирное масло(витЕ), пектиновые в-ва. Прим.: витаминное ср-во, желчегонное, ранозаживляющее(масло).

Herba Adonidis vernalis. Adonis vernalis. Ranunculaceae. Адонис весенний. Лютиковые. Х.с.: 0,13-0,80% сердечных гликозидов: строфантин, цимарин, адонитоксин; флавоноиды, сапонины, фитостерин, кумарины. Примен.: ХСН, невроз сердца.

Herba ephedrae. Ephedra equisetina. Ephedraceae. Эфедра хвощевая. Эфедровые. Х.с.:алкалоиды:эфедрин, псевдоэфедрин; дуб. в-ва,аск. к-та. Прим: коклюш, бронхиты с астматическим кашлем, при аллерг. заболеваниях, вазомоторном рините, при заболеваниях сопровождающимися снижением АД.

 

 

Ситуационная задача № 16

1. Для производства витаминного сбора предприятие приобрело лекарственное растительное сырье «Плоды рябины».

Дайте характеристику сырьевой базы растения. Составьте инструкцию по сбору плодов рябины. Предложите режим сушки и хранения сырья в соответствии с его морфологическими особенностями и химическим составом.

Какие методы фармакогностического анализа вы будете использовать для определения качества плодов рябины по товароведческим показателям? Какой числовой показатель свидетельствует о нарушении сроков заготовки сырья?

Предложите лекарственные сборы с плодами рябины и их применение в медицинской практике. К какой фармакологической группе относится данное сырье?

ОТВЕТ.

В результате исследования обнаружено превышение минеральной примеси - 0,5% (норма не более 0,2%). Минеральная примесь попадает в результате сбора и обработки (пыль, земля, песок, камни). Минеральная примесь считается допустимой, если не превышает нормы НТД.

По остальным показателям сырье соответствует стандарту. На основании исследования можно сделать следующий вывод: качество плодов рябины удовлетворительное, дальнейшее использование в производстве возможно, после дополнительной очистки плодов от минеральных примесей.

 При испытании проб руководствуются ГФ, ГОСТом 6076-74.

Согласно требованиям ГОСТа 6714-74, готовое сырье рябины состоит из плодов без плодоножек.

Сушка плодов

В хорошо проветриваемых помещениях, в сушилках при температуре 60-80⁰С.

– в хорошую погоду на открытом воздухе под навесом в тени или чердаках, рассыпав тонким слоем на подстилке из ткани или бумаги и периодически перемешивая. Хорошо высушенные плоды не должны быть блеклыми или почерневшими; при сжимании они не должны образовывать комков.

Сушка закончена если, плоды не склеиваются в комки и при нажиме рассыпаются.

Определение содержания аскорбиновой кислоты.

Навеска ЛРС 20,0+5,0 стеклянного порошкаàрастирают в фарфоровой ступке+300мл водыàнастаиваютà фильтруют.

1мл фильтрата + 1мл 2% р-ра HCl + 13 мл водыà титруют раствором 2,6-дихлорфенолиндофенолята натрия (0,001 моль/л) до появления розовой окраски.

Содержание аскорбиновой кислоты в пересчете на абсолютно сухое сырье в процентах (X) вычисляют по формуле:

 

              V х 0,000088 х 300 х 100 х 100

         Х = --------------------------------,

                    m х 1 х (100 - W)

где 0,000088 - количество аскорбиновой кислоты, соответствующее 1 мл раствора 2,6-дихлорфенолиндофенолята натрия (0,001 моль/л), в граммах; V - объем раствора 2,6-дихлорфенолиндофенолята натрия (0,001 моль/л), пошедшего на титрование, в миллилитрах; m - масса сырья в граммах; W - потеря в массе при высушивании сырья в процентах.

 

2. Пользуясь нормативной документацией, охарактеризуйте субстанцию пиридоксина гидрохлорида:

1) приведите русское, латинское, международное непатентованное наименование вещества; укажите химическую классификацию вещества, назовите функциональные группы;

2) обоснуйте физико-химические свойства в соответствии с составом и химическим строением вещества;

3) назовите методы определения примесей, напишите уравнения реакций для примесей, определяемых унифицированными методиками;

4) напишите уравнения реакций подлинности, указанных в нормативной документации; предложите другие методы идентификации вещества;

5) назовите и обоснуйте метод количественного определения, указанный в нормативной документации, приведите химизм реакции, предложите альтернативные методы количественного определения вещества.