Генетичні фактори, пов’язані з хворобою Альцгеймера.

Болезнь Альцгеймера

Болезнь Ачьцгеймерапредставляет собой наиболее распространенную форму нейродегенеративиого заболевания, приводящего к старческому слабоумию (% всех случаев старческого слабоумия). Заболевает около 7% лиц в возрасте свыше 65 лет. Клинически наблюдается прогрессирующее ухудшение интеллектуальных способностей, памяти, речи, ориентировки, способностей к решению проблем, суждений. Позднее развивается ряд двигательных нарушений, расстройства походки.

В случае болезни Альцгеймера удалось значительно продвинуться в понимании природы заболевания и обнаружить гены, влияющие на его развитие. Имеется редкая форма болезни Альцгеймера, которая начинается ранее 65 лет и обнаруживает аутосомально-доминантный характер наследования. За большинство этих случаев отвечает ген (пресеиилин-1) на 14-й хромосоме. Небольшая часть случаев раннего заболевания связана с похожим геном (пресенилин-2) на 1-й хромосоме и с геном предшественника амилоидного белка на 21-й хромосоме. Внеклеточные скопления амилоидного белка в нервной ткани — весьма характерный признак этой болезни. Такое же явление наблюдается и в случае синдрома Дауна (патология, тоже связанная с 21-й хромосомой!), и у половины больных синдромом Дауна к 50 годам развивается болезнь Альцгеймера. В случае получения одной из копий вышеупомянутых генов неизбежно развивается ранняя форма болезни Альцгеймера.

Идентификация генов, связанных с ранним началом болезни Альцгеймера, позволяет применять совершенно новые подходы в технике экстракорпорального оплодотворения. Недавно сообщалось о 30-летней женщине, которая являлась носителем гена V717L, определяющего раннее развитие болезни Альцгеймера на четвертом десятке лет (в частности, у ее сестры заболевание развилось в 38 лет).

Полученные от этой женщины яйцеклетки были оплодотворены спермой донора и перед имплантацией в матку протестированы на наличие данного гена. Несколько отобранных эмбрионов, не содержащих патологической мутации, были затем помещены в матку, и один из них успешно завершил развитие; женщина родила здорового ребенка без патологического гена.

Это первый пример успешного использования техники предварительного генетического диагноза с целью предотвращения рождения ребенка с геном, определяющим раннее развитие болезни Альцгеймера. Использование техники экстракорпорального оплодотворения в этом случае связано с целым рядом этических проблем, в частности; велика вероятность развития у матери болезни Альцгеймера в течение нескольких последующих лет, так что она может оказаться не в состоянии воспитывать своего ребенка.

Большим достижением явилось обнаружение аллеля, связанного с обычной формой болезни Альцгеймера (заболевание начинается на седьмом-восьмом десятке лет). На 19-й хромосоме находится ген аполипротеина Е (АроЕ), у которого есть три варианта (аллели ε-2, ε-3 и ε-4). Частота встречаемости аллеля ε-4 в североевропейских популяциях — 15%, а у лиц с болезнью Альцгеймера — 40%, т.е. примерно вдвое выше. Таким образом, наличие аллеля АроЕ ε-4 не является ни необходимым, ни достаточным для возникновения заболевания, однако его присутствие в генотипе — это генетический фактор риска. Наличие двух копий ε-4 удваивает риск заболевания по сравнению с лицами, в генотипе которых только один аллель ε-4. Есть данные, что наиболее редко (8%) встречающийся аллель -2 может играть роль защитного фактора (Corder et al., 1994).

Воздействия внешней среды могут усиливать действие генетических факторов риска. Показано, в частности, что травмы головы (достаточные, чтобы вызвать кратковременную потерю сознания) увеличивают в 10 раз риск заболеваемости при условии наличия только одной копии аллеля АроЕ ε-4.

Среди факторов, снижающих риск заболевания болезнью Альц-геймера, самым значимым является высшее образование (снижает риск развития деменции в 2-3 раза). Профессии, связанные с когнитивной деятельностью, могут усилить этот защитный эффект. В некоторых исследованиях обнаружено, что регулярная когнитивная активность, такая как игра в шахматы, чтение книг, газет, прослушивание передач снижает риск развития болезни Альцгеймера. Существует гипотеза, объясняющая этот защитный эффект тем, что при когнитивной нагрузке увеличивается число синапсов, что замедляет развитие болезни. Эти предположения подтверждаются в экспериментах на животных, в ходе которых было показано, что выращивание в условиях обогащенной среды и разнообразной деятельности приводит к значительному увеличению числа синапсов и дендритных ветвлений в коре больших полушарий.

Интересно, что данные о заболеваемости монозиготных близнецов обнаруживают довольно высокий уровень дискордантности по этой болезни (от 40 до 60% близнецов). Эти данные четко указывают, с одной стороны, на наличие определенных генетических факторов риска, а с другой — показывают, что важны какие-то факторы внешней среды, без воздействия которых заболевание может не проявиться.

Хвороба Альцгеймера: генетичні фактори і гени

Молекулярні дослідження хвороби Альцгеймера пов'язують з ідентифікацією головного компонента амілоїдних бляшок - A-протеїну [Glenner ea 1984]. Glenner і Wong показали також ідентичність амилоидного компонента бляшок при хворобі Альцгеймера і при хворобі Дауна. Оскільки було відомо, що хвороба Дауна викликається трисомія по 21-й хромосомі, автори припустили, що ген хвороба Альцгеймера, можливо знаходиться на 21-й хромосомі [Glenner ea 1984].

У 1987 році був клонований ген білка амилоидного попередника (APP ген), який локалізували на 21-й хромосомі і було показано, що цей ген кодує білок рецептора зовнішньої клітинної мембрани. Амілоїд сенільних бляшок був визначений як продукт аномального процесингу APP [Kang ea 1987].

Подальший аналіз сімейних форм показав, проте, що хвороба Альцгеймера - генетично гетерогенне захворювання. У багатьох випадках не спостерігалося зчепленого успадкування хвороби Альцгеймера з маркерами ДНК 21-ї хромосоми [Hardy ea 2003, Schellenberg ea 1988, St George-Hyslop ea 1990]. Тим не менше, незабаром була знайдена точкова мутація в гені APP, що приводила до розвитку хвороби Альцгеймера у двох неспоріднених сім'ях [Goate ea 1991]. За сукупністю біохімічних і генетичних даних була сформульована гіпотеза амилоидного каскаду, в якій первинна роль відводилася відкладенню нерозчинного амілоїду, запускаючій подальший розвиток хвороби Альцгеймера [Hardy ea 1992, Hardy ea 2003].

Для пошуку генів більш поширених генетичних форм хвороби Альцгеймера була використана стратегія позиційного клонування. У сім'ях з ранньої формою хвороби Альцгеймера був визначений новий локус хвороби Альцгеймера на 14-й хромосомі [Mullan ea 1992, Schellenberg ea 1992, St George-Hyslop ea 1992]. У результаті реалізації стратегії позиційного клонування був виділений новий ген хвороби Альцгеймера, що отримав назву пресеніліна 1 (PS1) [Sherrington ea 1995]. Незабаром після цього був виявлений високогомологічний ген (пресенілін 2 / PS2), локалізований на хромосомі 1. В результаті генетичного аналізу, проведеного в сім'ях поволзьких німців та італійців, у даному гені були виявлені мутації, також призводять до розвитку ранньої форми хвороби Альцгеймера [Levy-Lahad ea 1995, Rogaev, ea 1995]. Подальший аналіз показав, що пресеніліни беруть участь у процессингу APP, мутації в генах пресенілінов призводять до збільшення продукції амілоідогенной форми A-бета (бета-42 пептиду) [Borchelt, ea 1996].

До сьогоднішнього дня APP, PS1 і PS2 залишаються єдиними генами для яких відомі мутації при хворобі Альцгеймера. Форми хвороби Альцгеймера, що викликаються мутаціями в генах APP, PS1, PS2, характеризуються аутосомно-домінантним успадкуванням, "агресивним" течією, раннім початком до 65 років, і складають до 10% всіх випадків захворювання. Всі мутації, асоційовані з хвороба Альцгеймера, підсумовані в базах даних по мутацій при хворобі Альцгеймера, які постійно оновлюються (http://www.alzforum.org/res/com/mut/default.asp, http://www.molgen. ua.ac.be / admutations /).

Цікаво, що більша частина знайдених мутацій припадає на ген PS1 [Novak, ea 1993], тоді як в APP знайдено всього 19 мутацій, а в PS2 - 10. З чим пов'язано таке нерівне розподіл залишається невідомим.

Крім класичного типу хвороби Альцгеймера деякі мутації в гені PS1 можуть також викликати специфічну форму захворювання, для якої характерні дифузні "ватообразной" судинні бляшки, а також симптоми спастичний парапарез (неповного паралічу кінцівок з посиленим тонусом м'язів), часто передують деменції [Crook, ea 1998 ]. Відомо, що до такої форми захворювання приводять делеція екзона 10 (за номенклатурою [Rogaev, ea 1997] дана ділянка відповідає екзон 10), а також близько 10 інших міссенс-мутацій в PS1 [Hattori, ea 2004]. Механізм дії мутацій, що приводить до даної патології, до цих пір не вивчено.

Другий головний маркер хвороби Альцгеймера - нейрофибриллярная клубки - також інтенсивно вивчався. Було знайдено, що нейрофибриллярная клубки складаються в основному з конгломератів гіперфосфорілірованной повної форми тау-білка, а також з фрагментів тау-білка [Grundke-Iqbal, ea 1986, Grundke-Iqbal, ea 1986, Novak, ea 1993, Wood, ea 1986]. Був клонований тау-ген (MAPT, Microtubule-Associated Protein Tau ген), який локалізований на 17-й хромосомі [Neve, ea 1986]. Мутацій, що призводять до хвороби Альцгеймера, в MAPT гені виявлено не було. Цікаво, що в недавніх дослідженнях в MAPT гені було знайдено більше 30 мутацій, що викликають деякі форми лобово-скроневої деменції, при якій в мозку пацієнтів утворюються нейрофибриллярная клубки, такі ж як при хворобі Альцгеймера, але відсутні відкладання b-амілоїду [Forman, ea 2004 ]. У гіпотезу амилоидного каскаду було внесено уточнення: при хворобі Альцгеймера нерозчинний амілоїд запускає процес, який через порушення структури мікротрубочок призводить, у кінцевому підсумку, до загибелі клітин і нейродегенерації. При лобово-скроневої деменції безпосередньо мутації в гені MAPT є причиною утворення нейрофібрилярних клубків [Hardy, ea 1998].

Цікаво, що знайдені три мутації в гені пресеніліна 1, асоційовані з розвитком лобово-скроневої деменції, але не хвороби Альцгеймера. Передбачається, що такі мутації в PS1, можуть призводити до часткової втрати функцій гена, і як наслідок - відсутності накопичень амілоїду [Amtul, ea 2002, Dermaut, ea 2004, Raux, ea 2000].

Хоча ці дані неоднозначні і потребують подальшого дослідження, не виключається існування "неамілоідних" механізмів розвитку деменції при мутаціях в гені PS1.