Применение при гипертрофической кардиомиопатии

Основное нарушение функций сердца при гипертрофической кар­диомиопатии — диастолическая дисфункция левого желудочка, т.е. нарушение наполнения левого желудочка в диастолу. Для улучшения диастолической функции левого желудочка применяют ЛС с отри­цательным инотропным эффектом — р-адреноблокаторы и «кардио-селективные» блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил и дилтиазем). Терапевтический эффект блокаторов медленных каль­циевых каналов связан со следующими механизмами.

• Улучшение растяжимости миокарда в диастолу, что облегчает на­полнение левого желудочка и приводит к снижению конечного ди-астолического давления в его полости.

• Ослабление сократимости миокарда, что приводит к уменьше­нию систолического градиента давления между левым желудочком и аортой.

Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус ♦ 279

• Антиаритмическое действие, поэтому блокаторы медленных каль­циевых каналов эффективнее Р-адреноблокаторов предотвращают внезапную смерть у больных с гипертрофической кардиомиопати-ей, обычно вызванную нарушениями ритма сердца.

Другие возможные показания

Производные дигидропиридина (нифедипин) эффективны при первичной и вторичной лёгочной гипертензии. Нифедипин и амло-дипин также применяют для профилактики спазмов периферических сосудов при синдроме Рейно. Верапамил показан для профилактики приступов головных болей при мигрени. Нимодипин, избирательно расширяющий артерии головного мозга, используют при лечении ишемического и геморрагического инсультов. Блокаторы медленных кальциевых каналов применяют и при функциональных заболевани­ях ЖКТ: нифедипин и дилтиазем — при диффузном спазме пищево­да, верапамил — при синдроме раздражённой толстой кишки (если в клинической картине преобладает диарея).

Режим дозирования блокаторов медленных кальциевых каналов приведён в табл. 12-25.

Таблица 12-25. Режим дозирования блокаторов медленных кальциевых ка­налов

 

МНН, путь введения	Сред­няя разовая доза, мг	Крат­ность, раз в сутки	Высшая суточ­ная доза, мг	Режим дозирова­ния при ХПН	Режим дозиро­вания при забо­леваниях печени	Режим дозиро­вания у пожилых
Верапамил Внутри­венный Обычные таблетки Таблетки ретард	5-Ю 40-80 120-240	3-4 2	480 480	Снижение дозы	Снижение дозы (су­точная до­за внутрь не более 120 мг)	Снижение дозы
Нифедипин Обычные таблетки Таблетки ретард	10-20 20-40	3-4 2	120 120	Не меня­ется	Снижение дозы	Снижение дозы

280 <> Клиническая фармакология •♦• Часть II ♦ Глава 12

Окончание табл. 12-25

 

Исрадипин Внутрь	2,5-5		10-20	Снижение дозы	Снижение дозы	Снижение дозы
Амлодипин Внутрь				Не меня­ется	Снижение дозы	Снижение дозы
Фелодипин Внутрь	5-Ю			Не меня­ется	Снижение дозы	Снижение дозы
Нитрендипин Внутрь	20-40	1-2		Не меня­ется	Снижение дозы	Снижение дозы
Дилтиазем Внутрь	30-120	3-4		Снижение дозы	Снижение дозы	Снижение дозы

Побочное действие и противопоказания

Сердечно-сосудистые побочные эффекты «кардиоселективных» и «вазоселективных» блокаторов медленных кальциевых каналов раз­личны.

• Сердечно-сосудистые побочные эффекты производных фенилал-
киламина, бензотиазепина и, особенно, дигидропиридинов I поко­
ления связаны с рефлекторной активацией симпатической нервной
системы на расширение сосудов.

—Тахикардия, ощущение прилива к лицу, покраснение кожи шеи и лица.

—Наджелудочковые аритмии, чаще всего мерцательная аритмия предсердий.

 

—Учащение и/или или возникновение приступов стенокардии у больных со стенокардией напряжения (дигидропиридины I по­коления).

—Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (осо­бенно дигидропиридины I поколения) и, как следствие, появле­ние отёков лодыжек, голеней, тыльной стороны кистей.

• Сердечно-сосудистые побочные эффекты производных фенилал-
киламина и бензотиазепина связаны с их отрицательными хроно-,
дромо- и инотропным эффектами.

Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус -О- 281

- Отрицательный хронотропный эффект проявляется брадикарди-ей, асистолией, особенно у больных с синдромом слабости сину­сового узла.

- Отрицательный батмотропный эффект проявляется нарушением проводимости вплоть до полной АВ-блокады. Угнетение АВ-про-водимости неблагоприятно при пароксизме антидромной тахи­кардии у больных с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта, так как препараты ускоряют антероградное проведение по дополни­тельным путям и таким образом увеличивают частоту сокраще­ний желудочков.

— Отрицательный инотропный эффект может привести к усугубле­нию симптомов сердечной недостаточности.

• Все блокаторы медленных кальциевых каналов могут вызвать чрез­
мерное снижение АД. Факторы риска развития артериальной гипо-
тензии — пожилой возраст, большая доза препарата, сублингваль-
ный приём, высокая температура в помещении, приём препарата
после физической нагрузки, сочетание с другими гипотензивными
препаратами, сопутствующая сердечная недостаточность.

Другие побочные эффекты, развивающиеся (редко) при примене­нии всех блокаторов медленных кальциевых каналов.

• Со стороны ЦНС — депрессия, сонливость, бессонница, повышен­ная усталость, парестезии.

• Со стороны ЖКТ — запор (чаще при применении верапамила), ди­арея, анорексия, сухость во рту, тошнота, рвота.

• Аллергические реакции.

• Толерантность (при длительном применении).

• Синдром отмены, который может возникнуть при резком прекра­щении приёма нифедипина и проявляющийся ухудшением состоя­ния больных ИБС (снижение толерантности к физической нагрузке, появление приступов стенокардии в покое). Поэтому при отмене нифедипина его дозу следует снижать постепенно в течение 3-5 дней. Препараты длительного действия синдрома отмены не вызывают.

Относительные и абсолютные противопоказания к назначению блокаторов медленных кальциевых каналов приведены в табл. 12-26.

Лекарственное взаимодействие

Сложные фармакокинетические и фармакодинамические взаимо­действия между блокаторами медленных кальциевых каналов и дру­гими ЛС представлены в Приложении, табл. 2.

282 <0" Клиническая фармакология -Ф- Часть II -О- Глава 12

Таблица 12-26. Противопоказания к назначению блокаторов медленных кальциевых каналов

 

Противо­показания	Фенилалкиламины и бензотиазепины	Дигидропиридины
Абсолютные	Синдром слабости синусового узла АВ-блокады II и III степеней Выраженная дисфункция левого желудочка Кардиогенный шок Артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст.) Синдром Вольфа—Паркинсо-на-Уайта с антероградным проведением по дополни­тельным путям (во время та-хиаритмии)	Тяжёлый аортальный стеноз Обструктивная форма гипер­трофической кардиомиопа-тии Кардиогенный шок Артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст.)
Относитель­ные	Дигиталисная интоксикация Комбинация с р-адреноблока- торами Комбинация с празозином, нитратами, хинидином Выраженная синусовая бради- кардия (ЧСС менее 50 в мин) Тяжёлый запор	Выраженная дисфункция ле­вого желудочка Нестабильная стенокардия Острый инфаркт миокарда Комбинация с празозином, нитратами, хинидином

ВАЗОДИЛАТАТОРЫ СМЕШАННОГО ДЕЙСТВИЯ (НИТРОПРУССИД НАТРИЯ)

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Нитропруссид натрия — активный вазодилататор короткого дей­ствия, расслабляет ГМК артерий и вен. Эффект связан со повыше­нием содержания в ГМК сосудов цГМФ. Расширяя артериальные и венозные сосуды, нитропруссид натрия снижает ОПСС и уменьшает венозный возврат к сердцу. Вследствие снижения исходно повышен­ного ОПСС препарат уменьшает постнагрузку, повышает эффектив-

Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус ♦ 283 ность работы левого желудочка, увеличивает сердечный выброс. Умень­шение ОПСС приводит также к снижению АД. Расширяя перифери­ческие вены, препарат уменьшает преднагрузку на сердце, что вызы­вает улучшение внутрисердечной гемодинамики, снижение давления в малом круге кровообращения. Применение нитропруссида натрия может сопровождаться развитием рефлекторной тахикардии. У боль­ных с артериальной гипертензией препарат не вызывает изменений почечного кровотока и клубочковой фильтрации, секреция ренина увеличивается. При недостаточности кровообращения показатели почечной гемодинамики улучшаются примущественно вследствие улучшения центральной гемодинамики. В связи с увеличением сер­дечного выброса и снижением давления в области устья полых вен у больных с застойной сердечной недостаточностью тахикардии не возникает, а в некоторых случаях даже появляется брадикардия.

фарма коки нетика

Нитропруссид натрия метаболизируется ферментами эритроци­тов с высвобождением цианидов, превращающихся в тиоцианат при участии ронидазы печени. Т_|/2 тиоцианата равен 84-156 ч, по­этому при повторных инфузиях возможно его накопление, особенно при нарушениях функций почек. Тиоционат вызывает метаболичес­кий ацидоз.

Нитропруссид натрия начинает действовать через 0,5-1 мин, мак­симальный эффект возникает через 5 мин после начала внутривен­ного капельного вливания; действие прекращается через 5-10 мин после окончания инфузии.

Показания и режим дозирования

Нитропруссид натрия применяют для купирования тяжёлых ги­пертонических кризов и для достижения управляемой гипотензии во время хирургических вмешательств. Нитропруссид натрия вводят в/в капельно в 5% растворе декстрозы (обычно 50 мг препарата ра­створяют в 250-500 мл растворителя). При гипертонических кризах препарат начинают вводить со скоростью 0,25-0,5 мкг/кг/мин. Ги­потензивный эффект проявляется в первые 30-60 с введения. При необходимости дозу увеличивают до 8 мкг/кг/мин так, чтобы систо­лическое АД не было ниже 90-100 мм рт.ст. Непрерывное введение препарата можно проводить в течение 12—24 ч.

284 -Ф- Клиническая фармакология ■♦• Часть II ♦ Глава 12

Побочное действие и противопоказания

Побочные действия при применении нитропруссида натрия свя­заны с накоплением цианидов или выраженным снижением АД и, следовательно, зависят от скорости введения препарата. Признаки отравления тиоцианатом — слабость, дезориентация, судороги. При резком снижении АД появляются холодный пот, мышечные подёр­гивания, тошнота, рвота, сердцебиение, тревога, спутанность созна­ния и сонливость.

Нитропруссид натрия противопоказан при гипертиреоидизме, тя­жёлых нарушениях функций почек и печени.

Лекарственное взаимодействие

Ганглиоблокаторы и средства для наркоза потенцируют гипотен­зивный эффект нитропруссида натрия. При комбинации с метилдо-пой возникают повышение АД и брадикардия. Брадикардия отмеча­ется также при сочетании нитропруссида натрия с дигоксином. С особой осторожностью следует назначать препарат больным, полу­чающим антикоагулянты.

АРТЕРИАЛЬНЫЕ ВАЗОДИЛАТАТОРЫ

К артериальным вазодилататорам относят миноксидил, никоран-дил и гидралазин.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Сосудорасширяющее действие миноксидила и никорандила* обус­ловлено активацией калиевых каналов мембран ГМК артериол, что приводит к гиперполяризации и уменьшению поступления в клетки

* У никорандила обнаружена способность улучшать адаптацию миокарда к повторным эпизодам ишемии. Этот эффект предположительно связан с ак­тивацией АТФ-зависимых калиевых каналов кардиомиоцитов. Показана эф­фективность никорандила при инфаркте миокарда, нестабильной стенокар­дии, изучается возможность его применения у больных хронической сердеч­ной недостаточностью. Препарат находится в процессе регистрации в России.

Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус ♦ 285

Са²⁺. На тонус венозных сосудов препарат практически не влияет. При лечении миноксидилом и никорандилом, как и при назначении дру­гих артериальных вазодилататоров, происходят рефлекторное увели­чение ЧСС, усиление сократимости миокарда, возрастание ударного и минутного объёмов сердца. Рефлекторно происходит активация системы ренин-ангиотензин-альдостерон, что обусловливает задер­жку жидкости и Na⁺ в организме. Кроме того, миноксидил обладает и прямым антидиуретическим действием, увеличивая реабсорбцию Na⁺ в почечных канальцах. При местном применении миноксидил оказывает стимулирующее действие на рост волос при андрогенза-висимом облысении.

Гидралазин вызывает длительное расслабление артериол и сниже­ние ОПСС вследствие угнетения ферментов, участвующих в транс­порте и депонировании АТФ. Он также влияет на углеводный обмен, уменьшает потребление кислорода в ГМК артериол, взаимодейству­ет с актиномиозином сосудов и снижает реактивность сосудов. Вслед­ствие снижения ОПСС повышаются ударный объём сердца и ЧСС. Улучшается кровоснабжение мозга и почек, в меньшей степени рас­ширяются сосуды кожи и мышц. Компенсаторные реакции на вазо-дилатацию, опосредованные симпатической нервной системой, ог­раничивают эффективность препарата, а также могут ухудшить состояние больных с некоторыми сопутствующими заболеваниями, например стенокардией.

Фармакокинетика

Миноксидил хорошо всасывается из ЖКТ (95%). Гидралазин бы­стро и хорошо всасывается при приёме внутрь, но в результате эф­фекта первого прохождения его биодоступность равна 25-55%. Ми­ноксидил практически не связывается с белками плазмы, гидралазин связывается на 85%. Пиковая концентрация миноксидила достига­ется в течение 30-60 мин, Т_1/2 составляет примерно 4 ч, но его эф­фект сохраняется в течение 24-48 ч вследствие накопления в орга­низме его активных метаболитов. Действие препарата начинается через 30 мин, гипотензивный эффект наиболее выражен через 2-3 ч и длится до 75 ч. (При местном применении миноксидила для усиле­ние роста волос эффект разивается через 4 мес лечения.) Около 80% миноксидила выводится путём почечной экскреции (из них в неиз­менённом виде около 10%, остальное — в виде глюкуронидов и дру­гих метаболитов), поэтому при нарушении выделительной функции

286 -♦■ Клиническая фармакология -0> Часть II ■♦- Глава 12

почек не происходит кумуляции препарата в организме. Пик концен­трации гидралазина в плазме крови отмечается через 3-5 ч, Т ра­вен 1-4 ч. 75-80% дозы гидралазина выводится почками, 15-25% — ЖКТ. Параметры фармакокинетики и биологическая активность гид­ралазина во многом зависят от индивидуальной скорости ацетили-рования. При приёме внутрь действие гидралазина начинается через 20-30 мин, достигает максимума через 1-2 ч и продолжается 3-8 ч.

Показания

Длительной терапии артериальной гипертензии и сердечной не­достаточности препараты этой группы не применяют, что связано с большим количеством побочных эффектов и вызываемой ими акти­вацией симпатической нервной системы. Гидралазин может быть эффективен при эклампсии. В небольшой дозе он входит в состав некоторых комбинированных антигипертензивных препаратов (на­пример, адельфан-эзидрекса, трирезида К), однако ингибиторы АПФ и блокаторы кальциевых каналов более эффективны и безопасны.

Миноксдил применяют внутрь при тяжёлых формах артериальной гипертензии, особенно резистентных к комбинированной терапии гипотензивными средствами, наружно — при андрогензависимом облысении.

Побочное действие и противопоказания

Миноксидил вызывает тахикардию, задержку жидкости в организ­ме, усугубление застойной сердечной недостаточности, головную боль, насморк, гиперемию кожных покровов. Кроме того, при его применении возможны инверсия зубца Г на ЭКГ, увеличение содер­жания креатинина в крови больных с ХПН, развитие диспептичес-ких явлений. После отмены препарата побочные реакции исчезают. У больных стенокардией возможно учащение приступов. Минокси­дил может вызывать гипертрихоз.

Гидралазин вызывает рефлекторную тахикардию, сердцебиение (особенно в начале лечения), пульсирующую головную боль, отёки. Возможны также приступы стенокардии, аритмии, потеря аппетита, тошнота, рвота, лимфаденопатии. При использовании гидралазина в больших дозах (200—400 мг), особенно у пациентов с медленным ацетилированием препарата, может развиться волчаночноподобный синдром. При длительном лечении возможно развитие резистентно-

Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус -0- 287

сти к гидралазину. В связи с возможностью развития синдрома отме­ны гидралазин отменяют постепенно.

Миноксидил противопоказан при феохромоцитоме, митральном стенозе, вторичной лёгочной гипертензии, беременности, лактации, остром нарушении мозгового кровообращения, в остром периоде инфаркта миокарда. С осторожностью его назначают (в том числе наружно) больным с выраженным атеросклерозом сосудов головно­го мозга, сердца, ХПН, застойной недостаточностью, ИБС, сахарным диабетом, больным пожилого возраста.

Гидралазин противопоказан при язвенной болезни желудка, пе­риферической невропатии, СКВ. С осторожностью следует его при­менять у больных стенокардией.

Лекарственное взаимодействие

Гипотензивное действие гидралазина усиливается при сочетании с диуретиками, (3-адреноблокаторами и резерпином. (З-Адреноблока-торы уменьшают вызываемую препаратом рефлекторную тахикардию.

ИНГИБИТОРЫ

АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА

К этой группе относят каптоприл, беназеприл, эналаприл, ци-лазаприл, периндоприл, хинаприл, рамиприл, лизиноприл, фозино-прил, спираприл. Их широко применяют при артериальной ги­пертензии и хронической сердечной недостаточности, поскольку в патогенезе этих заболеваний важное значение имеет активация ре-нин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Ренин взаимодействует с а₂-глобулином (ангиотензиногеном) с образованием слабоактивного декапептида ангиотензина I. Послед­ний под влиянием АПФ превращается в октапептид ангиотензин П. Ангиотензин II оказывает выраженное сосудосуживающее действие, а также стимулирует секрецию альдостерона и способствует задерж­ке Na⁺ в организме, увеличению ОЦК и калийурезу. Кроме того, АПФ усиливает разрушение брадикинина, участвует в биохимичес-

288 -О- Клиническая фармакология •♦■ Часть II ♦ Глава 12

ких превращениях нейропептидов (метэнкефалина, нейротензина). АПФ содержится в крови (10%) и многих клетках, в частности, эндо-телиальных, нервных (в том числе в головном мозге), кардиомиоци-тах, эпителии почечных канальцев, клетках семенных придатков и

др. (90%).

Сосудосуживающее действие ангиотензина II происходит вслед­ствие прямого воздействия на рецепторы к ангиотензину, усиления секреции норадреналина из нервного окончания и эндотелина из эндотелиальных клеток и увеличения входа в клетку Са²⁺.

Ангиотензин II в миокарде активирует протоонкогены и стиму­лирует гипертрофию и фиброз мышечных волокон, а также активи­рует синтез норадреналина. Аналогичные изменения отмечают в ГМК периферических сосудов, что приводит к их гипертрофии. Степень сродства различных ингибиторов АПФ к ферменту, содержащемуся в тканях и плазме, различается. Преимущества имеют препараты, обладающие высоким сродством к обеим формам АПФ, особенно к тканевой, так как именно она ответственна за развитие органных

поражений.

Ингибиторы АПФ вызывают повышение содержания в плазме крови ренина и снижение концентрации ангиотензина II, а также препятствуют разрушению брадикинина, уменьшают выделение аль-достерона. В результате развиваются соответствующие фармаколо­гические эффекты: исчезают вазопрессорное, антидиуретическое и антинатрийуретическое действия ангиотензина II, усиливается сосу­дорасширяющее и натрийуретическое действие брадикинина. Име­ются данные, что ингибиторы АПФ активируют простагландины со­судистой стенки и самостоятельно оказывают вазодилатирующее действие. Препараты этой группы вызывают уменьшение тонуса со­судов, главным образом артериол, вследствие чего снижаются АД, ОПСС и, соответственно, постнагрузка. Снижение содержания аль-достерона приводит к выделению из организма Na⁺ и задержке К⁺ (особенно при применении больших доз препаратов). В отличие от многих других вазодилататоров ингибиторы АПФ, как правило, не вызывают рефлекторную тахикардию. Одновременно происходит уве­личение концентрации брадикинина (активный вазодилататор). В ре­зультате сложного механизма сосудорасширяющего действия инги­биторы АПФ расширяют и венозные сосуды, в связи с чем уменьшают возврат крови к сердцу (преднагрузку) и давление в малом круге кро­вообращения. На фоне применения ингибиторов АПФ у пациентов с артериальной гипертензией и нормальными функциями почек прак-

Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус -0- 289

_тически не изменяются или иногда увеличиваются почечный крово­ток и клубочковая фильтрация.

Основные фармакодинамические эффекты препаратов этой груп­пы представлены в табл. 12-27.

Уменьшая образование ангиотензина II не только в плазме крови, но также, например, в сердце, ингибиторы АПФ препятствуют про-грессированию дилатации левого желудочка и вызывают обратное развитие гипертрофии его миокарда.

Ингибиторы АПФ способны улучшать состояние эндотелия, уменьшать агрегацию тромбоцитов, подавлять многие аспекты ате-рогенеза, т.е. препятствовать развитию ишемии миокарда.

Препараты этой группы благоприятно влияют на коронарный кро­воток, увеличивая его объёмную скорость и уменьшая напряжение сте­нок желудочков. Они могут оказать антиаритмическое действие, свя­занное с влиянием на трофические процессы в миокарде, увеличением содержания К⁺ и Mg²⁺ в крови, снижением содержания адреналина.

В связи с тем, что ангиотензин II активирует симпатические цен­тры продолговатого мозга, усиливая симпатические влияния на сер­дце и сосуды, а также стимулирует передачу импульсов в симпати­ческих нервных окончаниях и вегетативных ганглиях, стимулирует секрецию адреналина в мозговом слое надпочечников, введение ин­гибиторов АПФ приводит к уменьшению влияния симпатической нервной системы на тонус сосудов.

Ингибиторы АПФ не оказывают воздействия на мозговое крово­обращение. Кровоток в сосудах мозга поддерживается на доста­точном уровне и на фоне снижения АД. Препараты этой группы не влияют на обмен липидов, мочевой кислоты, предотвращают отри­цательное влияние диуретиков на электролитный баланс. Ингибито­ры АПФ не вызывают подъёма АД и увеличения постнагрузки сразу после их отмены, т.е. для них не характерен синдром отмены.

Ингибиторы АПФ обладают выраженным нефропротективным действием, оказывая благоприятное воздействие на внутрипочечную гемодинамику. При длительном применении они препятствуют воз-Действию факторов, вызывающих поражение почек — внутриклубоч-ковую гипертензию, тубулоинтерстициальный фиброз (ангиотен­зин II обладает неблагоприятными внутрипочечными гемодинами-ческими эффектами, а также пролиферативными и профиброгенны-Ми эффектами). Торможению развития почечной недостаточности способствует также вызываемое препаратами снижение системного АД и уменьшение протеинурии.

■О. Заказ № 213.

290 ♦ Клиническая фармакология •♦• Часть II ♦ Глава 12

Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус <f- 291

Как отмечено выше, торможение превращения ангиотензина І в ангиотензин II сопровождается повышением концентрации ренина в плазме крови. Кроме того, образование ангиотензина II при при­менении ингибиторов АПФ всё-таки может происходить под влия­нием других ферментов, например химазы. К тому же при примене­нии ингибиторов АПФ происходит накопление в крови брадикинина, что, помимо благоприятных для пациентов эффектов, может способ­ствовать развитию и побочных эффектов (например, появлению су­хого кашля, ангионевротического отёка).

Существует группа ЛС — ингибиторов вазопептидаз, по фармако­логическим эффектам близкая к ингибиторам АПФ. Ингибиторы вазопептидаз (омапатрилат*) одновременно блокируют как АПФ, так и нейтральную эндопептидазу, участвующую в разрушении на­трииуретических пептидов. Таким образом, ЛС этой группы, угнета­ют превращение ангиотензина І в ангиотензин II, а также способ­ствуют накоплению натрииуретических пептидов, обладающих вазодилатирующим и диуретическим действиями.

Классификация

Общепринятой классификации ингибиторов АПФ не существует. По наличию в химической структуре активной группы (связываю­щейся с ферментом) препараты можно подразделить на:

• содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл);

• содержащие карбоксильную группу, или карбоксалкилдипепти-ды (эналаприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл, цилазаприл, беназеприл, хинаприл, спираприл);

• содержащие фосфор ильную группу (фозиноприл).

Фарма кокинетика

По фармакокинетическим свойствам ингибиторы АПФ могут быть разделены на две группы.

• Ингибиторы АПФ, являющиеся активными веществами (каптоп­рил, лизиноприл).

• Омапатрилат применяют для длительной терапии артериальной гипертен-
зии. Рассматривается возможность применения препарата у больных с хрони­
ческой сердечной недостаточностью. Среди побочных эффектов наиболее час­
то отмечают ангионевротический отёк. Препарат в России не зарегистрирован.
10*

292 -О* Клиническая фармакология ♦ Часть II -О* Глава 12

• Предшественники ингибиторов АПФ (фозиноприл, все карбокси-алкилдипептиды, за исключением лизиноприла). Пролекарства превращаются в активную форму путём гидролиза эфирной связи при прохождении через слизистую оболочку ЖКТ и печень (напри­мер, эналаприл превращается в эналаприлат). Действие препара­тов этой группы развивается медленнее и длится дольше. Каптоприл быстро всасывается из ЖКТ (при приёме во время еды всасывание снижается примерно на 30-40%, поэтому препарат луч­ше принимать за 1-1,5 ч до еды). Биодоступность препарата равна 60%. Максимальная концентрация каптоприла в крови достигается через 1 ч после приёма. В организме он (примерно 50% дозы) метабо-лизируется в печени, в основном до неактивных дисульфидных конъ-югатов. Эти метаболиты способны снова превращаться в каптоприл. Препарат можно применять, например, для купирования гипертони­ческих кризов. Каптоприл имеет короткий Т (45—120 мин). Т его метаболитов равен 9-12 ч, поэтому необходимо принимать препарат 3—4 раза в сутки. Каптоприл выводится главным образом почками (75-95%), при нарушении их функций Т_1/2увеличивается до 21-32 ч, поэтому необходима коррекция дозы. Препарат незначительно (25—30%) связывается с белками плазмы крови, проникает через пла­центарный барьер, в низких концентрациях его обнаруживают в жен­ском молоке. Через ГЭБ каптоприл не проникает.

Карбоксиалкилдипептиды оказывают более длительное действие (больший Т), поэтому их назначают 1-2 раза в сутки. Они в мень­шей степени связываются с белками пищи, следовательно, их можно принимать независимо от приёма еды. Все карбоксиалкилдипепти­ды, за ислючением лизиноприла, являются пролекарствами, поэто­му их необходимо с осторожностью применять при нарушении фун­кций печени, а также они не могут быть использованы в качестве средств скорой помощи. Основной путь элиминации практически всех ингибиторов АПФ, а также их метаболитов — почечная экскре­ция, следовательно, при почечной недостаточности, особенно у по­жилых пациентов, дозы препаратов следует снижать.

Спираприл, фозиноприл преимущественно инактивируются в пе­чени и выводятся с жёлчью, поэтому их можно назначать при нару­шении функций почек.

Эналаприл в печени превращается в активное вещество эналап­рилат. Биодоступность эналаприла равна 40—60%, всасывание не за­висит от приёма пищи. Максимальная концентрация в крови эна-лаприлата достигается через 2—4 ч, Т превышает 11 ч. Эналаприл

Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус •♦■ 293

не связывается с белками плазмы крови (связь с белками эналапри-лата равна 60-80%). Эналаприл выводится почками в основном в виде активных метаболитов. Поражения печени или почек увеличивают время начала и длительность действия препарата.

Периндоприл быстро всасывается при приёме внутрь. Его биодо­ступность равна 65—70%. Связывание с белками плазмы крови со­ставляет до 30%. Приём пищи замедляет метаболизм периндоприла. Препарат метаболизируется в печени с образованием активного пе-риндоприлата. Максимальная концентрация метаболита в плазме достигается через 3-4 ч после приёма препарата. Периндоприлат выводится почками. При почечной недостаточности во избежание накопления активного метаболита в крови необходима коррекция дозы препарата.

Биодоступность цилазаприла равна 45—57%. Всасывание не зави­сит от приёма пищи (можно принимать после еды). Связь с белками плазмы крови незначительна (25-30%). В печени цилазаприл мета­болизируется в активную форму (цилазаприлат), выводится почка­ми, в основном в виде активных метаболитов.

Лизиноприл отличают очень низкая липофильность и отсутствие метаболизма в печени. Биодоступность равна 30—50% и не зависит от приёма пищи. Пик концентрации в крови отмечают через 6 ч пос­ле приёма препарата. Лизиноприл не связывается с белками плазмы крови. Т составляет 12,5-30 ч (при нарушении функций почек он увеличивается до 50 ч). При нарушенных функциях почек необходи­ма коррекция дозы.

Беназеприл в печени превращается в беназеприлат. Биодоступ­ность препарата равна 17%, Т —11ч, выводится почками.

Хинаприл быстро и независимо от приёма пищи всасывается из ЖКТ. В печени он подвергается гидролизу с образованием хинапри-лата. Максимальную концентрацию метаболита в крови отмечают через 2 ч после перорального приёма. Выводится почками.

Рамиприл всасывается из ЖКТ. Приём пищи не изменяет скорос­ти всасывания. В печени он превращается в рамиприлат. Биодоступ­ность рамиприла равна 28%, рамиприлата — 40%. Т метаболита составляет 9-18 ч. Рамиприл и рамиприлат связываются (соответ­ственно на 73 и 56%) с белками плазмы крови. Т равен 10-11 ч, увеличивается при почечной недостаточности. Пути выведения — почки (56%) и ЖКТ (38%).

Основные временнь'іе характеристики действия ингибиторов АПФ Представлены в табл. 12-28.

294 -О- Клиническая фармакология •♦■ Часть II ♦ Глава 12 Таблица 12-28. Основные временнь'іе характеристики действия ингибито­ров АПФ

Продолжитель­ность действия,ч

Начало действия, ч

Время развития

МНН

максимального

4-6

эффекта, ч

Каптоприл Эналаприл Рамиприл Беназеприл

0,5-

1-3

До 24

0,5-1

4-6

1-2

3-6

1-2

Л изиноприл Моэксиприл

3-6

1-2

3-6

3-6

3-6

0,5-1

Периндоприл

2-4

Спираприл

3-6

Хинаприл

Цилазаприл

Показания и режим дозирования

Ингибиторы АПФ назначают при артериальной гипертензии, осо­бенно с высоким содержанием ренина (почечные и вазоренальные артериальные гипертензии). Однако отмечено выраженное гипотен­зивное действие этих препаратов и у больных с нормальным содер­жанием ренина плазмы крови, так как при этом оно связано с повы­шением содержания брадикинина в крови. При лечении артериальной гипертензии ингибиторы АПФ служат препаратами первого выбора при наличии диабетической нефропатии, сердечной недостаточнос­ти, инфаркта миокарда, дисфункции левого желудочка. Каптоприл применяют для лечения гипертонического криза. Терапию арте­риальной гипертензии начинают с минимальных доз (табл. 12-29), постепенно повышая их до средних терапевтических. При недоста­точном эффекте назначение максимальных доз считают не целесо­образным, предпочтительно применение комбинированной терапии (оптимально сочетание ингибиторов АПФ с тиазидными диуретика­ми или блокаторами медленных кальциевых каналов).

Рамиприл применяют также для увеличения продолжительности жизни больных с перенесённым инфарктом миокарда.

Ингибиторы АПФ — также один из основных классов препара­тов, применяемых для лечения хронической сердечной недостаточ-

Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус ♦ 295

Таблица 12-29. Рекомендуемые дозы ингибиторов АПФ для лечения артери­альной гипертензии и хронической сердечной недостаточности

 

 

 

 

	Артериальная гипертензия	Хроническая сердечная недостаточность
МНН	Обычная ежедневная доза	На­чальная доза, мг	Поддерживающая доза
--------
Каптоприл	12,5-50 мг 2—3 раза в сутки	6,25	До 50 мг 3 раза в сутки
Беназеприл	5—80 мг/сут в 1—2 приёма		5—20 мг 1 раз в сутки
Эналаприл	5-40 мг/сут в 1-2 приёма	2,5	До 10 мг 2 раза в сутки
Цилазаприл	1,25—5 мг 1 раз в сутки	0,5	0,5-5 мг 1 раз в сутки
Периндоприл	4—16 мг 1 раз в сутки		2—8 мг 1 раз в сутки
Хинаприл	5—20 мг 1—2 раза в сутки		5—40 мг/сут в 1—2 приёма
Рамиприл	2,5—10 мг 1 раз в сутки	1,25	2,5-5 мг 1 раз в сутки
Лизиноприл	10—40 мг 1 раз в сутки	2,5	2,5—40 мг 1 раз в сутки
Фозиноприл	10—40 мг 1 раз в сутки	2,5-5	До 40 мг/сут
Спираприл	6—12 мг 1 раз в сутки		До 12 мг/сут

ности (независимо от исходного уровня АД). Начальная доза препа­ратов ниже, чем при лечении артериальной гипертензии, затем её постепенно повышают до максимальной. Они не только уменьшают выраженность клинических проявлений заболевания, но и увеличи­вают продолжительность жизни.

Рекомендуемые дозы ингибиторов АПФ для лечения артериаль­ной гипертензии и хронической сердечной недостаточности приве­дены в табл. 12-29.

При наличии ХПН дозу обычно снижают (табл. 12-30).

МНН

Таблица 12-30. Изменение режима дозировани