Статины (ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы)

Статины — наиболее эффективная и изученная группа гиполи-пидемических препаратов.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Гиполипидемический эффект статинов основан на конкурентном ингибировании ключевого фермента синтеза ХС — З-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктазы (ГМГ-КоА редуктазы). При уг­нетении синтеза ХС и снижении его содержания в печени повыша­ется активность ЛПНП-рецепторов гепатоцитов, осуществляющих захват из крови циркулирующих ЛПНП и, в меньшей степени, Л ПОНП и ЛПП. Это приводит к уменьшению в крови концентрации ЛПНП и ХС, а также к умеренному снижению уровня ЛПОНП и ТГ. При при­менении статинов отмечают также улучшение кровоснабжения мио­карда и уменьшение постнагрузки на сердце, что предположительно связано с улучшением структурно-функциональных свойств мемб­ран тромбоцитов на фоне уменьшения процессов ПОЛ. Они также вызывают регресс атеросклеротического процесса в сосудистой стенке.

При терапии ловастатином в дозе 20 мг/сут происходит снижение общего ХС на 8-10% и повышение ХС ЛПВП на 7%. Ловастатин так­же активирует фибринолитическую систему крови, угнетая актив­ность одного из ингибиторов плазминогена. Препарат как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими гиполипидемическими препаратами существенно замедляет прогрессирование атеросклероза коронарных сосудов, а иногда приводит к его регресии.

Симвастатин по активности и переносимости аналогичен ловас-татину. При его приёме выявлено снижение смертности от коронар­ной недостаточности на 42% и общей смертности на 30%. При при­менении его в дозе 40 мг для первичной профилактики ИБС выявлено

Гиполипидемические средства ♦ 479

снижение ХС на 20%, ХС ЛПНП на 26% и уменьшение относитель­ного риска развития ИБС на 31%.

флувастатин по гиполипидемическому эффекту несколько усту­пает другим статинам.

Аторвастатин оказывает более выраженный гиполипидемический эффект, чем другие статины, кроме того, он значительнее снижает уровень ТГ.

фармакокинетика

Ловастатин — липофильное трициклиновое лактоновое соедине­ние, является пролекарством, преобретающим биологическую актив­ность в результате частичного гидролиза в печени. Липофильные свойства ловастатина имеют важное значение в обеспечении селек­тивного воздействия на синтез ХС в печени. Максимальная концен­трация в крови ловастатина достигается через 2-4 ч после приёма, Т равен 3 ч, выводится преимущественно с жёлчью.

Симвастатин также является пролекарством.

Правастатин и флувастатин в исходном состоянии фармакологи­чески активны.

Основные фармакокинетические параметры статинов представле­ны в табл. 22-5.

Таблица 22-5. Показатели фармакокинетики статинов

Показания и режим дозирования

Статины назначают при первичных и вторичных гиперлипидеми­ях, они неэффективны при гиперлипидемиях с нормальным содер­жанием ХС ЛПНП (например, V типа).

480 -v- Клиническая фармакология -О- Часть II -О- Глава 22

Препараты назначают 1 раз в день во время ужина (угнетается син­тез ХС в ночное время, когда этот процесс наиболее активен). На­чальная доза ловастатина 20 мг, затем её при необходимости по­степенно повышают до 80 мг или снижают до 10 мг. Симвастатин назначают в дозе 5-40 мг, правастатин — 10—20 мг, флувастатин — 20—40 мг, аторвастатин — 10—40 мг.

Побочные эффекты и противопоказания

Ловастатин относительно хорошо переносится пациентами. Иног­да он может вызвать диспептические расстройства, при применении в высших дозах — повышение активности трансаминаз. Токсическое воздействие препарата на мышечную ткань (миалгии, увеличение содержания креатинин фосфокиназы) выявлено менее чем у 0,2%

больных.

Побочные эффекты гиполипидемических препаратов представле­ны в табл. 22-6. Таблица 22-6. Побочные эффекты гиполипидемических препаратов

МНН

Побочные эффекты

Пробукол

Диарея, боли в животе

Гемфиброзил

Боли в животе, диарея, анемия, лейкопения, эозинофилия

Никотиновая кислота

Покраснение лица, головокружение, снижение аппетита, диспептические расстройства, боли в животе, повышение ак­тивности печёночных трансаминаз, повышение содержания билирубина, сухость кожи, зуд

Ловастатин

Тошнота, диарея, запор, метеоризм, анорексия, бессонница, головокружение, судороги, парестезии, миалгии, миопатии, крапивница, отёк Квинке

Симвастатин

Повышение активности печёночных трансаминаз, тошнота, рвота, мышечные боли, миопатия, отёк Квинке

Флувастатин

Повышение активности печёночных трансаминаз, боли в жи­
воте, тошнота, расстройства сна, синуситы, гиперестезии__

Никотиновая кислота

Никотиновая кислота — традиционное гиполипидемическое сред­ство; гиполипидемический эффект проявляется в дозах, превышаю­щих потребность в ней как в витамине.

Гиполипидемические средства ♦ 481

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Никотиновая кислота угнетает синтез ЛПОНП в печени, что в свою очередь снижает образование ЛПНП. Приём препарата приво­дит к снижению уровня ТГ (на 20-50%) и в меньшей степени ХС (на 10-25%) При приёме никотиновой кислоты повышается содержание ХС ЛПВП (на 15-30%), что предположительно связано с уменьше­нием катаболизмагЛПВП, особенно апопротеида AI, входящего в их состав. Препарат назначают при гиперлипопротеинемиях ПА, ИБ и IV типов.

фарма коки нетика

Никотиновая кислота быстро абсорбируется из ЖКТ, приём пищи не влияет на её всасывание. В печени она превращается в фармако­логически активный метаболит никотинамид, а затем — в неактив­ный метилникотинамид. Более 88% дозы никотиновой кислоты экс-кретируется почками. Т равен 45 мин. В плазме крови никотиновая кислота менее чем на 20% связана с белками. В дозах, применяемых в качестве гиполипидемического средства, никотиновая кислота в незначительной степени подвергается биотрасформации и почками выводится в основном в неизменённом виде. Клиренс никотиновой кислоты нарушается при почечной недостаточности. У лиц пожило­го возраста отмечают кумуляцию препарата, что может сопровождать­ся развитием артериальной гипертензии.

Показания и режим дозирования

Обычно никотиновую кислоту назначают в дозах 1,5—3 г/сут, ре­же — до б г/сут. Для предупреждения побочных эффектов, связанных с сосудорасширяющим действием, к которому развивается толе­рантность, рекомендовано начинать лечение с 0,25 г 3 раза в сутки, затем в течение 3-4 нед повышать дозу до терапевтической. При пе­рерыве в приёме препарата на 1-2 дня чувствительность к нему вос­станавливается, и процесс постепенного наращивания доз начинают заново. Сосудорасширяющее действие никотиновой кислоты слабее при её приёме после еды, а также при сочетании с небольшими доза­ми ацетилсалициловой кислоты.

⁶-Заказ №213.

482 -О* Клиническая фармакология •♦• Часть II -О* Глава 22

Гиполипидемические средства ♦ 483

 

Препараты никотиновой кислоты пролонгированного действия (например, эндурацин) легче дозировать, они оказывают более сла­бое сосудорасширяющее действие. Однако безопасность пролонги­рованных форм изучена недостаточно.

Побочное эффекты и противопоказания

Кроме побочных эффектов, представленных в табл. 22-6, ни­котиновая кислота может также вызвать повышение содержания мочевой кислоты в крови (и обострение подагры), а также гинеко­мастию.

Противопоказания — язвенная болезнь желудка и двенадцатипер­стной кишки в стадии обострения, подагра (или бессимптомная ги-перурикемия), заболевания печени, сахарный диабет, беременность и кормление грудью.

Лекарственное взаимодействие

Никотиновая кислота может потенцировать действие гипотензив­ных препаратов, что может приводить к внезапному резкому сниже­нию АД.

Производные фиброевой кислоты (фибраты)

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Фибраты повышают активность липопротеин липазы, способству­ющей катаболизму ЛПОНП, уменьшают синтез в печени ЛПНП и усиливают выделение ХС с жёлчью. В результате преимущественно­го влияния на метаболизм ЛПОНП фибраты снижают содержание ТГ в плазме крови (на 20-50%); содержание ХС и ХС ЛПНП умень­шается на 10-15%, а ЛПВП — несколько увеличивается. Кроме то­го, при лечении фибратами увеличивается фибринолитическая ак­тивность крови, уменьшаются содержание фибриногена и агрегация тромбоцитов. Сведения об увеличении выживаемости больных с ИБС на фоне длительного применения фибратов отсутствуют, что ограни­чивает их широкое применение при первичной и вторичной профи­лактике ИБС.

фармакокинетика

Гемфиброзил хорошо абсорбируется из ЖКТ; биодоступность составляет 97% и не зависит от приёма пищи. Препарат образует че­тыре метаболита. Т равен 1,5 ч при регулярном применении. В плаз­ме крови гемфиброзил не связывается с белками, выводится почка­ми (70%) в виде конъюгатов и метаболитов, а также в неизменённом виде (2%). Кишечником выводится 6% дозы. При почечной недоста­точности и у ножилых лиц гемфиброзил может кумулироваться. При нарушений функций печени биотрансформация гемфиброзила ог­раничена.

Фенофибрат представляет собой пролекарство, превращающееся в тканях в финофиброевую кислоту.

Ципрофибрат имеет самый большой Т (по разным данным 48-80-120 ч). Стационарная концентрация в крови достигается после 1 мес регулярного приёма. Выводится в основном почками в виде глю-куронида. Отмечена корреляция между концентрацией ципрофибрата в крови и гиполипидемическим эффектом. При почечной недоста­точности и у пожилых Т увеличивается.

Показания и режим дозирования

Фибраты — препараты выбора при гиполипопротеинемии III типа, а также IV типа с высоким содержанием ТГ; при гиполипопротеине­мии ПА и ИВ типов фибраты считают резервными. Гемфиброзил на­значают по 600 мг 2 раза в сутки, безафибрат — по 200 мг 3 раза в сутки, фенофибрат — по 200 мг 1 раз в сутки, ципрофибрат — по 100 мг 1 раз в сутки.

Побочные эффекты и противопоказания

Фибраты обычно хорошо переносятся (см. табл. 22-6). Противопоказания — почечная и печёночная недостаточность, кормление грудью.

Лекарственное взаимодействие

Фибраты иногда потенцируют действие непрямых антикоагулян­тов, поэтому дозы последних рекомендовано уменьшить вдвое.

16*

484 ♦ Клиническая фармакология ■♦• Часть II -ф- Глава 22

Гиполипидемические средства •£• 485

 

Пробукол

Пробукол по химической структуре близок к гидрокситолуо-лу — соединению, обладающему мощными антиоксидантними свой­ствами.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Пробукол оказывает гиполипидемическое действие, активи­руя нерецепторные пути экстракции из крови ЛПНП. Он снижа­ет содержание общего ХС (на 10%). В отличие от других гиполипи-демических препаратов, пробукол снижает содержание ЛПВП (на

5-15%).

Фа рм а коки нетика

Пробукол незначительно всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет лишь 2—8% и зависит от приёма пищи. 95% дозы препа­рата связывается с белками крови. Т варьирует от 12 до 500 ч. Выде­ляется в основном с жёлчью (кишечником) и частично (2%) почка­ми. При нарушении функций печени препарат кумулируется.

Показания и режим дозирования

Пробукол показан при гиперлипидемии НА и ПБ типов. Пре­парат назначают внутрь по 0,5 г 2 раза в сутки во время или после приёма пищи, содержащей растительные масла. Через 1-1,5 мес приёма дозу уменьшают на 50%, а при более длительном примене­нии — на 80%.

Побочное действие и противопоказания

Пробукол обычно хорошо переносится. Побочные эффекты см. табл. 22-6. Кроме того, пробукол может увеличивать интервал Q-i> что приводит к тяжёлыми желудочковым аритмиям, поэтому при его применении необходим тщательный контроль ЭКГ.

Противопоказания — острый период инфаркта миокарда, желу­дочковые нарушения ритма, а также увеличение Q-Tна ЭКГ на 15Я верхней границы нормы.

Комбинированное применение _гиполипидемических препаратов

Комбинированную терапию гиперлипопротеинемий проводят для усиления холестеринпонижающего эффекта при выраженной гипер-холестеринемии, а также для нормализации сопутствующих наруше­ний (повышения содержания ТГ и понижения ХС ЛПВП).

Обычно сочетание относительно небольших доз двух препаратов _с различными механизмами действия не только более эффективно, но и лучше переносится, чем приём высоких доз одного препарата.

Различные комбинации гиполипидемических препаратов пред­ставлены в табл. 22-7.

При недостаточной эффективности сочетания двух гиполипи­демических препаратов в наиболее тяжёлых, рефрактерных случаях (например, при гетерозиготной гиперхолестеринемии) назначают сочетание трёх препаратов. Однако при применении нескольких ги­полипидемических препаратов значительно возрастает и риск побоч­ных реакций. Например, при сочетании статинов и фибратов повы­шен риск развития миопатии, а статинов и никотиновой кислоты — миопатии и поражения печени.

Тиамин (В,)

ВИТАМИНЫ. СРЕДСТВА,

АКТИВИРУЮЩИЕ

И КОРРИГИРУЮЩИЕ

МЕТАБОЛИЗМ.

ПРЕПАРАТЫ ЖЕЛЕЗА

 

Витамины. Средства, активирующие и корригирующие... -ф-Таблица 23-1. Функции витаминных и коферментных препаратов

Витамин

Кофермент и процесс, в котором он принимает участие

Тиаминпирофосфат —кофермент, катализирующий реак­цию декарбоксилирования сс-кетокислот (активный пе­реносчик альдегидных групп)

 

Витаминные и коферментные препараты

Как известно, витамины — низкомолекулярные органические ве­щества, необходимые для обеспечения нормальной жизнедеятельно­сти организма.

Витаминные препараты подразделяют на следующие группы.

1. Монокомпонентные.

• Водорастворимые.

• Жирорастворимые.

2. Поликомпонентные.

• Комплексы водорастворимых витаминов.

• Комплексы жирорастворимых витаминов.

• Комплексы водо- и жирорастворимых витаминов.

• Витаминные препараты, содержащие макро- и/или микроэле­менты.

 

- Комплексы витаминов с макроэлементами.

- Комплексы витаминов с микроэлементами.

- Комплексы витаминов с макро- и микроэлементами.

• Витаминные препараты с компонентами растительного про­
исхождения.

3. Комплекс водо- и жирорастворимых витаминов с компонента­ми растительного происхождения.

4. Комплекс водо- и жирорастворимых витаминов с микроэлемен­тами и компонентами растительного происхождения.

5. Фитопрепараты с высоким содержанием витаминов.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Витамины не служат пластическим материалом или источником энергии, так как они представляют собой готовые коферменты или превращаются в них и участвуют в разнообразных биохимически процессах (табл. 23-1).

Рибофлавин (В₂)

Никотиновая кислота (В, РР)

Пантотеновая кислота (В₅)

Пиридоксин (В₆)

Биотин

Фолиевая кислота (В_с)

Цианокобаламин (В_|2), кобамамид

Аскорбиновая кислота (С)

Кальция пангамат (В₅)

Ретинол (А)

Токоферолы (Е)

Ячпоевая ^Кислота

Флавиновые коферменты (ФАД, ФМН), участвующие в клеточном дыхании, катализируют перенос электронов с НАДН⁺

Никотиновые коферменты (НАД, НАДФ) — участвуют в окислительно-восстановительных процессах (переносчи­ки электронов с субстрата к 0₂)

Кофермент ацетил-КоА участвует в процессах гликоли­за, синтеза ТГ, расщепления и синтеза жирных кислот (перенос ацетильных групп)

Пиридоксальфосфат — простетическая группа трансами-наз и других ферментов, катализирующих реакции с уча­стием а-аминокислот (переносчик аминогрупп)

Входит в состав пируваткарбоксилазы (участвует в обра­зовании оксалацетата) и других карбоксилаз

Тетрагидрофолиевая кислота участвует в синтезе нуклеи­новых кислот (переносчик метальных, формильных групп)

Кобамидные ферменты участвуют в синтезе дезоксири-бозы, тиминнуклеотидов и других нуклеотидов (перенос­чики алкильных групп)

Участвует в реакциях гидроксилирования, катализирует окислительно-восстановительные процессы, ускоряет син­тез ДНК, проколлагена

Участвует в реакции трансметилирования, донатор ме­тальных групп, повышает усвоение кислорода тканями

Трансретиналь обеспечивает возбуждение палочек сетчат­ки. Оказывает благоприятное действие на рост эпители­альных клеток

Блокируют участие 0₂ в окислении полиненасыщенных жирных кислот, способствуют накоплению витамина А, участвуют в процессах фосфорилирования

Простетическая группа дигидролипоил трансацетилазы (липоамид), участвует в трансформации пирувата до аце-тил-КоА и СО,

488 ♦ Клиническая фармакология ♦ Часть II ♦ Глава 23

Окончание табл. 23-1

Витамины. Средства, активирующие и корригирующие... -0> 489

Окончание табл. 23-2

 

Карнитин

Эссенциальные фосфолипиды

Метионин, цистеин, холин

Участвует в переносе остатков жирных кислот через внут­
реннюю мембрану митохондрий для включения в процес­
сы образова ния энергии ________

Незаменимые липиды типа фосфотидилинозитов, фити
новые кислоты входят в структуру мембран клетки, ми­
тохондрий и т каней мозга ______________________ _____

Активная форма метионина - донатор метальных групп,
необходимых для синтеза аминокислот_____________

Железо фосфор

Йод Магний

Цинк

Медь

10 мг

0,8 мг

70 мг

200 мг

мг

мг

18 мг

1 мг

150 мг

400 мг

15 мг

2 мг

18 мг

,3 мг

150 мг

450 мг

15 мг

2 мг

 

Преимущественное влияние на белковый обмен оказывают вита­мины В_]2, В_с, В₆, А, Е, К, В₅; на углеводный обмен — витамины В_р В, С, В₅, А и липоевая кислота; на липидный обмен — витамины В₆, В РР, В₅, холин, карнитин и липоевая кислота.

Витамины необходимы организму человека в относительно не­большом количестве. Они поступают в организм в основном с пи­щей; эндогенный синтез некоторых витаминов кишечной микрофло­рой не покрывает потребности организма в них (табл. 23-2).

Таблица 23-2. Суточная потребность в витаминах, макро- и микроэлементах

тэ„™,.„„ тт „„ „ и „ Взрослые и дети При беремен-

Витамин Дети до 4 лет ^F. ^{v к}

__________________ старше 4 лет ности и лактации

________ 1_________ _____ 2 3 _______ 4

Витамин А 2 500 ME 5 000 ME 8 000 ME

Витамин D ______________ 400 ME 400 ME 400 ME

Витамин Е 10 ME 30 ME 30 ME

Витамин С 40 мг 60 мг 60 мг

Витамин Bj 0,7 мг 1,5 мг 1,7 мг

Витамин В₂ 0,8 мг 1,7 мг 2,0 мг

Витамин В₆ 0,7 мг 2 мг 2,5 мг

Витамин В₁₂ 3 мкг 6 мкг 8 мкг

Фолиевая кислота 0,2 мг 0,4 мг 0,8 мг

Никотиновая кислота 9 мг 20 мг 20 мг_^_

Пантотеновая кислота 5 мг 10 мг 10мг^___

Биотин 0,15 мг 0,3 мг Q^J^___^-

Кальций 0,8 г 1 г _JbLL— —-

Показания и режим дозирования

При недостаточном обеспечении организма витаминами развива­ются специфические патологические состояния — гипо- и авитами­нозы (табл. 23-3).

Таблица 23-3. Причины развития гипо- и авитаминозов