Побочные эффекты препаратов железа для парентерального введения

Различают общие (резорбтивные) и местные побочные эффекты. Скорость высвобождения ионизированного железа зависит от проч­ности его связи с носителем. Железо менее прочно связывается с сорбитолом, чем с декстраном, что и определяет меньшую вероят­ность развития побочных эффектов при внутривенном введении препаратов, содержащих декстран. Однако при внутримышечном применении более прочная связь способствует более медленному всасыванию железа из места инъекции. При внутримышечном вве­дении возникают местная болезненность, инфильтраты, пигмента­ция тканей в месте инъекции (сохраняется от нескольких месяцев

до 2 лет).

Побочные действия по тяжести подразделяют на лёгкие (умеренная слабость, прилив крови к лицу, невыраженное головокружение, не­домогание, лёгкая головная боль, умеренная тахикардия), среднетя-жёлые (неприятные ощущения в мышцах, сильная боль в пояснице, тошнота, рвота, диарея, сильные слабость и головная боль, голово­кружение, озноб, лихорадка, слезотечение, повышенное потоотделе­ние, крапивница, ангинозные боли) и тяжёлые (одышка, кашель, выраженные сжимающие боли в грудной клетке, тахикардия и по­тливость, анафилактический шок, острая сосудистая недостаточ­ность; возможна энцефалопатия с судорожным синдромом).

Различают часто (у 5% и выше) и редко встречающиеся побочные действия. Частые: прилив крови к лицу, тошнота, головокружение,

Витамины. Средства, активирующие и корригирующие... ♦■ 515

незначительная головная боль, вялость, разбитость, неинтенсивные сдавливающие боли за грудиной, болезненность и инфильтраты в месте инъекции. Вероятность развития побочных эффектов суще­ственно повышается при внутривенном введении препарата, особен­но методом «тотальной дозы» (т.е. при введении всей лечебной дозы одной инфузией).

По времени возникновения различают ранние (в первые 10-30 мин после инъекции) и поздние (через 1-24 ч) побочные эффекты. К по­здним побочным эффектам относят лихорадку, сыпь, болевые синд­ромы, артралгию, генерализованные лимфаденопатии, лейкоцитоз (вплоть до лейкемоидной реакции), гемолиз. Анафилактический шок и летальный исход встречают 1 раз на 4 млн инъекций. Высокие кон­центрации ионизированного железа в крови способствуют преципи­тации белка, снижению тонуса и увеличению проницаемости мелких сосудов, разрушению эритроцитов.

Выделение сорбитола железа со слюной может вызвать появление металлического привкуса во рту или утрату вкусовых ощущений на 2-3 ч. Препараты железа могут оказать нефротоксическое действие. Иногда развиваются лейкоцитурия, обострение инфекций мочевы-водящих путей. Возможно снижение иммунного статуса (чаще у де­тей) с увеличением частоты бактериальных инфекций. Большие дозы декстрана железа могут обусловить ложное повышение содержания билирубина в сыворотке. При нарушении режима дозирования риск развития гемохроматоза выше при парентеральном назначении пре­паратов железа.

Симптомы передозировки препаратов железа

Ранние симптомы — боли в животе, диарея, рвота (в том числе с кровью), головокружение, слабость, затем развитие цианоза, нару­шения сознания, симптомов гипервентиляции.

При незначительной передозировке препаратов железа необходи­мо сразу назначить диету, обогащенную молочными продуктами.

Специфическая терапия при тяжёлых отравлениях заключается в применении дефероксамина. При остром отравлении для связыва­ния невсосавшегося железа в ЖКТ дефероксамин назначают перо-рально по 5—10 г (10—20 ампул), предварительно растворённых в воде. Для связывания всосавшегося железа дефероксамин вводят по 1—2 г каждые 3—12 ч в/м. При развитии шока препарат вводят в дозе 1 г в виде внутривенной инфузии. Дополнительно проводят симптомати­ческую терапию.

17*

516 ♦ Клиническая фармакология ♦ Часть II ♦ Глава 23

Противопоказания

Противопоказания — гипохромная анемия при нормальном или избыточном содержании железа в организме, нарушение утили­зации уже находящегося в организме железа при нормальной или повышенной концентрации его в плазме крови. Парентеральное применение препаратов железа, кроме того, противопоказано при тяжёлой коронарной недостаточности, артериальной гипертензии, аллергических заболеваниях кожи, лёгких, а также при выраженной предрасположенности к ним; остром гломерулонефрите, активном пиелонефрите и гепатите; выраженных нарушениях функций пече­ни и почек.

Лекарственное взаимодействие

После приёма ферментов поджелудочной железы всасывание же­леза угнетается в течение 1-2 ч, а после приёма антацидов, содержа­щих кальций, магний, алюминий, — в течение 3 ч. Железо образует с тетрациклинами плохо всасывающиеся хелатные соединения. При необходимости одновременного назначения препарат железа прини­мают после антибиотика тетрациклинового ряда (или ципрофлокса-цина, ломефлоксацина) через интервал времени, необходимый для достижения С_тах антибиотика в плазме крови. Так же поступают при употреблении продуктов питания с высоким содержанием ионов кальция. Лекарственное взаимодействие слабее у препаратов железа с кишечнорастворимым покрытием. Аскорбиновая, янтарная кисло­ты и их соли, лактоза, фруктоза, глюкоза, серосодержащие амино­кислоты (цистеин, метионин), инозин при одновременном приёме с препаратами, содержащими Fe²⁺, препятствуют его окислению в Fe³⁺ и увеличивают всасывание. Оптимальная доза аскорбиновой кисло­ты, обеспечивающая наибольшее всасывание, составляет 200 мг на каждые 30 мг Fe²⁺. Алкоголь, особенно в высоких дозах и при дли­тельном применении, увеличивает всасывание и накопление ионов железа в печени.

Хлорамфеникол ослабляет терапевтическое действие препаратов железа. Препараты железа для приёма внутрь не рекомендуют запи­вать чаем в связи с взаимодействием с танином и образованием пло­хо всасывающегося соединения. Хлеб, сырые зёрна злаковых расте­ний, молоко и молочные продукты, мороженое, яйца, овощи, богатые оксалатами, снижают всасывание препаратов железа.

Витамины. Средства, активирующие и корригирующие... ♦ 517

Сравнительная характеристика и выбор препаратов железа для приёма внутрь

Препараты железа можно разделить на монокомпонентные (со­держат только соль железа) и комбинированные (в их состав входят соль железа и аскорбиновая или фолиевая кислота) препараты желе­за (табл. 23-18, 23-19, 23-20).

1. Монокомпонентные препараты железа.

• Содержащие Fe³⁺: Fe³⁺ (III) гидроксид полимальтозат (мальтофер).

• Содержащие Fe²⁺: железа глюконат (ферронал), железа сульфат (ге-мофер пролангатум, актиферрин, ферро-градумет), железа фумарат (хеферол), железа хлорид (гемофер).

 

2. Препараты железа, содержащие железа сульфат и аскорбино­вую кислоту: сорбифер дурулес, ферроплекс, тардиферон. Аскорби­новая кислота переводит трёхвалентное железо в двухвалентное, что способствует улучшению его всасывания.

3. Препараты железа, содержащие железо и фолиевую кислоту: железа (III) гидроксид полимальтозат + фолиевая кислота (мальто­фер фол), железа сульфат + фолиевая кислота (гино-тардиферон), железа фумарат + фолиевая кислота (ферретаб комп).

В детском возрасте (особенно до 6 лет) предпочтительнее приме­нение препаратов железа в виде сиропа (актиферрин), капель для приёма внутрь (гемофер).

Таблица 23-18. Содержание элементарного железа в пролонгированных пре­паратах железа для перорального приёма

Название препарата

Содержание элементарного железа, мг

Тардиферон

Ферро-градумет

Гемофер пролангатум

Таблица 23-19. Содержание железа в препаратах для перорального приёма

Название препарата	Соль, входящая в состав препарата	Содержание соли, мг	Содержание элементарного железа, мг
Актиферрин	Железа сульфат	113,85	34,5
Ферронал	Железа глюконат
Хеферол	Железа фумарат

Эффект

518 ♦ Клиническая фармакология ♦ Часть II 4- Глава 23 Таблица 23-20. Показатели эффективности лечения препаратами железа

Срок лечения

5-Ю дней

Повышение мышечного тонуса, аппетита, уменьшение выра­
женности слабости, головокружения, улучшение самочув­
ствия

3-7 дней 7-14 дней

Начало ретикулоцитарной реакции

Максимум ретикулоцитарной реакции

5-14 дней

Начало увеличения содержания гемоглобина (адекватные
дозы Fe²⁺)__________________________________________

Витамины. Средства, активирующие и корригирующие... -О- 519

(после перерыва продолжительностью 5—7 дней после приёма оче­редной дозы). О ликвидации этапа свидетельствует нормализация содержания сывороточного железа и достижение индивидуальной нормы гемоглобина и эритроцитов. Для выявления прелатентной фазы железодефицитной анемии необходимы более точные исследо­вания, в частности десфераловый тест, определение ферритина ра­диоиммунным методом, определение степени абсорбции радиоактив­ного железа и др.

См. также табл. 23-20.

 

2-3 нед

3-4 нед

Исчезновение имевшегося недержания мочи

Достижение нижней границы нормы содержания гемоглоби­на (115-120 г/л)

 

5-6 нед

Достижение нижней границы нормы содержания гемоглоби­на на фоне низких доз Fe²⁺

 

4-6 нед

Уменьшение выраженности меноррагий, глоссита, дисфагии, дистрофических изменений ногтей и волос и др.

 

2—3 мес

Полная нормализация концентрации гемоглобина, количе­ства эритроцитов и содержания Fe²⁺ в сыворотке крови

 

3-4 мес

4—6 мес

Появление гемосидерина в костном мозге

Нормализация запасов железа в организме, ферритина и трансферрина плазмы, абсорбции железа

 

5—6 мес

Нормализация желудочной секреции и структуры слизистой оболочки желудка (у части пациентов)

Оценка эффективности лечения

При лечении первого (манифестного) этапа железодефицитной анемии определение в крови количества эритроцитов и ретикулоци-тов, содержания гемоглобина, цветного показателя проводят 1-2 раза в неделю. Эффективность лечения оценивают как удовлетворитель­ную, если среднее увеличение содержания гемоглобина составляет 1-2 г/л в сутки, а эритроцитов — 0,04х10¹²/л в сутки. Критерием из­леченное™ на первом этапе считают достижение концентрации ге­моглобина — 115-120 г/л.

При лечении латентного этапа железодефицитной анемии допол­нительно контролируют концентрацию железа в сыворотке крови

ИММУНОМОДУЛЯТОРЬІ

Классификация

Иммуномодуляторы ♦ 521

По происхождению выделяют семь групп Л С, обладающих иму-номодулирующими свойствами (табл. 24-1).

Таблица 24-1. Классификация иммуномодуляторов по происхождению

Группа

Подгруппа

Название препарата

Состав

 

Иммунная система человека выполняет важную функцию по со­хранению постоянства внутренней среды организма, осуществляемую путём распознавания и элиминации из организма чужеродных ве­ществ антигенной природы как эндогенных (например, клетки, по­ражённые вирусами, ксенобиотиками, злокачественные клетки), так и экзогенных (в первую очередь патогенных микроорганизмов). Эта функция иммунной системы осуществляется с помощью факторов врождённого и приобретённого иммунитета. Первые представлены фагоцитирующими клетками (нейтрофилами, моноцитами, макрофа­гами), а также естественными киллерами (NК-клетками), вторые — иммунокомпентными клетками (Т- и В-лимфоцитами, NK-клетками и антигенпредставляющими клетками). Вследствие дефекта или нару­шения деятельности одного или нескольких звеньев системы имму­нобиологического надзора, обеспечивающих в норме эффективный иммунный ответ, развиваются заболевания иммунной системы: им-мунодефицитные состояния, аллергические, аутоиммунные и лимфо-пролиферативные процессы (не рассмотрены в данной главе), лечение которых осуществляют с помощью комплекса методов иммунотера­пии, один из которых — применение иммунотропных препаратов.

Иммунотропные ЛС — препараты, оказывающие преимуществен­ное (или селективное) действие на иммунную систему человека. Раз­личают три основных группы иммунотропных ЛС: иммуномодуля­торы, иммуностимуляторы и иммунодепрессанты.

• Иммуномодуляторы — ЛС, восстанавливающие в терапевтических дозах патологически изменённые звенья иммунитета. Таким обра­зом, действие иммуномодуляторов зависит от исходного состояния иммунной системы.

• Иммуностимуляторы — ЛС, вызывающие активацию иммунитета.

• Иммунодепрессанты — ЛС, подавляющие активность иммунной

системы. В главе представлены ЛС, восстанавливающие иммунитет (им­муномодуляторы и иммуностимуляторы).

Микробные

Тимические

Костномоз­говые

Цитокины

Нуклеиновые кислоты

Естественные

Полусинтети­ческие

Естественные

Синтетические

Естественные

Естественные

Рекомбинант-ные

Естественные

Синтетические

Рибомунил

Бронхомунал

ИРС 19

Ликопид

Тактивин

Тималин

Тимоген

Имунофан

Миелопид

Лейкинферон

Суперлимф

Ронколейкин

Беталейкин

Молграмостим

Натрия нуклеинат

Деринат

Полудан

Рибосомы бактерий (4 вида), протеогликаны клеточной стенки Klebsiella pneumoniae

Лизаты бактерий (8 видов)

Лизаты бактерий (19 видов)

Глюкозаминил мурамил дипептид

Пептиды из тимуса круп­ного рогатого скота

То же

Глютимил триптофан

Арг-асп-лиз-вал-тир-арг

Комплекс из 5 пептидов

Комплекс естественных цитокинов

То же

Интерлейкин 2

Интерлейкин-ір

Гранулоцитарно-макрофа-гальный колониестимули-рующий фактор

Смесь нуклеиновых кислот из дрожжей

ДНК из молок осетровых рыб

Комплекс полиадениловой и полиуридиловой кислот

522 ♦ Клиническая фармакология ♦ Часть II ♦ Глава 24

Иммуномодуляторы -v- 523

 

Характеристика групп иммуномодуляторов

Иммуномодуляторы микробного происхождения можно условно

подразделить на три поколения.

• Первым препаратом, разрешённым в начале 50-х годов в США и странах Европы для медицинского применения в качестве имму­ностимулятора, была вакцина БЦЖ. Применение БЦЖ было на­правлено на активацию противоопухолевого иммунитета и лечение злокачественных заболеваний, однако препарат был эффективен лишь при раке мочевого пузыря при введении в полость пузыря. К микробным препаратам первого поколения можно также отнести пирогенал и продигиозан, представляющие собой полисахариды бактериального происхождения. Эти препараты широко применя­ли в клинической практике для стимуляции противобактериально-го иммунитета, однако в настоящее время из-за высокой пироген-ности и других побочных эффектов их назначают редко.

• К микробным препаратам второго поколения относятся лизаты (бронхомунал, бронховаксом, ИРС 19, имудон) и рибосомы бакте­рий (рибомунил) — возбудителей в основном респираторных ин­фекций (К. pneumoniae, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influezae и Др-)-Эти препараты оказывают специфическое (вакцинирующее) и не­специфическое (иммуностимулирующее) действие. Для усиления

иммуностимулирующего действия одним из компонентов рибому-нила служит пептидогликан клеточной стенки К. pneumoniae. • Из различных клеточных компонентов БЦЖ наибольшей иммуно­стимулирующей активностью обладает минимальный компонент пептидогликана клеточной стенки бактерий мурамил дипептид (вследствие высокой пирогенности в клинической практике не при­меняют). Аналог мурамила дипептида, не обладающий пирогенной активностью, — ликопид, его можно отнести к микробным препа­ратам третьего поколения. Ликопид содержит глюкозаминил мура­мил и присоединённый к нему синтетический дипептид L-аланил-D-изоглютамин, входящие в состав пептидогликана всех известных грамположительных и грамотрицательных бактерий. Тимические препараты • Под руководством академика Р.В. Петрова из вилочковой железы (тимуса) и костного мозга были выделены иммунорегуляторные пептиды для создания ЛС, восстанавливающих клеточный и гумо­ральный иммунитет. Родоначальник тимических препаратов пер­вого поколения в России — тактивин, представляющий собой ком­плекс пептидов, экстрагированных из тимуса крупного рогатого скота. К препаратам, содержащим комплекс тимических пептидов, относят также тималин, тимоптин и другие, к экстрактам тимуса — вилозен. Преимуществом тактивина служит наличие в нём тими-ческого гормона а,-тимозина. Клиническая эффективность тими­ческих препаратов первого поколения не вызывает сомнения, но их трудно стандартизовать, так как они представляют собой нераз­делённую смесь биологически активных пептидов. • Тимические препараты второго и третьего поколений представля­ют собой синтетические аналоги естественных гормонов тимуса (а,-тимозина и тимопоэтина) или фрагментов этих гормонов, об­ладающих биологической активностью. Имунофан — синтетичес­кий гексапептид (аналогучастка 32-36 тимопоэтина). Дипептид, со­стоящий из триптофана и глутамина и входящий в состав тималина, стал основой для создания синтетического препарата тимогена, яв­ляющегося Ь-глутамил-Ь-триптофаном. Препараты костномозгового происхождения (миелопептиды). Ро­доначальник этой группы препаратов — миелопид — комплекс био-Регуляторных пептидных медиаторов (миелопептидов) с молекуляр­ной массой 500—3000 Да, продуцируемых клетками костного мозга свиней. В состав миелопида входит 6 миелопептидов, каждый из ко-

524 -v- Клиническая фармакология -О Часть II <$• Глава 24 торых влияет на различные звенья иммунной системы. Так, первый повышает функциональную активность Т-хелперов, второй подавля­ет пролиферацию злокачественных клеток и существенно снижает синтез в них токсических веществ, третий стимулирует фагоцитар­ную активность лейкоцитов, четвёртый ускоряет созревание стволо­вых клеток.

Препараты цитокинов. Регуляцию иммунного ответа осуществля­ют цитокины, на основе которых создана большая группа как есте­ственных, так и рекомбинантных иммуномодуляторов. К первой груп­пе относят лейкинферон и суперлимф, ко второй — беталейкин, ронколейкин, молграмостим. Лейкинферон представляет собой ком­плекс цитокинов первой фазы иммунного ответа, получаемый in vitro при индукции лейкоцитарной массы здоровых доноров вакцинным штаммом вируса болезни Ньюкасла. Препарат содержит смесь лей­коцитарных ос-ИФН, интерлейкины (ИЛ) 1, 6 и 8, фактор некроза опу­холей и другие факторы. Суперлимф содержит ИЛ 1, 2, 6 и 8, фактор некроза опухолей и другие факторы и предназначен в первую оче­редь для местного применения. Это первый цитокиновый препарат для локальной иммунокоррекции. Ронколейкин — лекарственная форма рекомбинантного ИЛ 2, одного из основных регуляторных цитокинов иммунной системы человека. Беталейкин — лекарствен­ная форма рекомбинантного ИЛ 1(3, играющего важную роль в акти­вации факторов врождённого иммунитета, развитии воспаления и первых этапах иммунного ответа.

Нуклеиновые кислоты. Натрия нуклеинат — первый лекарствен­ный препарат, разрешённый к применению не только как стимуля­тор лейкопоэза, но и как иммуностимулятор. Кроме натрия нуклеина-та, в эту группу входят деринат, полудан, ридостин, а также (условно) инозин пранобекс (комплекс инозина с ацетиламидобензойной кис­лотой), метилурацил и инозин. Все препараты группы нуклеиновых кислот — сильные индукторы интерферона (ИФН). В то же время следует иметь в виду, что синтетические и естественные препараты нуклеиновых кислот, содержащие предшественники ДНК и РНК, индуцируют рост и размножение как эукариотических, так и прока-риотических клеток (например, натрия нуклеинат способен стиму­лировать рост и размножение бактерий).

Препараты растительного происхождения. Для стимуляции имму­нитета применяют, в частности, различные препараты эхинацеи пур­пурной, например иммунал, эхинацин ликвидум, эхинацея-вилар-По мнению авторов, подобные препараты целесообразнее относить

Иммуномодуляторы ♦ 525

к пищевым добавкам или адаптогенам типа корня женьшеня, эле­утерококка и других, так как их иммуностимулирующее действие не селективное.

Химически чистые иммуномодуляторы. Эту группу ЛС можно подразделить на две подгруппы: низкомолекулярные и высокомоле­кулярные. К первым относят ряд известных ЛС, обладающих и имму-нотропной активностью. Первый препарат этой группы (левамизол) оказывает противоглистное и иммуностимулирующее действия. Струк­турный аналог левамизола — дибазол, оказывающий иммуностимули­рующее действие, что позволило рекомендовать его в качестве профи­лактического средства при гриппе и других респираторных инфекциях (однако сведения доказательной медицины об эффективности его при­менения отсутствуют). Перспективным считают создание ЛС, сочета­ющих антимикробные и иммуностимулирующие свойства. Некоторые антибиотики последнего поколения (например, спирамицин, роксит-ромицин) обладают способностью стимулировать фагоцитоз и инду­цировать синтез некоторых цитокинов. Другое перспективное ЛС из подгруппы низкомолекулярных иммуномодуляторов — галавит, обла­дающий, помимо иммуномодулирующей, также выраженной проти­вовоспалительной активностью. К подгруппе низкомолекулярных иммуномодуляторов относят синтетические олигопептиды гепон (об­ладает также противовирусными свойствами), глутоксим.

К высокомолекулярным химически чистым иммуномодуляторам относят полиоксидоний, по химическому строению близкий к веще­ствам природного происхождения (содержит N-оксидные группы). Препарат обладает иммуномодулирующим, детоксицирующим, ан­тиоксидантним и мембранопротективным действиями.

Интерфероны и индукторы интерферонов (табл. 24-2). Их основ­ное действие — противовирусное. Однако ИФН — иммунорегулятор-ные молекулы, влияющие на все клетки иммунной системы. Напри­мер, ос-ИФН и фактор некроза опухолей, синтезируемые на первых

Таблица 24-2. Интерфероны и индукторы интерферонов
Группа МНН Состав

___________ ________ 2 3

Интерфероны Интерферон альфа Лейкоцитарный интерферон из до­
норской крови человека
Интерферон альфа-2Ь Рекомбинантный интерферон аль-
___________________________ | фа-2Ь_____________________

♦ Глава 24 Окончание табл. 24-2

526 •» Клиническая фармакология ♦ Часть II

Интерферон альфа-2а

Рекомбинантный интерферон аль­фа-га

Интерферон бета-lb

Рекомбинантный интерферон бе­та-lb

2,7-бис(этиламино)этоксифлуоре-на-9-дигидрохлорид

Тилорон

Индукторы интерферонов

Арбидол

Этиловый эфир 6-бром-5-гидрокси-
1-метил-4-диметилами-нометил-
2-фенилметилиндол-З карбоновой
кислоты гидрохлорид_________

Циклоферон

Соль акридонуксусной кислоты и N-метилглюкамина

Неовир

2-(9-оксо,10-дигидроакридин-10-ил) ацетат натрия

этапах иммунного ответа, — активаторы NK-клеток, являющихся в свою очередь основным источником у-ИФН задолго до начала его синтеза Т-лимфоцитами. Поэтому все ИФН и индукторы ИФН счи­таются противовирусными и иммуномодулирующими препаратами. Иммуноглобулины (иммуноглобулин человеческий нормальный) обладают иммуномодулирующими свойствами, но в первую очередь их применяют для заместительной терапии. Они включены в группу жизненно необходимых ЛС.

Фармакологическое действие

При анализе фармакологического действия иммуномодуляторов необходимо учитывать, что иммунная система «работает» по системе весов, т.е. наличие груза на одной из чашек приводит в движение всю систему (Петров Р.В., 1987). Поэтому вне зависимости от исходной направленности под влиянием иммуномодулятора в конечном итоге в той или иной степени изменяется функцинальная активность всей иммунной системы в целом. Иммуномодулятор может оказывать из­бирательное действие на соответствующий компонент иммунитета, но конечный эффект всегда будет многогранным. Например, веще­ство X индуцирует образование лишь ИЛ 2, но последний усиливает пролиферацию Т-, В- и NK-клеток, повышает функциональную ак-

Иммуномодуляторы -♦• 527

тивность макрофагов, NK-клеток, Т-киллеров и т.д. В связи с тем, что _не выявлено цитокинов со строго специфическим действием, прак­тически невозможно существование иммуномодулятора с абсолют­но селективным конечным воздействием на иммунитет. Это положе­ние позволяет сформулировать следующий принцип: любой иммуномодулятор, избирательно действующий на соответствующий компонент иммунитета (фагоцитоз, клеточный или гуморальный им­мунитет), будет в той или иной степени оказывать действие и на все другие компоненты иммунной системы. Однако можно выделить ве­дущие направления фармакологического действия основных имму­номодуляторов, относящихся в соответствии с представленной клас­сификацией к различным группам.

Иммуномодуляторы микробного происхождения. Основная ми­шень препаратов этой группы — фагоцитарные клетки. Иммуномо­дуляторы повышают функциональную активность фагоцитов: акти­вируют фагоцитоз, синтез провоспалительных цитокинов, необходи­мых для инициации гуморального и клеточного звеньев иммунитета. Следствием этого может быть активация образования AT, Аг-специ-фических Т-хелперов и Т-киллеров: Наиболее полно изучено фар­макологическое действие на иммунитет полусинтетического имму­номодулятора ликопида. Ликопид в первую очередь стимулирует функциональную активность макрофагов и моноцитов, а именно: поглощение и гибель микроорганизмов вследствие активации ли-зосомальных ферментов и образования активных форм кислорода, гибель чужеродных клеток (опухолевых и вирусинфицированных), экспрессию Аг HLA-DR и презентацию Аг клеткам иммунной сис­темы, синтез цитокинов (ИЛ 1, колониестимулирующих факто­ров). Поэтому ликопид обладает антиинфекционным, противовос­палительным, репарационным, лейкопоэтическим, противоопухо­левым (в эксперименте), детоксицирующим и гепатопротективным Действиями.

Иммуномодуляторы тимического происхождения. Основная ми­шень препаратов этой группы —Т-лимфоциты, количество и функ­циональную активность которых при их снижении эти ЛС повышают. • Тимоген увеличивает содержание циклических нуклеотидов (что приводит к стимуляции дифференцировки и пролиферации пред­шественников Т-клеток в зрелые лимфоциты), нормализует им-мунорегуляторный индекс (соотношение CD4/CD8), стимулирует пролиферацию Т-клеток, вызванную Т-митогенами, и синтез со­ответствующих цитокинов. В результате тимоген активирует фак-

528 ♦ Клиническая фармакология ♦ Часть II ■& Глава 24

Иммуномодуляторы ♦ 529

 

торы врождённого иммунитета (нейтрофилы, моноциты, макрофа­ги и NK-клетки). • Имунофан восстанавливает синтез гормона вилочковой железы тимулина, ИЛ 2, иммуноглобулинов (IgG, IgA, IgM), нормализует образование фактора некроза опухолей, активирует фагоцитоз, уг­нетает синтез IgE, повышает иммуногенность вакцин против кле­щевого энцефалита и гепатита А. Кроме того, имунофан усиливает антиоксидантную защиту организма путём стимуляции синтеза це-рулоплазмина и лактоферрина и активности каталазы. Имунофан нормализует ПОЛ, подавляет распад фосфолипидов в мембране кле­ток и образование арахидоновой кислоты и медиаторов воспаления. Иммуномодуляторы костномозгового происхождения. Основная мишень действия миелопида — В-лимфоциты. При нарушении фун­кций иммунной системы или гемопоэза миелопид повышает мито-тическую активность клеток костного мозга и образование зрелых В-лимфоцитов. При применении миелопида происходит усиление экспрессии пан-В-клеточных Аг, HLA-DR-антигенов, снижение экс­прессии ранних В-клеточных маркёров, увеличивается образование зрелых Т-лимфоцитов, повышается функциональная активность фа­гоцитарных клеток. Следовательно, миелопид вызывает повышение количества Т-, В-клеток и фагоцитов в периферической крови, сти­мулирует гуморальный иммунитет. В эксперименте препарат восста­навливает образование AT у животных, подвергнутых облучению, воздействию цитостатиков и антибиотиков.

Препараты цитокинов. Отечественные препараты беталейкин и ронколейкин, содержащие в своём составе только один цитокин, как и комплексные по цитокиновому составу естественные препараты лейкинферон и суперлимф, обладают плейотропным (греч. pleion — более многочисленный + tropos — направление) действием на орга­низм человека.

• Лейкинферон и суперлимф действуют на клетки, участвующие в воспалении, процессах регенерации и иммунном ответе. Суперлимф оказывает преимущественное действие на нейтрофилы, моноциты, макрофаги и NK-клетки. Препарат регулирует миграцию фагоци­тов в воспалительный очаг, усиливает поглощение лейкоцитами бак­терий и их внутриклеточную гибель, повышает цитотоксические свойства макрофагов, оказывая тем самым в эксперименте проти­воопухолевый эффект. Стимулируя синтез моноцитами и макрофа­гами ИЛ 1 и фактора некроза опухолей, суперлимф активирует ме­ханизмы как клеточного, так и гуморального иммунитета. Он также

регулирует синтез коллагена и пролиферативную активность фиб-робластов кожи и пародонта, стимулирует процессы регенерации и предупреждает образование грубых рубцов. Суперлимф обладает антиоксидантной активностью, а также прямым противовирусным и антибактериальным действием, что предположительно связано с наличием в его составе дефензинов, кателицидинов и других бак­терицидных веществ первичных и вторичных гранул лейкоцитов.

• Основное действие беталейкина — стимуляция лейкопоэза при лейкопении, обусловленной применением цитостатиков или воз­действием ионизирующего облучения, что связано с повышением образования колониестимулирующих факторов. Беталейкин оказы­вает иммуностимулирующее действие, повышая функциональную активность нейтрофильных гранулоцитов и лимфоцитов, образо­вание ИФН-у, ИЛ 2, колониестимулирующих факторов и других ци­токинов, экспрессию рецепторов ИЛ 2, пролиферацию лимфоци­тов и функциональную активность NK-клеток.

• Основное свойство ронколейкина — стимуляция пролиферации Т- и В-лимфоцитов, NK-клеток, содержащих рецептор CD25. На другие клетки иммунной системы ронколейкин действует опосре­дованно через цитокины, синтезируемые клетками-мишенями, что проявляется в активации CD4 Т-хелперов, синтезирующих ИФН-у, цитотоксической функции CD8 Т-киллеров, пролиферации и диф-ференцировки В-лимфоцитов, синтеза Ig, повышении функцио­нальной активности моноцитов, количества эозинофилов и тром­боцитов.

Нуклеиновые кислоты. Основной фармакологический эффект нуклеиновых кислот — стимуляция лейкопоэза, процессов регене­рации и репарации, функциональный активности практически всех клеток иммунной системы. Препараты этой группы стимулируют фагоцитоз, повышают функциональную активность Т-хелперов и Т-киллеров, пролиферацию В-клеток и синтез AT Они также обла­дают антиоксидантными свойствами, поэтому ослабляют токсичес­кие эффекты лучевой и химиотерапии.