Заглавная страница Избранные статьи Случайная статья Познавательные статьи Новые добавления Обратная связь КАТЕГОРИИ: АрхеологияБиология Генетика География Информатика История Логика Маркетинг Математика Менеджмент Механика Педагогика Религия Социология Технологии Физика Философия Финансы Химия Экология ТОП 10 на сайте Приготовление дезинфицирующих растворов различной концентрацииТехника нижней прямой подачи мяча. Франко-прусская война (причины и последствия) Организация работы процедурного кабинета Смысловое и механическое запоминание, их место и роль в усвоении знаний Коммуникативные барьеры и пути их преодоления Обработка изделий медицинского назначения многократного применения Образцы текста публицистического стиля Четыре типа изменения баланса Задачи с ответами для Всероссийской олимпиады по праву Мы поможем в написании ваших работ! ЗНАЕТЕ ЛИ ВЫ?
Влияние общества на человека
Приготовление дезинфицирующих растворов различной концентрации Практические работы по географии для 6 класса Организация работы процедурного кабинета Изменения в неживой природе осенью Уборка процедурного кабинета Сольфеджио. Все правила по сольфеджио Балочные системы. Определение реакций опор и моментов защемления |
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
• Многие из атипичных антидепрессантов (особенно селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) не вызывают перечисленных в таблице церебральных, сердечно-сосудистых или висцеро-ве-гетативных токсических реакций и лишены м-холиноблокирующих побочных действий. Поэтому пациентами эти препараты переносятся значительно лучше, с чем связано более широкое их применение в амбулаторной, гериатрической и соматической практике, а также при проведении длительной профилактической терапии. • Вместе с тем антидепрессанты, селективно блокирующие обратный захват серотонина (флуоксетин, флувоксамин, циталопрам, серт-ралин, пароксетин), вызывают специфические побочные эффекты, Психотропные лекарственные средства •$■ 745 связанные с гиперстимуляцией центральной и периферической се-ротонинергических систем. К этим побочным эффектам относят прежде всего желудочно-кишечные расстройства (тошноту, жидкий стул). Реже отмечают снижение аппетита (вплоть до анорексии), нарушения функций половой системы (задержку эякуляции у мужчин и аноргазмию у женщин), тремор и повышенное потоотделение. Сухость во рту и запоры чаще наблюдают при назначении пароксе-тина, диспептические расстройства (тошноту) — флувоксамина, а психомоторную активацию — флуоксетина. Все серотонинергичес-кие препараты способны вызывать лёгкую экстрапирамидную симптоматику (тремор); этот эффект менее выражен у сертралина в связи с его дофаминостимулирующей активностью. • Наиболее серьёзное осложнение терапии серотонинергическими антидепрессантами — так называемый «серотониновый» синдром, который в редких случаях может принимать злокачественное течение и приводить к смертельному исходу. Первично появляются симптомы метеоризма, спастические боли в животе, диарея, тошнота, реже рвота и другие диспептические расстройства (при проведении комбинированной терапии нейролептики вследствие противорвот-ной активности могут ослаблять эти признаки). Неврологические симптомы включают тремор, дизартрию, неусидчивость, гиперрефлексию, мышечный гипертонус и миоклонические подёргивания, которые обычно начинаются в ступнях и затем распространяются по всему телу. Наличие миоклонуса позволяет проводить раннюю дифференциальную диагностику со злокачественным нейролептическим синдромом (при проведении комбинированной терапии). Возможны атаксические расстройства, нарушения координационных проб. Хотя антидепрессанты этой группы практически не оказывают влияния на ССС (или могут замедлять ЧСС), при развитии «серотонинового» синдрома часто наблюдают тахикардию и повышение АД. При ухудшении состояния у многих больных развивается маниакальноподобное состояние (его не следует путать с возможной инверсией фазы) со скачкой идей, ускоренной смазанной речью, нарушением сна, гиперактивностью, а иногда — спутанностью и дезориентацией. Финальная стадия состояния очень напоминает картину злокачественного нейролептического синдрома: резко повышается температура тела, появляются обильный пот, маскообразное выражение лица и его сальность. Смерть наступает от острых сердечно-сосудистых нарушений. Такое злокачественное течение наблюдают крайне редко. Однако характерные гастроэнте-
746 О- Клиническая фармакология ■♦■ Часть II -О- Глава 28 рологические и неврологические расстройства достаточно часто отмечают при сочетании серотонинергических антидепрессантов и даже кломипрамина с ингибиторами МАО (по некоторым данным почти у 50% больных), мексамином, т.е. со средствами, усиливающими серотонинергическую передачу. Соли лития также могут усиливать серотонинергические эффекты. Основные симптомы «се-ротонинового» синдрома обратимы и быстро исчезают после снижения дозы или отмены антидепрессантов. В случае применения флуоксетина возможно более затяжное (несколько дней) течение, так как препарат и его активный метаболит крайне медленно выводятся из организма. В более тяжёлых случаях эффективны назначение блокатора серотониновых рецепторов ципрогептадина (16—32 мг/сут), Р-адреноблокатора пропранолола, обладающего антагонизмом к Cj-серотониновым рецепторам, а также дезинток-сикационная терапия и другие мероприятия, проводимые при купировании злокачественного нейролептического синдрома. При выборе антидепрессанта с учётом соматоневрологического состояния больного необходимо правильно оценить риск возникновения наиболее часто наблюдаемых побочных явлений. Сравнительные характерные побочные эффекты отдельных препаратов представлены в табл. 28-14.
• Холиноблокирующее побочное действие чаще всего отмечают при применении классических трициклических антидепрессантов (например, амитриптилина); реже их вызывают пароксетин, мапротилин, миансерин; практически не вызывают сертралин, флуоксетин, флувоксамин и циталопрам. • Среди сердечно-сосудистых побочных эффектов антидепрессантов особое внимание следует уделить нарушению сердечной проводимости (аритмия, депрессия сегмента 5—Г и т.д.). Вероятность их развития убывает в следующем ряду препаратов: амитриптилин > кломипрамин > мапротилин > серотонинергические (флуоксетин, циталопрам, флувоксамин и т.д.) и другие антидепрессанты (миансерин, моклобемид и т.д.). • Больным пожилого возраста лучше назначать антидепрессанты с минимальными гипотензивными свойствами, такие как миансерин, пиразидол, флуоксетин, сертралин, пароксетин и другие селективные ингибиторы обратного нейронального захвата серотонина. • Некоторые антидепрессанты способны понижать порог судорожной активности. Вероятность развития пароксизмальных судороЖ- Психотропные лекарственные срелства <0> 747 748 -С- Клиническая фармакология -О- Часть II -Ф- Глава 28 ных явлений убывает в следующем ряду препаратов: мапротилин > имипрамин > кломипрамин > флувоксамин > миансерин > ингибиторы МАО > серотонинергические антидепрессанты и другие препараты нового поколения. У амитриптилина возможно наличие собственной противосудорожной активности, хотя в экспериментальных условиях он также снижает порог судорожной активности. Противопоказания Сердечная, почечная и печёночная недостаточности, повышенная чувствительность к препаратам близкой химической структуры, острые заболевания печени, почек, кроветворных органов, нарушения мозгового кровообращения, декомпенсированные пороки сердца, сахарный диабет, тиреотоксикоз, судорожные припадки и некоторые другие тяжёлые соматические заболевания, а также I триместр беременности и период лактации. Препараты трициклической структуры и ингибиторы МАО вследствие выраженных холиноблокирующих свойств противопоказаны при закрытоугольной глаукоме и гипертрофии предстательной железы. Противопоказания для отдельных групп антидепрессантов перечислены выше. Лекарственное взаимодействие Фармакодинамическое взаимодействие связано в основном с действием на различные виды центральных и периферических рецепторов. Следует соблюдать особую осторожность при сочетании трицик-лических антидепрессантов с другими ЛС. Многие препараты способны менять фармакокинетику антидепрессантов, увеличивая или уменьшая содержание их свободной фракции в плазме крови. Трициклические антидепрессанты могут усиливать действие опи-оидных анальгетиков, противоаритмических средств и непрямых антикоагулянтов. Совместное применение их с антигистаминными и антипаркинсоническими препаратами может вызвать выраженную седацию и усилить холиноблокирующие побочные эффекты.
Гипотензивный эффект препаратов гуанетидина ослабляется при применении антидепрессантов, блокирующих обратный захват но-радреналина. Имипрамин, амитриптилин и миансерин ослабляют гипотензивное действие клонидина, метилдопы, гуанфацина. Амитриптилин может значительно потенцировать антигипертензивное Психотропные лекарственные средства -О- 749 действие а,-адреноблокаторов (празозина и теразозина) и вызвать резкое снижение АД. Антидепрессанты усиливают прессорные эффекты прямых адре-ностимуляторов. Прессорные эффекты симпатомиметиков (например, эфедрина), напротив, блокируются антидепрессантами трициклической и тетрациклической структуры. При их сочетании с производными сульфонилмочевины (например, толбутамидом) возможно усиление гипогликемического эффекта. Антидепрессанты с сильным холиноблокирующим действием препятствуют всасыванию леводопы и фенилбутазона. Сочетание ингибиторов МАО с нейролептиками может привести к усугублению экстрапирамидных расстройств, развитию судорожного синдрома и делирия. Сочетание их с дофаминостимуляторами (например, леводопой) может вызвать развитие психотической (гал-люцинаторно-бредовой) симптоматики. Ингибиторы МАО усиливают гипотензивное действие клонидина, гуанетидина и метилдопы. Кроме того, ингибиторы МАО несовместимы со средствами для наркоза (например, фторотаном), барбитуратами, наркотическими анальгетиками, алкоголем, так как усугубляют их токсическое действие. Ингибиторы МАО потенцируют гипогликемические эффекты инсулина и сульфаниламидных препаратов. Выраженная гипертермия с летальным исходом может развиться при сочетании ингибиторов МАО с декстрометорфаном. При сочетании с буспироном возможно повышение АД. Следует избегать совместного применения ингибиторов МАО с растительными психостимуляторами (например, препаратами женьшеня) вследствие выраженной стимуляции нервной системы. При сочетании ингибиторов МАО с трициклическими антидепрессантами могут возникать тяжёлые вегетативные расстройства, резкое повышение АД, судороги, гиперпирексия, нейротоксические реакции вплоть до летального исхода, поэтому при их необходимости трициклические антидепрессанты назначают не ранее чем через 2 нед после отмены ингибиторов МАО. При лечении гипертонических кризов, вызванных лекарственной или пищевой несовместимостью ингибиторов МАО, используют ос-адреноблокаторы (1 мл 0,5% раствора фентоламина в/м или в/в, 2-3 мл 1% раствора пирроксана в/м, 1-2% раствора тропафена п/к или в/м) или ганглиоблокаторы (0,5-1 мл 1% раствора димеколина в/м, 0,5-1 мл 5% раствора пентамина в/м).
Следует отметить, что при лечении ниаламидом в сравнении с другими препаратами реакции несовместимости наблюдают реже. При применении современных обратимых ингибиторов МАО (моклобе- 750 ♦ Клиническая фармакология -О* Часть II ♦ Глава 28 мида, пиразидола) эти побочные эффекты практически не возникают. Циметидин увеличивает Т моклобемида и других обратимых ингибиторов МАО. Моклобемид может усиливать прессор-ные эффекты высоких доз симпатомиметических средств (особенно эфедрина). Сочетание трициклических и серотонинергических антидепрессантов, а также некоторых других ЛС, метаболизирующихся изо-ферментами цитохрома Р450, может привести к развитию серьёзных нейротоксических явлений. Наиболее часто они возникают при сочетании флуоксетина и пароксетина с имипрамином. Флуоксетин может повышать содержание в плазме крови нейролептиков, барбитуратов и триазолобензодиазепинов (алпразолама), усиливая тем самым их седативные и побочные эффекты; в то же время препарат уменьшает анксиолитическое действие буспирона. Флуоксетин увеличивает концентрацию в крови карбамазепина и вальпроевой кислоты, что может вызвать токсические реакции. Отдельные взаимодействия (головные боли, отёки) отмечены при применении флуоксетина с блокаторами кальциевых каналов (верапамилом, нифе-дипином). Следует учитывать, что угнетение антидепрессантами цитохрома Р450 резко возрастает при увеличении их дозы. Психостимуляторы Психостимуляторы — ЛС, вызывающие психомоторную активацию как у больных, так и у здоровых лиц, преимущественно влияя на кору головного мозга. К психостимуляторам относят амфетамины (фенамин), сиднони-мины (мезокарб, сиднофен), кофеин и некоторые другие. Механизм действия и фармакодинамические эффекты Психостимуляторы временно повышают работоспособность, концентрацию внимания и поддерживают состояние бодрствования, снижают аппетит и массу тела. Некоторые из них могут оказывать эйфо-ризирующий эффект и приводить к развитию зависимости. • Психостимулирующее действие амфетаминов связано с усилением выброса всех моноаминовых нейромедиаторов (преимущественно норадреналина и дофамина) в синаптическую щель и блокадой их обратного захвата, а также блокадой активности МАО в централь- Психотропные лекарственные средства -О- 751 ной и периферической нервной системе. В ЦНС амфетамины стимулируют корковые и стволовые структуры, а также таламус и ядра среднего мозга, что приводит к возникновению чувства бодрости, улучшению настроения (чувство удовольствия), с чем связывают быстрое формирование зависимости, повышению психомоторных реакций, улучшению когнитивной функции, снижению аппетита. Амфетамины оказывают истощающий эффект на ЦНС и вслед за стимулирующим эффектом развивается торможение — появляются чувство усталости, ухудшение настроения, с чем связывают быстрое формирование зависимости. Небольшие дозы амфетамина могут оказать парадоксально затормаживающее действие, что позволяет уменьшить психомоторную активность и улучшить концентрацию внимания; этот эффект применяют для коррекции гиперкинетических расстройств у детей и подростков. Клинические эффекты стимуляции периферической нервной системы (а- и (і-адренорецепторов) проявляются в виде тахикардии, тахиаритмии и артериальной гипертензии. Однако у некоторых пациентов амфетамины могут вызвать рефлекторную брадикардию (из-за активации барорецепторов при повышении АД). Амфетамины вызывают расширение зрачков и уменьшают отёк слизистых оболочек.
• Сиднонимины (мезокарб и сиднофен) — оригинальные отечественные психостимуляторы — активируют преимущественно адреноре-цепторы, а также кратковременно ингибируют МАО. Препараты практически не вызывают характерных для амфетаминов периферических эффектов. У сиднофена выявляют отчётливое тимоана-лептическое действие, связанное с более сильной блокадой МАО, поэтому его применяют также для лечения астено-депрессивных и депрессивно-ипохондрических состояний. Однако к сиднофену применимы все противопоказания и лекарственные взаимодействия, характерные для ингибиторов МАО. • Психостимулирующими свойствами обладают многие ЛС и вещества, рекламируемые как аноректики и применяемые для снижения массы тела или являющиеся составной частью пищевых продуктов, а также входящие в состав таблеток от головной боли и простуды (например, фенилпропаноламин и кофеин). — Фенилпропаноламин по химическому строению близок к амфетаминам, но его считают прямым адреностимулятором центрального и периферического действия. Препарат вызывает артериальную гипертензию, нередко сопровождающуюся рефлекторной брадикардией. 752 -О* Клиническая фармакология <$■ Часть II ♦ Глава 28 — Кофеин — самый распространённый психостимулятор в мире, ежедневно потребляемый большинством населения в виде кофе, чая или безалкогольных напитков типа «Кола». Кофеин усиливает и регулирует процессы возбуждения в коре головного мозга, в результате чего повышается умственная работоспособность, облегчается восприятие, ускоряются двигательные реакции, увеличивается двигательная активность, уменьшаются утомляемость и сонливость. Он также возбуждает дыхательный и сосудодвига-тельный центры продолговатого мозга, повышает возбудимость спинного мозга, за счёт чего увеличивается работоспособность скелетных мышц. При снижении функций центров продолговатого мозга при коллаптоидных и шоковых состояниях, отравлении веществами, угнетающими ЦНС, терапевтические дозы кофеина, как правило, вызывают повышение АД, углубление и учащение дыхания. Многие эффекты кофеина обусловлены подавлением активности фосфодиэстеразы и замедлением разрушения цАМФ. Кроме того, препарат является антагонистом адено-зиновых рецепторов. Кофеин оказывает бронхорасширяющее, положительные ино-, хроно-, дромо- и батмотропное действия. У здоровых лиц под влиянием малых доз кофеина снижается ЧСС вследствие возбуждения центра блуждающего нерва; в больших дозах возникает тахикардия в результате преобладания периферического действия на сердце. Под влиянием кофеина несколько возрастает диурез за счёт уменьшения канальцевой реабсорбции натрия и расширения почечных сосудов. Кофеин стимулирует секрецию пепсина и соляной кислоты париетальными клетками, увеличивает содержание жирных кислот и глицерина в плазме крови. Кофеин также угнетает сократимость матки, увеличивает концентрацию катехоламинов в плазме крови и мозговой ткани, вызывает кратковременное увеличение содержания глюкозы в плазме за счёт стимулирования гликогенолиза и липолиза. Фармакокинетика Амфетамин быстро всасывается из ЖКТ и равномерно распределяется в различных тканях организма, легко проникая через ГЭБ вследствие высокой липофильности. Пик концентрации в крови и основные клинические эффекты наступают через 30-60 мин после приёма. Амфетамин не метаболизируется в печени и выводится с мочой в неизменённом виде. Т]/2 зависит от рН мочи: при рН <5,6 он Психотропные лекарственные средства ♦ 753 составляет около 7 ч, а при рН >7,1-8,0 он может увеличиться до 30 ч. Повышение рН на 1 увеличивает Т приблизительно на 7 ч, что связано с повышенной реабсорбцией препарата. Поэтому употребления пищевых продуктов и ЛС, приводящих к ощелачиванию мочи, в период приёма препарата следует избегать. В среднем Т амфетамина составляет около 12 ч. Кофеин быстро всасывается из ЖКТ. При повышении рН желудочного содержимого абсорбция препарата в желудке возрастает. Пик концентрации в крови наступает примерно через 1 ч после приёма. В связи с высокой липофильностью кофеин легко проникает через ГЭБ и равномерно распределяется в тканях организма. Только 15-30% дозы связывается с белками крови. Значительная часть кофеина метаболизируется в печени путём окисления и деметилирования и выводится с мочой (около 1% в неизменённом виде). Т варьирует в пределах 2,5—12 ч (в среднем 3—7 ч). У новорождённых Т составляет 65-130 ч. Кофеин легко проникает через плаценту и достигает в крови и тканях плода концентрации, близкой к таковой в организме матери. Приём большого количества продуктов, содержащих кофеин, может увеличить риск возникновения спонтанных абортов или задержки внутриутробного развития плода, а также приводить к появлению аритмии у плода. Поэтому беременным не рекомендуют принимать более 300 мг кофеина (3 чашки кофе) в сутки. В грудное молоко кофеин проникает в очень малых количествах. Хотя концентрация кофеина в грудном молоке составляет лишь 1% его содержания в плазме крови матери, в связи с большим Т1/2 у новорождённых возможна кумуляция препарата. Показания Здоровые люди применяют психостимуляторы для преодоления усталости, сонливости и временного повышения физической и умственной работоспособности. При этом психостимуляторы лишь мобилизуют резервы организма и не устраняют потребности в нормальном отдыхе и восстановлении сил. Сиднонимины показаны при всех вариантах астенических состояний, протекающих с заторможенностью, сонливостью, вялостью, апатией, снижением работоспособности, а также при нарколепсии. Кофеин обычно используют как мягкий стимулятор ЦНС с целью поддержания умственной работоспособности и состояния бодрствования при усталости и сонливости. В качестве вспомогательного средства кофеин применяют при апноэ 754 -♦• Клиническая фармакология ■♦■ Часть II •♦■ Глава 28 у новорождённых, для усиления эффекта электросудорожной терапии, лечения головных болей сосудистого характера (в сочетании с эрготамином), при аналгезирующей терапии в сочетании с парацетамолом или ацетилсалициловой кислотой. Противопоказания Состояние психомоторного возбуждения, тревога и тревожные расстройства, выраженный атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания, злоупотребление лекарствами и лекарственная зависимость в анамнезе, алкоголизм, глаукома, артериальная гипертензия, гипертиреоз, психозы, эпилепсия и другие судорожные расстройства, нарушение функций печени и почек, синдром Туретта и другие гиперкинетические расстройства (в том числе тики), перекрёстная повышенная чувствительность к амфетаминам и другим адрено- и сим-патомиметическим средствам. Кофеин противопоказан также при повышенной чувствительности к другим производным ксантина (аминофиллину, теофиллину). Режим дозирования и применение Мезокарб применяют в дозе 5-60 мг/сут преимущественно при астенических состояниях различного генеза, реже при операторской (ночной) работе для поддержания состояния бодрствования. При правильном подборе дозы (от 5-Ю до 60 мг/сут) мезокарб и сидно-фен уменьшают выраженность утомления, вызывают чувство бодрости, прилива сил, энергии, повышают работоспособность, снижают потребность во сне. При приёме мезокарба эффект развивается в течение нескольких часов, по сравнению с амфетаминами он более длителен. При лечении нарколепсии у взрослых суточная доза может достигать 60 мг. Средняя разовая доза кофеина составляет 100—250 мг, при необходимости её можно повторять каждые 3-4 ч до 1 г/сут. Детям до 12 лет кофеин применять не рекомендуют. При лечении психостимуляторами врачу необходимо наблюдать за пациентом для выявления толерантности к препарату и других признаков, указывающих на развитие зависимости, а также измерять АД и следить за сердечным ритмом. Резкое прекращение приёма психостимуляторов может привести к развитию синдрома отмены. Психотропные лекарственные средства -Ф- 755 Побочные эффекты При длительном применении психостимуляторы могут приводить к развитию зависимости. К соматическим побочным реакциям относят аритмии, раздражительность, ажитацию, бессонницу, нарушения аккомодации глаз, запоры, потерю аппетита, тошноту, боли в желудке, рвоту, сухость или неприятный привкус во рту, повышенное потоотделение, аллергические реакции (кожную сыпь или крапивницу), ангинозные боли, тики, двигательные гиперкинезы, гипертермию. При длительном применении или использовании высоких доз препаратов могут развиться кардиомиопатия, повышение АД, психотические реакции или состояния, уменьшение полового влечения и потенции, снижение массы тела, спутанность сознания или делирий, повышение тактильной или болевой чувствительности, тремор, мышечные подёргивания, шум в ушах, судорожный синдром. Лекарственное взаимодействие При сочетании психостимуляторов с трициклическими антидепрессантами возможно усиление симпатомиметических эффектов, что может приводить к развитию аритмий, тахикардии, артериальной гипертензии и гипертермии. Ингибиторы МАО, включая фуразо-лидон, селегилин, могут пролонгировать и усиливать стимуляцию сердечной деятельности и прессорные эффекты амфетаминов (что проявляется сердечными аритмиями, головной болью, рвотой, гипертоническими и гиперпирексическими кризами). Поэтому амфетамины не следует назначать ранее чем через 14 дней после отмены ингибиторов МАО. Применение симпатомиметиков и леводопы в сочетании с амфетаминами может привести к перевозбуждению ЦНС с развитием выраженного психомоторного возбуждения, бессонницы, а иногда и судорожного синдрома, а также к усилению влияния симпатомиметиков на сосуды и сердце. Психостимуляторы ослабляют антипсихотическую активность нейролептиков. С другой стороны, нейролептики, особенно препараты с выраженными ад-реноблокирующими свойствами, препятствуют действию психостимуляторов. 756 -v- Клиническая фармакология •♦• Часть II ♦ Глава 28 При одновременном назначении амфетаминов с (3-адренобло-каторами возможно увеличение вероятности развития артериальной гипертензии и чрезмерной брадикардии вплоть до полной АВ-блокады. При сочетании с сердечными гликозидами повышается риск развития сердечных аритмий. При сочетании амфетаминов и гормонов щитовидной железы может усиливаться побочное действие на сердце, в частности повышается риск развития коронарной недостаточности. Амфетамины могут снижать эффективность некоторых антигипертензивных средств, в том числе диуретиков. Средства для ингаляционного наркоза (фто-ротан и в меньшей степени энфлуран) могут повышать чувствительность миокарда к действию адрено- и симпатомиметических средств, в том числе амфетаминов, увеличивая тем самым риск развития тяжёлых желудочковых аритмий. При одновременном применении с амфетаминами возможно замедление всасывания в кишечнике некоторых противосудорожных средств (этосуксимида, фенобарбитала и фенитоина). Средства, повышающие кислотность желудочного сока (например, аскорбиновая и глутаминовая кислоты, фруктовые соки), а также ЛС, повышающие кислотность мочи (например, аммония хлорид), могут снижать эффект амфетаминов вследствие уменьшения их всасывания и ускорения выведения. Средства, подщелачивающие мочу (например, натрия гидрокарбонат, антацидные препараты, содержащие кальций и магний, ингибиторы карбоангид-разы), усиливают действие амфетамина вследствие замедления его выведения из организма. Благодаря вторичным антихолинергическим эффектам амфетамин может усиливать действие холиноблокирующих средств. Сочетание кофеина с другими производными ксантина (аминофиллином, тео-филлином), а также с бронхорасширяющими средствами из группы адреностимуляторов может усилить основные и побочные эффекты. Циметидин, макролиды (эритромицин), ципрофлоксацин, перораль-ные контрацептивы, дисульфирам снижают метаболизм кофеина и увеличивают его концентрацию в крови. Фенитоин, примидон и барбитураты увеличивают общий клиренс кофеина. Совместное назначение кофеина с р-адреноблокаторами может приводить к взаимному ослаблению терапевтических эффектов. Кофеин увеличивает выведение лития из организма и может снижать его концентрацию в плазме крови, а также препятствует всасыванию кальция из ЖКТ. Мексилетин может уменьшить выведение кофеина на 50% и усилить его стимулирующие эффекты. Психотропные лекарственные средства ♦ 757 Нейрометаболические стимуляторы (ноотропы, церебропротекторы) Нейрометаболические стимуляторы — ЛС, способные активизировать нейрометаболические процессы в головном мозге и оказывать антигипоксическое действие. В психиатрической практике к церебропротекторам или ноотро-пам относят пирацетам, аминалон, пиритинол, гопантеновую кислоту, пикамилон, фенибут, меклофеноксат, бемитил и церебролизин. Ноотропные средства усиливают энергетические процессы в тканях головного мозга. Циклическое производное ГАМК пирацетам — нейрометаболический стимулятор коркового действия, препарат нормализует умственную деятельность, а также ослабляет вестибулярные расстройства. фармакокинетика Пирацетам быстро всасывается при приёме внутрь, пик его концентрации в плазме крови отмечают через 40 мин. Биодоступность составляет 100%. Препарат легко проникает через ГЭБ, а также распределяется в печени, почках, селезёнке, лёгких. Пирацетам не связывается с белками плазмы, не метаболизируется, в основном выводится почками и только 1-2% — с жёлчью. Т равен 4 ч. Пирацетам быстро проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко. Показания Острая или резидуальная церебрально-органическая недостаточность, когнитивные расстройства ЦНС, астенические состояния различного происхождения, интеллектуально-мнестические нарушения при сосудистых, травматических, инфекционных, токсических, дегенеративных и других поражениях головного мозга. Препараты с отчётливыми стимулирующими свойствами (меклофеноксат, пиритинол, бемитил, пирацетам) применяют при астено-Депрессивных и астеноапатических состояниях, некоторых депрессиях органического происхождения. Сбалансированный спектр действия гопантеновой кислоты обусловливает более широкие показания к её применению, включая не-врозоподобные и диссомнические расстройства. 758 ♦ Клиническая фармакология <0- Часть II О- Глава 28 В неврологической практике доказана эффективность ноотропов при мигренях, невралгиях и других болевых синдромах, в офтальмологии — у больных с первичной открытоугольной глаукомой (натрия оксибат). Противопоказания Индивидуальная непереносимость. Режим дозирования и применение В психиатрической практике церебропротекторы обычно назначают в виде курса лечения (1-3 мес) в следующих дозах (г/сут): ами-налон — 1,5-3,0, меклофеноксат — 0,3-1,0, пикамилон — 0,1-0,2, пиритинол — 0,3-0,5, бемитил — 0,5-1,5, гопантеновая кислота — 1,5-3,0, фенибут — 0,5-1,5, пирацетам — 2,4-8,0. При острых органических психозах и коматозных состояниях пирацетам назначают в дозе до 20-30 г/сут, включая парентеральное и особенно внутривенное капельное введение. При острой патологии (инсульты, коматозные состояния) фармакологический эффект пирацетама проявляется прежде всего в пробуждающем воздействии, при этом на некоторое время может восстанавливаться ясное сознание, уменьшается неврологическая симптоматика. К сожалению, в большинстве случаев эффект носит временный и истощающий характер. При лечении препаратами этой группы хронической патологии (резидуальная органическая недостаточность ЦНС, психоорганический синдром) редуцируются астенические, эпилептиформные расстройства, уменьшаются нарушения памяти и др. Ноотропное действие препаратов обнаруживают также и у здоровых лиц, причём прежде всего речь идёт об усилении активности и повышении эффективности высших интегративных (корковых) функций мозга, т.е. повышении умственной работоспособности. Необходимо учитывать, что ноотропное действие не ограничивается только повышением интеллектуально-мнестических возможностей; оно также связано с психостимулирующим (усилением побуждений) и антиастеническим (поддержанием концентрации внимания) действиями. Адаптогенный эффект частично реализуется посредством вегето-стабилизирующего, антипаркинсоническо-го и транквилизирующего эффектов. Многие из перечисленных Психотропные лекарственные средства ♦ 759 воздействий присущи другим классам психотропных средств, но их совокупность характерна только для нейрометаболических стимуляторов. Большинство препаратов в той или иной степени обладает психостимулирующими свойствами. В наибольшей мере они выражены у меклофеноксата, пиритинола и бемитила. Лишь фенибут, пикамилон, гопантеновая кислота имеют отчётливое транквилизирующее (седа-тивное) действие, что позволяет их назначать в вечернее время при органических нарушениях с гиперстеническими чертами, а также сильно возбудимым пациентам с интеллектуальной недостаточностью. Гопантеновая кислота и пикамилон обладают противосудорож-ной активностью, поэтому их назначают больным эпилепсией. Кроме того, гопантеновая кислота, пикамилон и фенибут оказывают антипаркинсоническое и антидискинетическое действия, что особенно важно при лечении больных нейролептиками. Ноотропные свойства обнаружены у отечественного транквилизатора мебикара, а также у димефосфона, мексидола, семакса. Побочное действие Нейрометаболические стимуляторы, как правило, хорошо переносятся. В некоторых случаях (у пожилых лиц) при применении средств с психостимулирующей активностью (меклофеноксат, пиритинол, бемитил, пирацетам) могут развиваться транзиторные явления гиперстимуляции в виде тревожности, раздражительности и нарушений сна. При быстром внутривенном введении натрия оксибата возможно появление двигательного возбуждения, судорожного синдрома, а при длительном применении — гипокалиемии. НОРМОТИМИКИ (ТИМОИЗОЛЕПТИКИ) Нормотимики (тимоизолептики) — ЛС, способные уменьшать циркулярные расстройства аффективной сферы (колебания настроения), а при профилактическом применении предотвращать развитие депрессивной и маниакальной симптоматики. К препаратам нормотимического действия относят следующие: • соли лития (карбонат, глюконат, хлорид, цитрат, оксибат, пролонгированные препараты лития); • производные карбазепина (карбамазепин); 760 "v- Клиническая фармакология ■$■ Часть II -О- Глава 28 Психотропные лекарственные средства ♦ 761
• вальпроевую кислоту (натриевая, кальциевая, магниевая соли); • блокаторы кальциевых каналов: верапамил, нифедипин, дил-тиазем. Фармакодинамика Нормотимический эффект этой группы препаратов связывают с активацией ГАМК-ергической передачи. Высокие дозы карбамазе-пина и вальпроевой кислоты подобно солям лития снижают метаболизм ГАМК путём ингибирования ГАМК трансаминазы в гиппокам-пе, базальных ганглиях и коре головного мозга. Дофаминергическое действие связано отчасти с тем, что ГАМК — пресинаптический модулятор дофаминергических нейронов. Нормотимики повышают активность холинергической системы. Некоторые препараты влияют на транспорт Na+ через мембраны центральных нейронов. Центральное действие нормотимиков связано также с подавлением активации аденилатциклазы, влиянием на бензодиазепиновые и опиатные рецепторы. Подобным многообразием механизмов действия можно объяснить широкий спектр показаний к применению солей лития и противосудорожных препаратов с нормотимической активностью. Нормотимические препараты вызывают отчётливый антиманиакальный эффект, антидепрессивное действие при лечебном и в меньшей степени при профилактическом применении выражено значительно слабее. По некоторым данным все они оказывают регулирующее влияние на биологические ритмы в целом, в том числе на циркадианный, что, в частности, проявляется нормализацией цикла сон-бодрствование при его нарушении. Фармакокинетика Независимо от пути введения соли лития в организме быстро диссоциируют и циркулируют в виде ионов. Ионы лития легко всасываются из ЖКТ, Ста в крови при пероральном приёме лития карбоната отмечают через 1-3 ч. Ионы лития не связываются с белками, быстро распределяются в тканях организма. Быстрее всего ионы лития проникают в почки, медленнее всего — в мозговую ткань. В СМЖ содержится в среднем в 2 раза меньше лития, чем в плазме крови. 95% дозы лития выводится почками. Хотя для полного выведения из организма необходимо 10-14 дней, половина дозы элиминируется через сутки. Выведение лития происходит пропорционально его кон- центрации в плазме крови, при этом 4/5 части фильтруемых через клубочки ионов лития реабсорбируется вместе с ионами натрия и водой в проксимальных извитых канальцах. В дистальных извитых канальцах ионы лития практически не реабсорбируются. Поэтому почечный клиренс лития весьма постоянен и составляет около 1/5 части уровня его клубочковой фильтрации. При отрицательном балансе ионов натрия и воды увеличивается и реабсорбция лития. Кроме того, литий обладает собственным диуретическим (салуретическим) действием. Карбамазепин медленно всасывается из ЖКТ, и пик его концентрации в крови отмечают только через 4-Ю ч после приёма. Т кар-бамазепина колеблется от 36 до 15 ч (после повторного приёма). Концентрация карбамазепина в грудном молоке составляет около 25-60% содержания препарата в плазме крови.
|
||||||||||
Последнее изменение этой страницы: 2017-02-10; просмотров: 546; Нарушение авторского права страницы; Мы поможем в написании вашей работы! infopedia.su Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. Обратная связь - 3.144.84.155 (0.069 с.) |