Клинический случай 3-6. Дефицит фермента IPAK-4

Девочка 9 лет поступила в стационар с предваритель­
ным диагнозом менингит. В анамнезе — септичес­
кий артрит (этиологический фактор — Streptococcus
pneumoniae), а также несколько эпизодов развития
глубоких абсцессов, вызванных пиогенными штам­
мами стафилококков и стрептококков. Каждый из
описанных выше случаев инфекции не сопровож­
дался существенными изменениями в общем анализе
крови, включая изменения в лейкоформуле, а также
изменениями абсолютного количества лейкоцитов,
включая количество нейтрофилов и лимфоцитов.
Любопытно, что уровень белков острой фазы воспале­
ния был также в пределах нормы. Например, уровень
С-реактивного белка ни в одном из вышеописанных
случаев не превышал 35 мг/л. Другие параметры
(функциональные пробы печени, уровень активности
определённых фракций компонентов системы комп­
лемента), а также уровень иммуноглобулинов сыво­
ротки также были в пределах нормы (таблица 3-12).
Единственным отклонением из параметров, иссле­
дованных в период описанных выше инфекционных
осложнений, явилось снижение уровня флюоресцен­
ции дигидрородамина клеток периферической крови
in vitro после проведения их стимуляции липополи-
сахаридом (ЛПС). Несколько лет спустя аналогич­
ное снижение способности мононуклеарных клеток
отвечать на стимуляцию ЛПС in vitro было выявле­
но с использованием другого параметра активации:
способности клеток синтезировать интерлейкин-6
в ответ на стимуляцию ЛПС in vitro. Было сдела­
но предположение, что нарушение функциональной
активности мононуклеарных клеток может являться
следствием дефекта активации ядерного транскрип­
ционного фактора к(3 (NF-кр). Проведение генети­
ческого анализа подтвердило данное предположен!
и выявило дефект гена, кодирующего IPAK-4.____

Таблица 3-12. Иммунный статус ребёнка с дефектом IPAK-4

Параметры

Пациент с дефектом IPAK-4 Нормальные значения

Уровень снижение интенсивности свечения дигидрородамина

Без стимуляции (контроль)

Стимуляция форболовым эфиром

Стимуляция липополисахаридом

99,2±0,9%

более 60%

Уровень сывороточных иммуноглобулинов

IgG

16,7

6,0-13,0 г/л

 

IgA

IgM

IgE

1,1

1,9

0,8-3,0 г/л

0,4-2,5 г/л

менее 125 МЕ/л

Иммунодефициты 85

Уровень антиген-специфичных антител IgG после проведения вакцинации

Возбудитель столбняка

0,06

более 0,01 МЕ/мл

 

Возбудитель дифтерии

Pneumovax

0,18

более 100

более 0,01 МЕ/мл

более 50 МЕ/мл

 

Haemophilus influenzae тип b

1,36

более 1 мкг/мл

 

 

Моноциты и дендритные клетки первыми реагируют на попадание патогена в организм. При распозна­вании чужеродного материала эти клетки подверга­ются активации и начинают синтезировать и секре-тировать цитокины, стимулирующие Т-лимфоциты. Моноциты и дендритные клетки также инициируют развитие острой фазы воспаления, необходимой для ограничения зоны патологического процесса и предо­твращения диссеминации возбудителя. Нарушения в передаче активационных сигналов у данных клеточ­ных популяций приводят к повышению восприим­чивости к различным инфекционным заболеваниям. Примерами служат нарушения структуры рецепторов для цитокинов, необходимых для клеточной актива­ции (например, к ИЛ-1, ИЛ-15 и ИЛ-17), а также нару­шения структуры внутриклеточных адаптерных моле­кул, участвующих в передаче сигналов в клеточное ядро и приводящих к активации транскрипционных факторов. Так как активация ядерного транскрип-

ционного фактора NF-кр (nuclear factor кр) является ключевым моментом активации генов, регулирующих различные типы реакций иммунного ответа, процессы воспаления, адгезии клеток и их апоптоза, становит­ся понятным, почему нарушения активации данного фактора транскрипции приводят к развитию тяжё­лых инфекционных заболеваний различной нозоло­гии. Дефекты генов, кодирующих структуру киназы IRAK (IL-1 receptor associated kinase), связанной с внут­риклеточными доменами рецептора к ИЛ-1, приводят к нарушениям активации моноцитов и дендритных клеток. Кроме того, дефект киназы IRAK сущест­венным образом ослабляет передачу активационного сигнала при связывании Toll-подобных рецепторов с различными компонентами патогенов бактериального и вирусного происхождения. Перечень известных к настоящему времени нарушений во внутриклеточной передаче активационных сигналов, приводящих к раз­витию иммунодефицита, представлен в таблице 3-13.

Таблица 3-13. Некоторые примеры генетически детерминированных дефектов, лежащих в основе нарушений адаптивного и врождённого иммунного ответа

Адаптивный иммунный ответ

Характер нарушений

Лимфоциты

Нарушения дифференцировки, приводящие к Нарушения В-клеток
снижению количества клеток (болезнь Брутона)

________________________________________ Нарушения Т-клеток (синдром Ди-Джоджи)

Нарушения рецепторного аппарата

Дефект общей у-цепи цитокиновых рецепторов

Нарушения сигнальных путей передачи актива- Дефект 'АКЗ-киназы ционного сигнала

 

Нарушения эффекторных функций

Нарушения синтеза и секреции перфоринов СО8-лимфоци-тами

 

Врождённый иммунный ответ

Неизвестен

Дендритные клетки

Нейтрофилы

Нейтропения

Макрофаги

Неизвестен

 

 

ТЬК2типа

Молекулы семейства адгезии Рецепторы к ИЛ-12 и ИФН-у

 

Дефект IPAK-4

Хроническая гранулематоз- Синдром Чедиака—Хигаси ная болезнь вследствие нару- вследствие нарушения слия-шений процессов «дыхатель- ния фагосом с лизосомами ного взрыва» из-за дефектов цитохромов