Дефекты функционирования других органов и систем

Синдром Ди- Гипофункция щитовидной желе-
Джорджи зы, конвульсии, судороги

Дефекты сердечно-сосудистой

системы

Анатомические дефекты строения

лица

Часто рецидивирующие инфекции

встречаются редко

Хронический кандидоз кож­ных и слизистых оболочек

Инфекции кожи, ногтей и слизис­тых оболочек, вызываемые Candida albicans

Различные эндокринные наруше­
ния — гипофункция щитовидной
железы, болезнь Аддисона и др.
Рецидивирующие бактериальные
инфекции

Нарушение Рецидивирующие инфекции (бак-пуринового териальные, вирусные, грибковые) метаболизма Неврологические нарушения (в 60% случаев)

Аутоиммунные заболевания
Задержка развития____________

Атаксия-телеан-гиэктазия

Церебральная атаксия, сочетаю­щаяся с гиперкинезами и прогрес­сирующей деменцией Телеангиэктазия

Гиперпигментация после пребыва­ния на солнце

Другие хромосомные аномалии Дисфункция половых органов Злокачественные

_______________ новообразования______________

Синдром Тромбоцитопения

Вискотта— Склонность к кровоточивости из-

Олдрича за снижения абсолютного коли-

чества тромбоцитов Экзема

Рецидивирующие бактериальные
инфекции
Злокачественные
^______________ новообразования______________

Иммунодефициты 83

3.3.2. Возможности коррекции дефек­тов Т-клеточного звена иммунной сис­темы

Ранняя диагностика комбинированного иммуноде­фицита крайне важна для оценки прогноза и выбо­ра тактики лечения. У детей необходимо проводить дифференциальную диагностику комбинированного иммунодефицита и ВИЧ-инфекции. Профилактика осложнений комбинированного иммунодефицита является выполнимой задачей, чего не скажешь об их лечении. Учитывая тот факт, что основные генетичес­кие дефекты, являющиеся причинами развития ком­бинированного иммунодефицита уже установлены, весьма информативным будет проведение амниоценте-за в пренатальном периоде у беременных, гетерозигот­ных по какому-либо признаку иммунодефицита. Терапия лиц с комбинированными иммунодефици-тами включает не только проведение антибиотике-терапии для коррекции инфекционных осложнений, но и различные профилактические мероприятия. Для предотвращения инфицирования лица с подобными отклонениями в иммунной системе должны находить­ся в специально оборудованных палатах, позволяющих обеспечить максимально стерильные условия. Лицам с подобными дефектами противопоказана иммуни­зация живыми вакцинами, которая может привести к развитию генерализованной инфекции. Следует также воздерживаться от проведения гемотрансфузий из-за опасности развития реакции «трансплантант против хозяина». Для профилактики подобных осложнений рекомендуют использовать предварительно подверг­шуюся облучению («иррадиированную») кровь. Трансплантация иммунокомпетентных клеток — один из наиболее перспективных методов временной коррек­ции комбинированных иммунодефицитов. Пересадка костного мозга является методом выбора при коррекции любой разновидности комбинированного иммуноде­фицита. Заместительная терапия цитокинами, факто­рами роста, а также недостающими ферментами, при­водящими к развитию иммунодефицитов, оказывает лишь временный терапевтический эффект. Например, заместительная терапия аденозиндезаминазой высо­коэффективна, но только на очень короткий период времени по причине нестабильности вышеуказанного фермента. В то же время, выраженный (хотя и кратков­ременный) положительный терапевтический эффект в результате использования данного фермента является мощным стимулом для синтеза организмом собствен­ного аналога, обладающего большей стабильностью. Исследования, проводимые в этом направлении, нахо­дятся на самом начальном этапе. Всё вышеизложен­ное свидетельствует о том, что на сегодняшний день раннее проведение трансплантации костного мозга является стратегией выбора для профилактики ослож­нений комбинированных иммунодефицитов. Идентификация генетических дефектов, ответствен­ных за развитие комбинированных им мунодефицитов, является предпосылкой для внедрения в практику гемотерапии. Одной из проблем в реализации данного направления является разработка вектора, обеспечи­вающего доставку генетического материала. Наиболее перспективным инструментом доставки генетического

материала являются ретровирусные векторы. Тем не менее, при данном способе доставки недостающего (или неработающего) гена имеется риск развития лей­кемий, случаи развития которых уже были описаны в литературе. Для внедрения генотерапии в практи­ческое здравоохранение должны быть разработаны определённые требования и показания для проведения подобной процедуры. Некоторые из них приведены в таблице 3-11. Имеются успехи при использования гено­терапии для коррекции дефектов общей цитокиновой у-цепи (тяжёлый комбинированный иммунодефицит, сцепленный с Х-хромосомой), дефектов молекул адге­зии, хронического гранулематоза и др.

Таблица 3-11. Требования, указывающие на целесо­
образность и возможность проведения генотерапии у
человека____________________________________

Отсутствие других эффективных методов лечения Установлен генетический дефект, ответственный за

развитие клинических симптомов________________

Возможность клонирования___________________ |

Идентификация клеток-мишеней для проведения" трансфекции и возможность последующей оценки их

созревания и дифференцировки_________________

Высокая вероятность успешной доставки (трансфек-
ции) генетического материала в клетку-мишень Ч
Возможность оценки продуктов синтеза трансфеци-f
рованного в клетку-мишень гена_______________

Безопасность трансфекции (например, использо­
вание для трансфекции векторы, не являющихся!
потенциально онкогенными)___________________ *

Однако следует признать, что проблема доставки гене­тического материала остаётся нерешённой и является основанием для разработки новых эффективных и безопасных векторов. Поэтому на сегодняшний день генотерапию нужно применять только в тех случа­ях, когда пересадка костного мозга нежелательна для реципиента или не может обеспечить существенное улучшение его состояния. В последнее время большие надежды связывают с пересадкой стволовых клеток. Проведение подобной процедуры перспективно для коррекции не только комбинированных иммуноде­фицитов, но и заболеваний других нозологических групп.

3.4. Первичные дефекты неспецифичес­кого (естественного) иммунитета

Клинические проявления нарушений функциони­рования неспецифического иммунитета известны с давних пор. Например, у лиц с нейтропенией повы­шена восприимчивость к тяжёлым инфекционным заболеваниям. Более того, нарушения функциониро­вания факторов естественного иммунитета приводят к отклонениям в развитии антигенспецифического иммунного ответа. Эти две системы защиты чело­веческого организма от патогенов работают в тес­ной взаимосвязи друг с другом. Одним из примеров такого взаимодействия является усиление фагоцитоза бактериальных патогенов, предварительно покрытых специфическими иммуноглобулинами и отдельными

ГЛАВА 3

компонентами системы комплемента (т.е. опсонизиро-ванных бактерий). Подтверждением тесной взаимосвя­зи между факторами врождённого и приобретённого иммунитета является также значительное сходство в клинических симптомах, развивающихся у лиц с недо­статочностью фагоцитарной функции нейтрофилов или макрофагов и дефектами антителообразования, а также нарушениями в работе системы комплемента (см. рис. 3-2). Несмотря на широкий спектр описанных выше нарушений, все лица с дефектами врождённо­го иммунитета подвержены развитию бактериальных инфекций.