Клинический случай 3-2. Дефект экспрессии CD40L

Мальчик в возрасте 4-х лет поступил с жалобами на непрекращающиеся в течение последнего меся­ца болезненные ощущения в ротовой полости, а также боли в животе в течение последних двух месяцев. В последние 2 недели гастралгия сопро­вождалась диареей. В возрасте 9 месяцев впервые перенёс пневмонию, сочетавшуюся с транзиторной нейтропенией. В анамнезе отмечены неоднократ­ные инфекции среднего уха и органов дыхания. Семейный анамнез без особенностей. Является четвёртым ребенком в семье, имеет трёх сестёр, у которых аналогичных симптомов и жалоб отмечено не было.

При обследовании ребёнка выявлены множест­венные язвы в ротовой полости, увеличение нёб­ных миндалин, гнойные выделения из носовых полостей, рубцовые изменения барабанных пере­понок, вздутие живота, а также гепатоспленоме-галия.

Для исключения неспецифического язвенного колита был проведён комплекс диагностических мероприятий, в том числе, микроскопия стула. При микроскопии стула был обнаружен патоген рода Cryptosporidium. В связи с наличием гепатосплено-мегалии ребёнку были проведены функциональ­ные пробы печени. Уровень печёночных ферментов в сыворотке оказался повышенным. Результаты ультразвукового обследования органов брюшной полости выявили диффузное увеличение пече­ни, сочетавшееся с расширением общих жёлчных протоков. Для исключения тяжёлого комбиниро­ванного иммунодефицита была проведена оцен­ка иммунного статуса (подсчёт количества Т- и В-лимфоцитов, а также содержания иммуногло­булинов в сыворотке). Несмотря на нормальные значения количества Т- и В-лимфоцитов, уровень сывороточных иммуноглобулинов IgG и IgA был существенно ниже нормальных значений. Уровень С-реактивного белка и сывороточного альбумина был в пределах нормы.

Учитывая повышенные количества общего IgM в сыворотке ребёнка, ему был поставлен пред­варительный диагноз: гипер-1§М-синдром. Для подтверждения этого диагноза были проведены дальнейшие лабораторные исследования. После выделения лимфоцитов из периферической крови было проведено их культивирование в присутствии традиционных активаторов (фитогемагглютини-на). После стимуляции оценили экспрессию акти-вационных маркёров на поверхности лимфоцитов, включая экспрессию CD40L. В то время как после стимуляции лимфоцитов было отмечено сущест­венное увеличение на их поверхности уровня экс­прессии традиционных активационных маркёров (CD69, CD71), уровень экспрессии CD40L был по-прежнему чрезвычайно низким (менее 1% клеток экспрессировало CD40L) и не отличался от фоно-

Иммунодефициты 75

*.,

экспрессии CD40L нарушение структуры и опустошение гер-

ное увеличение лимфатических узлов и селезенки. При морфологическом исследовании органов рети-кулоэндотелиальной системы выявляют скопления незрелых В-лимфонитов в области герминативных центров.

Общий вариабельный иммуноде­фицит

Общий вариабельный иммунодефицит (клинический случай 3-3) включает группу патологических состоя­ний различной нозологии и является наиболее распро­страненной формой первичных гуморальных иммуно-дефицитов. Примерно 90% клинически выявляемых случаев первичных иммунодефицитов гуморального звена составляют именно общие вариабельные имму-нодефициты.

s

Рис. 3-7. С rpy ктура а имфатического узла у пациента с дефектом минативных центров

Коррекция данного состояния заключается в прове­дении заместительной терапии иммуноглобулинами. Учитывая высокий риск развития злокачественных новообразований и заболеваний печени в зрелом воз­расте, пересадка костного мозга в детском возрасте является наиболее перспективным направлением про­филактики вышеуказанных осложнений. Таким образом, нарушение взаимоотношений между молекулами CD40 и их лигандами CD40L приводит к нарушениям в переключении изотипов иммуногло­булинов и формировании герминативных центров. У пациентов с такими нарушениями отмечают рез­кое уменьшение количества иммуноглобулинов раз­личной специфичности, что существенным образом ограничивает возможности участия гуморального звена иммунной системы в формировании антиген-специфического иммунного ответа. У пациентов с гипер-1§М-синдромом происходит генерализован-

ГЛАВА 3

Клинический случай 3-3. Общий вариабельный имму­нодефицит

Женщина 64-х лет поступила в клинику с острой долевой пневмонией и опоясывающим лишаем. В течение последних 5 лет она дважды лежала в стаци­онаре с пневмонией. После проведения соответству­ющего лечения пациентка выписывалась из клини­ки в удовлетворительном состоянии без каких-либо остаточных симптомов заболевания. В детском воз­расте тяжёлых и часто повторяющихся инфекци­онных заболеваний органов дыхания отмечено не было. В возрасте 35 лет больная отмечает приступ серонегативного артрита. При сборе анамнеза уда­лось выявить, что были эпизоды диареи, наблюдав­шиеся у больной в позднем юношеском возрасте. Продолжительность подобных эпизодов составляла от 2 дней до 2 недель с частотой дефекации до 6 раз в сутки. Семейный анамнез без особенностей, женщи­на замужем, имеет двух сыновей в возрасте 30 и 37 лет без аналогичных признаков заболевания. При обследовании выявлено: уровень гемоглобина соответствует норме (115 г/л), содержание нейтрофи-лов и лимфоцитов — в пределах нормы. Содержание Т- и В-лимфоцитов в периферической крови в пре­делах нормы. При проведении бактериологическо­го анализа кала патогенов не выявили. Каких-либо органических изменений со стороны органов желу­дочно-кишечного тракта с применением инвазивных методов диагностики выявить не удалось. При иссле­довании содержания иммуноглобулинов сыворотки (таблица 3-6) было выявлено значительное снижение их уровня. Также не удалось выявить антигенспе-цифических IgG, несмотря на то, что больная полу­чила 1 год назад бустерную дозу вакцины против Streptococcus pneumoniae, а также столбнячного ана­токсина.

Таким образом, методом исключения больной был поставлен диагноз общего вариабельного иммуноде­фицита и назначены двухнедельные курсы замести­тельной терапии в виде внутривенных инфузий пре- паратов иммуноглобулина в месячной дозе 400 мг/кг.

Таблица 3-6. Иммунный статус пациента с общим
вариабельным иммунодефицитом________________

Содержание иммуноглобулинов в сыворотке (г/л)

IgG 3,15 (7,2-19,0) норма

IgA

0,11

(0,8-5,0)

IgM

0,66

(0,5-2,0)

_______ Функциональная активность антител_______

отсутствуют

Ответ на иммунизацию — антигенспецифичные антитела класса G (IgG) к следующим патогенам Столбнячный анатоксин (норма не менее 0,85 МЕ/мл)

отсутствуют

Дифтеритический анатоксин (норма не менее 0,2 МЕ/мл)

отсутствуют

Пневмококковый полисахарид (норма не менее 80 МЕ/мл)

Популяционный состав лимфоцитов в периферической крови (х!0⁹/л)

 

Общее количество лимфоцитов	2,1	(норма 1,5-3,5)
Т-лимфоциты
CD3	1,31	(0,9-2,8)
CD4	0,89	(0,6-1,2)
CD8	0,41	(0,4-1,0)
В-лимфоциты
CD19	0,2	(0,2-0,4)
NK-лимфоциты
CD16/CD56	0,2	(0,2-0,4)

Данная форма иммунодефицита проявляется значитель­ным снижением уровня сывороточных иммуноглобули­нов (в первую очередь IgG), а также секреторного IgA на фоне нормального содержания В-лимфоцитов. Также характерно отсутствие герминативных центров и плаз­матических клеток в лимфоузлах и селезёнке, что явля­ется результатом блокады созревания В-лимфоцитов в плазматические клетки (т.е. блок созревания происходит на более поздней стадии по сравнению с агаммагло-булинемией, сцепленной с Х-хромосомой). Симптомы заболевания типичны для этой группы — частые сину­ситы, отиты, заболевания дыхательных путей, вызван­ные инкапсулированными патогенами (см. рис. 3-2 и рис. 3-4). Тем не менее, у 90% пациентов с общим вари­абельным иммунодефицитом симптомы развиваются постепенно и достигают максимума к 15—20 годам жизни. У лиц с общим вариабельным иммунодефицитом имеет­ся склонность к развитию аутоиммунных заболеваний, хронических заболеваний органов дыхания, диареи и синдрома мальабсорбции. Примерно 1/3 больных с вари­абельным иммунодефицитом имеет нарушения клеточ­ного звена. Принципы терапии при данной патологии такие же, как при гипогаммаглобулинемии, сцепленной с Х-хромосомой, и заключаются в проведении замести­тельной терапии иммуноглобулинами. Осложнения у данной группы лиц весьма разнообразны. Это выглядит вполне логичным, так как общий вариабельный имму­нодефицит является следствием множества генетических дефектов и сопровождается самыми разнообразными нарушениями гуморального звена иммунной системы.

Селективные дефициты IgG

Селективный дефицит IgG может затрагивать все под­классы IgG и протекать на фоне нормального или даже повышенного содержания общего IgG в сыворотке. Следовательно, селективные дефициты какого-либо подкласса IgG (IgGl, IgG2 или IgG3) часто остаются незамеченными, поскольку количество общего IgG в сыворотке не изменяется. Большинство иммунодефи-цитов, сопровождающихся значительными отклонени­ями в содержании различных подклассов IgG, являются комбинированными гуморальными иммунодефицита-ми, сочетающимися с недостаточностью IgA. Поэтому клинические проявления недостаточности различных подклассов IgG и дефицита IgA в основном проявляются частыми возвратными инфекциями бактериальной при­роды (клинический случай 3-4).

Иммунодефициты 77

Клинический случай 3-4. Дефицит IgA, сочетающийся с дефицитом различных подклассов IgG

Уровень антител класса IgG после перенесенных
________ инфекционных заболеваний

 

Мужчина в возрасте 48 лет обратился к врачу с жало­бами на потерю веса и периодически повторяющиеся приступы диареи. Микроскопическое исследование стула не выявило каких-либо отклонений от нормы. В анамнезе — пневмония (2 раза), среди сопутству­ющих заболеваний выявлен хронический синусит, симптомы которого пациент испытывает с 33-летнего возраста. Несмотря на то, что при осмотре больного выявлено значительное похудание, данных за наличие какого-либо злокачественного новообразования не выявлено. Лимфоаденопатии, гепотаспленомегалии, симптома «барабанных палочек», а также аускульта-тивных признаков, свидетельствующих о наличии воспалительного процесса в лёгких, также выявлено не было. Уровень гемоглобина, сывороточного альбу­мина, а также функциональные пробы печени были пределах нормы. Результаты иммунологических тестов отражены в таблице 3-7. Несмотря на то, что в результате проведения микроскопии кала выявить патоген не удалось, при исследовании биоптата сли­зистой оболочки тощей кишки была выявлена Giardia lambha. Результаты эндоскопического исследования выявили признаки выраженного воспаления и гипер­трофии слизистых оболочек гайморовых пазух. \& основании проведённой оценки иммунного ста-уса пациенту был поставлен диагноз дефицита IgA, сочетающегося с дефицитом некоторых подклассов gG, осложнённый развитием хронического гаймо-шта и энтерита, вызванного Giardia lamblia. Пациенту зыла назначена заместительная терапия препарата­ми иммуноглобулина (инфузии 400 мг/кг в месяц), а •акже курс лечения метронидазолом для эрадикации вышеназванного патогена. После проведения лечения бщее состояние больного значительно улучшилось, имптомы синусита и приступы диареи исчезли.

Таблица 3-7. Иммунный статус пациента с дефицитом IgA, сочетающимся с дефицитом различных подклас­сов IgG

Содержание иммуноглобулинов в сыворотке (г/л)
IgG	7,6	(7,2-19,0) норма
IgA	менее 0,1	(0,8-5,0)
IgM	1,2	(0,5-2,0)
IgG)	1,1	(3,6-7,3)
IgG,	3,8	(1,4-4,5)
IgG,	0,1	(0,3-1,1)
IgG4	2,6	(0,1-1,0)
	Функциональная	активность антител

наличие антигенспеци-

Ответ на иммунизацию -
фичных IgG к:_______

Столбнячному анатоксину отсутствуют

(норма 0,85 МЕ/мл) ____

отсутствуют

Дифтеритическому анаток­
сину (норма 0,2 МЕ/мл)

отсутствуют

Пневмококковому полиса- хариду (норма 80 МЕ/мл)

 

отсутствуют отсутствуют отсутствуют

Корь Краснуха Ветряная оспа

Популяционный состав лимфоцитов в периферической крови

Общее количество лимфоцитов	2,8 (норма 1,5-3,5)
Т-лимфоциты

2,2

(0,9-2,8)

CD3

(0,6-1,2)

1,6

CD4

0,6

CD8

В-лимфоциты

0,3

CD19

NK-лимфоциты

0,2

(0,2-0,4)

CD16/CD56

В норме IgGl и IgG2 составляют соответственно 70% и 20% от общего IgG сыворотки. Выработка каждого подкласса IgG зависит от типа и структуры антигена. Например, синтез IgGl и IgG3 происходит на антигены белковой природы, в то время как IgG2 вырабатыва­ются на антигены, имеющие в своём составе углевод­ный компонент. Следовательно, у лиц с селективным дефицитом IgG2 имеется большая вероятность раз­вития синуситов, отитов и пневмоний, возбудителя­ми которых являются бактерии, в состав оболочки которых входят полисахариды (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae тип b, Salmonella typhi и Neisseria meningitidis) (см. рис. 3-2). В то же время, неспособность иммунной системы вырабатывать IgG подклассов 1 и 3 проявляется в виде повышенной восприимчивости к инфекциям, вызываемым другими патогенами (кли­нический случай 3-4).

Антигены полисахаридной природы не способны вызывать стойкий иммунный ответ у детей в воз­расте до двух лет, поэтому инфекции, вызываемые патогенами, имеющими в своём составе полисахарид-ный компонент, типичны для детей данного возраста. Выявление селективных иммунодефицитов подклас­сов IgG (в первую очередь, IgG2) в возрасте до четырёх лет крайне затруднительно. Вакцинация, проводимая детям старше двух лет с использованием вакцин, име­ющих в составе белково-полисахаридные комплексы,

существенным образом меняет спектр тзо^буднтелей,

вызывающих инфекционные заболевания у детей стар­шего возраста.