Первичные иммунодефици-ты гуморального звена

Циты

3.4.2. Нарушения функций нейтрофилов

3.4.3. Нарушения эффекторных функций макро­
фагов

3.4.4. Дефекты компонентов системы комплемента
3.5. Вторичные иммунодефициты

3.5.1. Причины вторичных иммунодефицитов

3.5.2. Синдром приобретённого иммунодефицита
(СПИД)

3.5.3. Пути передачи ВИЧ-инфекции

3.5.4. Некоторые клинические аспекты ВИЧ-
инфекции

3.5.5.Иммунопатогенез синдрома приобретённого
иммунодефицита

3.5.6.Диагностика ВИЧ-инфекции

3.5.7.Принципы терапии ВИЧ-инфекции

3.5.8. Инфекционные заболевания у лиц с ослаб­
ленной иммунной системой

 

J_	\
Первичные 1	Вторичные |
1 те генетически-, детерминированные, • нарушение активности или отсутствие ферментов * • отсутствие какой-либо популяции | клеток иммунной системы i • ослабление или отсутствие их * функциональной активности * Врожденные/приобретенные ''	те вследствие каких-либо заболеваний • злокачественные новообразования лимфоиднои ткани • инфекции, например, ВИЧ-инфекция • нарушения питания • лечение основного заболевания иммуннодепрессантами Зсегда приобретенные

Рис. 3-1. Первичные и вторичные иммунодефициты

Предположение об имеющемся у человека иммуноде­фиците может быть основано на наличии в анамнезе рецидивирующих или оппортунистических инфек­ций. Тип патогенного микроорганизма и скорость развития инфекционного заболевания помогают выяс­нить характер дефекта иммунной системы (рис. 3-2). Например, поломки на уровне врождённого звена иммунитета приводят к острому и тяжёлому течению инфекционного процесса, нередко с его генерализа­цией. Накопленный в течение многих лет опыт кли­нических наблюдений за лицами с дефектами иммун­ной системы позволил сделать следующее заключение. Лица с дефектами гуморального звена иммунной сис­темы, а также системы комплемента, более подверже­ны развитию бактериальных инфекций, вызываемых внеклеточными патогенами. Инфекционные заболе­вания, вызываемые внутриклеточными патогенами (вирусами, простейшими и внутриклеточными бакте­риями) и грибами, развиваются преимущественно на фоне поломок Т-клеточного звена иммунной системы.

ГЛАВА 3

з

ИММУНОДЕФИ

3.1. Введение

3.2 Первичные иммунодефициты гуморального звена

3.2.1. Диагностика первичных гуморальных имму-
нодефицитов

3.2.2. Разновидности первичных гуморальных
иммунодефицитов

3.2.3.Дифференциальная диагностика

3.2.4.Осложнения гуморальных иммунодефицитов

3.2.5.Коррекция гуморальных иммунодефицитов

3.3. Первичные комбинированные (Т- и В-) иммуно­
дефициты

3.3.1.Классификация

3.3.2.Возможности коррекции дефектов Т-клеточ-
ного звена иммунной системы

3.4. Первичные дефекты неспецифического (естествен­
ного) иммунитета

3.4.1. Нарушение функций моноцитов и дендрит­ных клеток

Введение

С момента рождения человек расстаётся со стерильны­ми условиями внутриутробного периода развития. Большинство микроорганизмов, попадающих в человечес­кий организм и образующих колонии, не вызывает ника­ких клинических симптомов и не представляет опасности. Такие бактерии расценивают как полезные. Первая встреча человеческого организма с патогенными бактериями при­водит к развитию клинических симптомов заболевания и инициирует развитие иммунного ответа с формированием иммунологической памяти, что надолго (в некоторых слу­чаях, пожизненно) защищает человека от развития заболе­вания при повторном контакте с патогеном. При каждой встрече с патогеном дальнейшее разви­тие событий зависит от соотношения между защит­ными силами организма и вирулентностью патогена, а также от места внедрения возбудителя. Например, некоторые патогены способны вызывать заболевание только на фоне выраженной иммуносупрессии. Такие инфекционные заболевания называют оппортунистичес­кими. Примером оппортунистических инфекций явля­ется пневмония, вызываемая Pneumocystis carinii, которая развивается только у лиц с выраженной иммуносупрес-сией (например, у ВИЧ-инфицированных лиц). Дефекты иммунной системы могут быть следствием генетических поломок (первичные иммунодефициты) или результатом воздействия на иммунную систему внешних факторов. К таким факторам относят средовые факторы, питание, лекарственные средства и патогенные микроорганизмы, в первую очередь, вирусы (цитомегаловирус, ВИЧ-1 и др.). Иммунодефициты, обусловленные экзогенными факто­рами, называют вторичными (рис. 3-1).

ГЛАВА 3

Гуморальный иммунный ответ/В лимфоциты

S

Клеточный иммунный ответ/Т лимфоциты

НШ

I

Фагоциты

Система комплемента

(классический и альтернативны!

пути активации)

 

Инфекционные осложнения ~Ш при ослаблении одного из р звеньев иммунного ответа,

Генерализация инфекционного процесса дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта

Вирусные инфекции

(диссеминированные)

Гастроэнтериты

Лимфопролиферативные

заболевания

Лимфоадениты

Инфекционные заболевания

кожи

Абсцессы печени, легких,

Патология урогенитального

тракта

Генерализованные бактериальные

инфекции,

Аутоиммунные заболевания

 

Типичные виды патогенных микроорганизмов^

Гноеродные бактерии

Streptococci

Staphylococci

Haemoptiilus

Внутриклеточные патогены

Вирусы

Цитомегаловирус,

Аденовирус

Вирус кори

Вирус простого герпеса

Гноеродные бактерии,

Грибы

Candida Aspergiltus

Pneumocystis cartmt

Простейшие

Cryptospondium

Бактерии

Staphylococct ( проявляющие

Каталазную активность)

Serrate marcescens

Klebsiella, E coli

Burkholdena cepacia

Грибы

Candida Aspergittus

Гноеродные бактерии Streptococci

Netssena

 

Риск развития лимфом, лейкозов и различных форм рака

^^Hpefreexap

Энтеровирусы Вирус полиомиелита Эховирусы Другие бактерии Salmonella Campylobacter

Бактерии

Campylobacter

Mycobactena

Ltstena

Бактерии

Salmonella

Proteus

Nocardta

He отмечено

Вирусы

Цитомегаловирус Вирус простого герпеса

Рис. 3-2. Инфекционные заболевания и другие патологические состояния, развивающиеся из-за нарушений реакций адап­тивного и естественного иммунного ответа

Возраст (годы)

Дети

Взрослые

 

до 4 лет

Транзиторная агаммаглобулинемия новорождённых
Агаммаглобулинемия, сцепленная с Х-хромосомой
(обычно проявляетсявэтомвозрастедотяиестьвероят-
ностъ постановки диагноза и в более позднем возрасте)
Гипер-1§М-синдром (диагностика возможна и в более
позднем возрасте)

 

4-15

16-60

Вариабельные иммунодефициты Гипер-1§М-синдром

Селективные иммунодефициты (IgA, различные под­
классы IgG)__________________________________

Вариабельные иммунодефициты Селективные иммунодефициты (IgA различные подклассы IgG) Дефицит антителообразования вследствие наличия тимомы

Иммунодефициты 69

(в первую очередь антибиотикотерапии) верхний воз­растной порог оказался размытым, и есть надежда, что благодаря генотерапии продолжительность жизни больных существенно увеличится. Подробный сбор анамнеза (врезка 3-1) помогает отдифференцировать первичные иммунодефиииты гуморального звена от частых и рецидивирующих бактериальных инфекций в детском возрасте, не являющихся следствием подав­ления функции гуморального звена иммунной сис­темы. Например, частые бактериальные инфекции респираторного тракта в детском возрасте могут быть следствием сопутствующих заболеваний органов дыха­ния (муковисцедоза и др.). Для постановки правильно­го диагноза в данном случае необходимо проведение комплекса лабораторно-инструментальных исследо­ваний, направленных на диагностику муковисцедоза и определение титра антител в сыворотке.

Врезка 3-1. Признаки, наиболее характерные для гумо­
рального иммунодефицита________________

Рецидивирующие синуситы и заболевания органов дыхания (см. рис. 3-4):

часто требуют хирургических вмешательств;

лобэктомия в детском возрасте и у взрослых;

• бронхоэктазы в раннем детском возрасте.
Диссеминация инфекционного процесса и вовлече­
ние других органов и систем:

• тяжёлые генерализованные инфекционные
поражения кожи (фурункулы, абсцессы);

• инфекционные заболевания кишечника;

• менингиты.

Инфекции обычно вызываются следующими бакте­риями (см. рис. 3-2):

• Streptococcus pneumoniae;

• Haemophilus influenzae.

Часто наблюдаются и неинфекционнные заболева­ния (например, аутоиммунные):

• аутоиммунный тиреоидит;

аутоиммунная тромбоцитопеническая (геморра­гическая) пурпура;

• артриты.

Вирусные и грибковые инфекции не характерны

Специфических клинических проявлений, возникаю­щих вследствие недостаточности содержания антител в сыворотке, не существует. Тем не менее, при обсле­довании пациента в некоторых случаях выявляют пос­ледствия тяжёлых инфекций: перфорацию барабанной перепонки, бронхоэктазы и др.

Лабораторные показатели играют ключевую роль в постановке диагноза. В большинстве случаев выявляют снижение уровня сывороточных имму­ноглобулинов. Полное исчезновение всех классов иммуноглобулинов (агаммаглобулинемия), бывает крайне редко. У большинства лиц с иммунодефи-цитами гуморального звена антитела классов М и G присутствуют в сыворотке, хотя и в следовых количествах. Дефекты синтеза антител могут затра­гивать как отдельные изотипы иммуноглобулинов (например, селективный иммунодефицит IgA), так и сразу несколько типов иммуноглобулинов (наибо-

Иммунодефициты гуморального звена нужно рассмат­ривать с точки зрения созревания и дифференцировки В-лимфоцитов. Это позволяет последовательно разо­брать гуморальные иммунодефициты, начиная с нару­шений начальных этапов развития и дифференциров­ки В-лимфоцитов и заканчивая конечным этапом их дифференцировки на уровне переключения изотипов иммуноглобулинов.

Врождённые иммунодефициты гуморального звена иммунной системы начинают проявляться в возрасте от 4 месяцев до 2 лет. Основным клиническим прояв­лением являются частые бактериальные инфекции. Развитие бактериальных инфекций в данном возрасте обусловлено постепенным истощением запаса антител класса G, полученного ребёнком от матери в период внутриутробного развития (только иммуноглобулины класса G способны проникать через плацентарный барьер) (рис. 3-3). Некоторые разновидности гумораль­ного иммунодефицита являются следствием дефектов генов, сцепленных с Х-хромосомой или наследуемых по аутосомно-рецессивному признаку. Следовательно, сбор анамнеза и выявление аналогичного заболевания у родственников (в первую очередь у родственников мужского пола) является важным подспорьем в пос­тановке правильного диагноза. Тем не менее, следует подчеркнуть, что отсутствие иммунодефицита у родс­твенников не исключает наличие генетически опос­редованной аномалии у пробанда, а также её возник­новение вследствие мутации, возникшей de novo (т.е. только в этом поколении).

Перенос материнского IgGr"

50 -

 

 

 

з	^ZZZ*"^1 "Z-~- — ^"~"	//	1 10
1 Г^"Т 20 30 Birth	1 1
	Внутриутробное развитие (недели)	Возраст (года)

Рис. 3-3. Динамика уровня различных классов иммуног­лобулинов в детском возрасте. Материнский IgG, прошед­ший через плацентарный барьер, постепенно разрушается и исчезает из организма ребёнка к шестому месяцу жизни. Результатом этого является «физиологический провал» вуровне IgG, наблюдаемый между 3 и 6 месяцами жизни ребёнка. По мере синтеза собственных IgG уровень данного иммуноглобулина начинает медленно увеличиваться

Первичные иммунодефициты — редкие заболевания. Их суммарная частота составляет 1:1000000, или 3 случая на 1000 клинически больных. Эти заболевания встречаются преимущественно в детском возрасте, поскольку значительное число больных не доживает до 20 лет, а у остальных дефекты в определённой сте­пени компенсируются, либо их трактуют в контексте обычной инфекционной или соматической патологии. В последнее десятилетие благодаря успехам лечения

Иммунодефициты 71

шенных детей. Именно поэтому у детей, родившихся на сроке беременности 26—32 недели, гораздо чаще воз­никают бактериальные инфекции. Для профилактики инфекционных заболеваний у недоношенных детей в мировой практике широко используют заместитель­ную терапию иммуноглобулинами до того момента, пока иммунная система новорождённого не заработает в полную силу, и концентрация собственных антител не поднимется до уровня, обеспечивающего надёжную защиту от бактериальных инфекций (см. рис. 3-3). Транзиторная агаммаглобулинемия у детей развива­ется на первом году жизни вследствие постепенно­го разрушения материнских JgG, прошедших через плацентарный барьер, и замедленного синтеза собс­твенных JgG. Она является результатом задержки созревания В-лимфоцитов в плазматические клетки (нормальный уровень IgM и IgA в сыворотке и сни­женный уровень IgG) вследствие нарушения межкле­точных взаимодействий между Т- и В-лимфоцитами. Результатом несостоятельности гуморального звена иммунной системы могут быть частые инфекции верх­них дыхательных путей и среднего уха, продолжаю­щиеся до момента нормализации уровня IgG. Уровень IgG обычно нормализуется к 1—2 году жизни ребён­ка. Для проведения адекватных профилактических и терапевтических мероприятий крайне важно провести правильную дифференциальную диагностику транзи-торной гипогаммаглобулинемии с патологической. В большинстве случаев состояние детей с транзиторной гипогаммаглобулинемией не вызывает опасений. По некоторым данным для профилактики тяжёлых бак­териальных инфекций (при значительном снижении уровня IgG в сыворотке) наряду с профилактическим введением иммуноглобулинов целесообразно проведе­ние профилактических курсов антибиотикотерапии. Необходимость в проведении подобных мероприятий исчезает к 1—2 году жизни ребёнка, когда происходит нормализация содержания IgG в сыворотке за счёт синтеза собственных антител класса G.

Агаммаглобулинемия, сцепленная с Х-хромосомой (болезнь Брутона)

Агаммаглобулинемия, сцепленная с X хромосомой, развивается искл ючительно у мальчиков и проявляется частыми гнойными инфекциями в возрасте от 4 меся­цев до 2 лет (клинический случай 3-1). Локализация инфекций, а также тип вызывающих их патогенов типичны для иммунодефицитов гуморального звена (см. рис. 3-2, рис. 3-4). Тем не менее, мальчики с болез­нью Брутона входят в группу риска по развитию угро--жающих для жизни энтеровирусных инфекций, так как недостаточность выработки секреторного IgA сни­жает вероятность нейтрализации вирусов. Это делает лиц с нарушенным гуморальным иммунным ответом восприимчивыми к энтеровирусным инфекциям.

Клинический случай 3-1. Агаммаглобулинемия, сцеп­ленная с Х-хромосомой (болезнь Брутона)

Ребёнок П., родился доношенным, от нормальной беременности, вес при рождении составил 3100 г. В возрасте 3 месяцев у ребёнка развился отит, а в 5 и 11 месяцев он дважды находился на стационарном лечении, где получал антибиотикотерапию по поводу развившейся пневмонии, вызванной Haemophilus influ-enzfte. Анамнез больного без особенностей. При обследовании в возрасте 18 месяцев было выяв­лено значительное отставание в росте и весе. Кожные покровы бледные. Был проведён полный спектр пла­новых процедур по вакцинации: в возрасте 2, 3 и 4 месяцев ребенок был иммунизирован противостолб­нячным и противодифтерийным анатоксинами, при­вит против коклюша, менингита и полиомиелита с использованием соответствующих вакцин; в возрас­те 15 месяцев привит против кори, эпидемического паротита и краснухи.

Результаты всех вакцинаций были неудовлетвори­тельными (таблица 3-4). Об этом свидетельствова­ли результаты оценки иммунологического статуса, проведённой во время пребывания ребёнка в стаци­онаре по поводу вновь развившейся пневмонии. В частности, было выявлено значительное снижение в сыворотке общего уровня всех трёх классов антител, а также отсутствие антигенспецифических антител класса G против вышеперечисленных патогенов. Несмотря на то, что в анамнезе у ребёнка не было выявлено болезни Брутона, отсутствие в перифе­рической крови зрелых В-лимфоцитов позволило предположить именно это заболевание, причиной которого является блок дифференцировки и созре­вания В-лимфоцитов. Данный диагноз подтвердили при проведении генетического анализа, выявивше­го мутации гена, кодирующего тирозинкиназу (так называемого, Btk-гена). Значительное снижение уровня сывороточных иммуноглобулинов явилось основанием для назначения заместительной тера­пии иммуноглобулинами, вводимыми внутривен­но в месячной дозе 400 мг/кг. Продолжительность курсов инфузий составляла 2 недели. В течение последующих 7 лет результаты наблюдения за ребёнком позволили констатировать существенное улучшение всех показателей физического разви­тия и существенное уменьшение частоты развития инфекционных осложнений. Например, за послед­ние 4 года у ребёнка был отмечен всего лишь один случай развития отита. В настоящее время состо­яние пациента не вызывает опасений. Он получа­ет заместительную терапию иммуноглобулинами, вводимыми в виде подкожных инъекций.

ГЛАВА 3

лее часто встречается снижение уровня IgA и IgG). Необходимо отметить, что для выявления пред­расположенности пациента к развитию конкрет­ных заболеваний определение в сыворотке изоти-пов антител более информативно, чем определение общего уровня сывороточных иммуноглобулинов. Например, синтез IgGl и IgG3 происходит на анти­гены белковой природы, в то время как IgG2 выра­батываются на антигены, имеющие в своём составе полисахаридный компонент. Следовательно, у лиц с селективным дефицитом IgG2 имеется большая вероятность развития синуситов, отитов и пневмо­ний, возбудителями которых являются бактерии, в состав оболочки которых входят полисахариды (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae тип b и Neisseria meningitidis). У лиц с дефектами гумо­рального звена иммунной системы эффективность вакцинаций существенно снижена, что обусловлено неспособностью иммунной системы вырабатывать антитела. Этот факт нужно учитывать при проведе­нии профилактических мероприятий, связанных с вакцинацией (таблица 3-2).

3.2.2. Разновидности первичных гумо­ральных иммунодефицитов

Подробнее см. таблицу 3-1 и врезку 3-2. Распространённость первичных гуморальных имму­нодефицитов отражена в таблице 3-3.

Врезка 3-2. Разновидности первичных гуморальных
иммунодефицитов:____________________________

• общий вариабельный иммунодефицит; |

• агаммаглобулинемия, сцепленная с Х-хромосо­
мой;

• ranep-IgM-синдром (дефицит CD40L);

• селективный иммунодефицит IgA;
селективный иммунодефицит IgA и различных
субклассов IgG;

• транзиторная гипогаммаглобулинемия новорож­
дённых

Таблица 3-3. Распространённость первичных иммуно­дефицитов гуморального звена

 

Таблица 3-2. Методы оценки гуморального звена

иммунной системы____________________________

Определение уровня антител после перенесённых инфекций (ветряная оспа)

Ответ гуморального звена иммунной системы после проведения иммунизации с использованием вакцин, содержащих белковый компонент (столбнячный ана­токсин, противокоревая вакцина и др.) и углеводный компонент (липополисахариды бактерий, например,

пневмококков, сальмонелл и др.)________________

Предостережения

У детей с иммунодефицитами проведение вакцина­ций с использованием живых вакцин противопока­зано.

На вакцины, имеющие в составе углеводный ком­
понент, иммунный ответ развивается только после
достижения детьми двухлетнего возраста._________

Количество В-лимфоцитов составляет 5-15% от общего количества лимфоцитов. Их численность определяют с помощью моноклональных антител к специфическим поверхностным маркёрам. Отсутствие зрелых В-лим­фоцитов в периферической крови является патогномо-ничным признаком агаммаглобулинемии, сцепленной с Х-хромосомой. Во всех остальных случаях иммуно­дефицита гуморального звена количество В-лимфо­цитов в периферической крови либо не изменено, либо понижено.

Выявление мутаций в результате проведения генети­ческого анализа является окончательным подтверж­дением наличия врождённого гуморального имму­нодефицита. Проведение заместительной терапии, заключающейся во введении иммуноглобулинов, является одним из методов патогенетической терапии данных состояний, используемых с лечебной и профи­лактической целью.

Распространённость

Количество случаев на 10 000 человек

Конкретного заболевания

Других нозологических групп

Ревматоидный артрит

Инсулинозависимый сахарный диабет

4—6

Рассеянный склероз Системная красная волчанка Первичные гуморальные имму-нодефициты

Склеродермия

ГЛАВА 3

Таблица 3-4. Иммунный статус ребёнка с агаммаглобу-
линемией, сцепленной с Х-хромосомой (клинический
случай 3-1)__________________________________

Содержание иммуноглобулинов в сыворотке (г/л)

IgA

(0,3-0,8

IgG 0,17 _________ (5,5-10,0) норма________

отсутствует

(0,4-1,8)

IgM 0,07

Функциональная активность антител, оцениваемая
________ по ответу на проведение иммунизации_______

Антиген-специфические антитела класса G (IgG) не

выявлены к:_________________________________

Столбнячному анатоксину Вирусу кори

Вирусу полиомиелита_________________________

Вирусу краснухи_____________________________

IgM, являющиеся изогемагглютининами (группа

крови А, резус-положительная), отсутствуют______

Популяционный состав лимфоцитов в периферической крови (х!0"/л)

Общее количест- 3,5 во лимфоцитов	(2,5—5,0) норма
Содержание 3,2 Т-лимфоцитов (CD3)	(1,5-3,0)

Менее 0,1

(0,3-1,0)

Содержание
В-лимфоцитов
(CD19)______

Заболевание проявляется резким снижением содер­жания (вплоть до полного отсутствия) в сыворотке всех классов иммуноглобулинов и является резуль­татом блокады дифференцировки и созревания пре-В-клеток, что приводит к отсутствию в организме В-лимфоцитов и плазматических клеток. Причина отсутствия клеток, продуцирующих антитела, заклю­чается в мутации гена, кодирующего тирозинкиназу Btk (Bruton's tyrosine kinase) и обуславливающего экс-

прессию на пре-В-клетках рецептора, который делает их чувствительными к факторам, обеспечивающим дифференцировку (рис. 3-5). Этот фермент взаимо­действует с липидами на внутренней поверхности мембраны В-лимфоцитов в зоне расположения анти-ген-распознающего рецептора и является ключевым для последующего созревания и дифференцировки В-лимфоцитов. Таким образом, у лиц с агаммаглобу-линемией Брутона наблюдается почти полное отсутс­твие В-лимфоцитов в крови, в то время как количество и функции Т-лимфоцитов не нарушены. Симптомы заболевания начинают развиваться после истечения срока жизни материнских антител (IgG), прошедших через плацентарный барьер. Окончательный диагноз помогает установить выявление дефектного гена в X хромосоме.

100 -1

Рис. 3-4. Распространённость поражений различных органов| и систем у больных первичными гуморальными иммуноде-фицитами.

Рис. 3-5. Дифференцировка В-лимфоцитов. Красным цве­том отмечены белки, мутации j генов которых могут привести! нарушениям дифференцировк: В-лимфоцитов и нарушению синтеза антител

Терапия данного заболевания заключается во вве­дении больших доз иммуноглобулинов, проведении антибиотикотерапии при наличии бактериальных

инфекций, профилактике развития бронхоэктазов 1 других осложнений (рис. 3-6).

Иммунодефициты 73

или IgA. В результате образуются только IgM. При этом заболевании нарушена и функция Т-клеток, не полу­чающих сигналы противоположной направленности вследствие отсутствия молекулы CD40L. Отсутствие сигнала, воспринимаемого В-лимфоцитами с помо­щью молекулы CD40, отрицательным образом сказы­вается на экспрессии на поверхности В-лимфоцитов других молекул (например, молекул, обеспечивающих проведение ко-стимулирующего сигнала — CD80 и CD86). В отсутствии экспрессии молекул данного типа на поверхности В-лимфоцитов их взаимоотношения с Т-лимфоцитами не приводят к полноценной актива­ции Т-клеток. Это приводит к нарушениям функцио­нирования Т-клеточного звена иммунной системы и, в частности, препятствует формированию эффективно­го противоопухолевого иммунитета. Именно поэтому с возрастом у лиц с гипер-1§М-синдромом повышается частота развития злокачественных новообразований. Отсутствие экспрессии CD40L на тимоцитах препятс­твует процессам селекции тимоцитов и элиминации аутореактивных клонов клеток. Это приводит к повы­шению частоты развития аутоиммунных заболеваний, в том числе, неитропении аутоиммунного происхожде­ния (клинический случай 3-2).

делает

ЮЩИМ

заимо-

(НОСТИ

анти-чевым гровки глобу-тсутс-гество ттомы чения:дших [агноз га в X

Рис. 3-6 Бронхоэктазы — типичные для бронхоэктазов призна­ки нарушения структуры конечных бронхиол, приводящих к структурным повреждениям легочной ткани а — данные ком­пьютерной томографии, б — данные бронхоскопии

L

анов

це-

ш

ги к вки

3 И

Гипер-1дМ-синдром

Гипер-^М-синдром — первичный иммунодефицит с Х-ецепленным типом наследования, развивающийся при дефекте гена, кодирующего молекулу CD40L. У таких больных на фоне снижения общего количества иммуноглобулинов в сыворотке наблюдается селек­тивное повышение уровня IgM. Кроме того, у данной группы лиц не наблюдается снижения количества В-лимфоцитов. Данное патологическое состояние назы­вают гипер-1§М-синдромом (клинический случай 3-2). Лица с rHnep-IgM-синдромом подвержены частым рецидивирующим заболеваниям дыхательных путей, тонзиллитам, синуситам, отитам. У ряда лиц разви­ваются оппортунистические инфекции. Типичным примером оппортунистических инфекций, развиваю­щихся при этом патологическом состоянии, является пневмония, вызываемая Pneumocystiscarinii. Гипер-IgM-синдром является следствием нарушений Т-клеточно-го звена иммунной системы, хотя его и относят к имму-нодефицитам гуморального звена. В основе патологии лежит нарушение экспрессии на Т-клетках молекул CD154 (CD40L), являющихся лигандами рецепторов CD40 на поверхности В-клеток (рис. 3-7). В результате в В-клетку не передаётся сигнал, ответственный за переключение синтеза иммуноглобулинов с IgM на IgG

Проведение генетического анализа выявило делецию
гена CD40L в Х-хромосоме, что позволило поставить
окончательный диагноз rHnep-IgM-синдрома. После
этого ребёнку была назначена заместительная тера­
пия иммуноглобулинами, а также антибиотикоте-
рапия препаратами, обладающими активностью по
отношению к CrypJosporidium. С целью профилактики
развития пневмонии, вызываемой Pneumocystis carinii,
ребёнку назначили профилактический курс анти­
бактериальной терапии с использованием бисептола
После достижения стабилизации процесса необх-
димо будет решить вопрос о целесообразности и во
можности трансплантации ребёнку костного мо.
(в сочетании с трансплантацией печени или без не
Матери ребёнка, также как и его сестрам, рекомендо­
вали пройти генетическое обследование на предмет
делеции гена, кодирующего CD40L.___________

Таблица 3-5. Иммунный статус ребёнка с дефектом экспрессии CD40L (клинический случай 3-2)

___________ Уровень белков сыворотки___________

39 г/л

Альбумин

С-реактивный белок

Иммуноглобулины IgG

I МГ/Л

0,9 г/л

 

IgA

IgM

В сыворотке отсутствовали антигенспецифические IgG, образующиеся в норме в результате проведения вакцинации________________________________ Популяционный состав лимфоцитов ___________ в периферической крови (х1(Р/л)_________

Общее количество

лимфоцитов_____

Т-лимфоциты

менее 0,07 г/л

3,2 г/л

2,1

(1,5-3,50) норма

 

CD3

1,5

(0,9-2,8

 

CD4

(0,6-1,2)

 

CD8

0,7

(0,4-1,0)

В-лимфоциты

CD19

0,4

(0,2-0,4)

NK-лимфоцит ы

CD16/CD56

0,2

(0,2-0,4)

Ответ лимфоцитов на стимуляцию
______ фитогемагглютинином______

До стимуляции* После стимуляции* CD69 CD71 CD40L CD69 CD71 CD40L

Контроль (здо­ровый донор)	3%	5%	менее 1%	73%	49%	62%
Ребёнок	1%	2%	менее 1%	72%	63%	менее 1%

*— -rfm/vfcrva хм'тл- д %, ^/считывалось по отношенмк к общему количеству Т-лимфоцитов (т.е. СШ-позитивных лимфоцитов)

ГЛАВА 3

ГЛАВА 3

Клинический случай 3-3. Общий вариабельный имму­нодефицит

Женщина 64-х лет поступила в клинику с острой долевой пневмонией и опоясывающим лишаем. В течение последних 5 лет она дважды лежала в стаци­онаре с пневмонией. После проведения соответству­ющего лечения пациентка выписывалась из клини­ки в удовлетворительном состоянии без каких-либо остаточных симптомов заболевания. В детском воз­расте тяжёлых и часто повторяющихся инфекци­онных заболеваний органов дыхания отмечено не было. В возрасте 35 лет больная отмечает приступ серонегативного артрита. При сборе анамнеза уда­лось выявить, что были эпизоды диареи, наблюдав­шиеся у больной в позднем юношеском возрасте. Продолжительность подобных эпизодов составляла от 2 дней до 2 недель с частотой дефекации до 6 раз в сутки. Семейный анамнез без особенностей, женщи­на замужем, имеет двух сыновей в возрасте 30 и 37 лет без аналогичных признаков заболевания. При обследовании выявлено: уровень гемоглобина соответствует норме (115 г/л), содержание нейтрофи-лов и лимфоцитов — в пределах нормы. Содержание Т- и В-лимфоцитов в периферической крови в пре­делах нормы. При проведении бактериологическо­го анализа кала патогенов не выявили. Каких-либо органических изменений со стороны органов желу­дочно-кишечного тракта с применением инвазивных методов диагностики выявить не удалось. При иссле­довании содержания иммуноглобулинов сыворотки (таблица 3-6) было выявлено значительное снижение их уровня. Также не удалось выявить антигенспе-цифических IgG, несмотря на то, что больная полу­чила 1 год назад бустерную дозу вакцины против Streptococcus pneumoniae, а также столбнячного ана­токсина.

Таким образом, методом исключения больной был поставлен диагноз общего вариабельного иммуноде­фицита и назначены двухнедельные курсы замести­тельной терапии в виде внутривенных инфузий пре- паратов иммуноглобулина в месячной дозе 400 мг/кг.

Таблица 3-6. Иммунный статус пациента с общим
вариабельным иммунодефицитом________________

Содержание иммуноглобулинов в сыворотке (г/л)

IgG 3,15 (7,2-19,0) норма

IgA

0,11

(0,8-5,0)

IgM

0,66

(0,5-2,0)

_______ Функциональная активность антител_______

отсутствуют

Ответ на иммунизацию — антигенспецифичные антитела класса G (IgG) к следующим патогенам Столбнячный анатоксин (норма не менее 0,85 МЕ/мл)

отсутствуют

Дифтеритический анатоксин (норма не менее 0,2 МЕ/мл)

отсутствуют

Пневмококковый полисахарид (норма не менее 80 МЕ/мл)

Популяционный состав лимфоцитов в периферической крови (х!0⁹/л)

 

Общее количество лимфоцитов	2,1	(норма 1,5-3,5)
Т-лимфоциты
CD3	1,31	(0,9-2,8)
CD4	0,89	(0,6-1,2)
CD8	0,41	(0,4-1,0)
В-лимфоциты
CD19	0,2	(0,2-0,4)
NK-лимфоциты
CD16/CD56	0,2	(0,2-0,4)

Данная форма иммунодефицита проявляется значитель­ным снижением уровня сывороточных иммуноглобули­нов (в первую очередь IgG), а также секреторного IgA на фоне нормального содержания В-лимфоцитов. Также характерно отсутствие герминативных центров и плаз­матических клеток в лимфоузлах и селезёнке, что явля­ется результатом блокады созревания В-лимфоцитов в плазматические клетки (т.е. блок созревания происходит на более поздней стадии по сравнению с агаммагло-булинемией, сцепленной с Х-хромосомой). Симптомы заболевания типичны для этой группы — частые сину­ситы, отиты, заболевания дыхательных путей, вызван­ные инкапсулированными патогенами (см. рис. 3-2 и рис. 3-4). Тем не менее, у 90% пациентов с общим вари­абельным иммунодефицитом симптомы развиваются постепенно и достигают максимума к 15—20 годам жизни. У лиц с общим вариабельным иммунодефицитом имеет­ся склонность к развитию аутоиммунных заболеваний, хронических заболеваний органов дыхания, диареи и синдрома мальабсорбции. Примерно 1/3 больных с вари­абельным иммунодефицитом имеет нарушения клеточ­ного звена. Принципы терапии при данной патологии такие же, как при гипогаммаглобулинемии, сцепленной с Х-хромосомой, и заключаются в проведении замести­тельной терапии иммуноглобулинами. Осложнения у данной группы лиц весьма разнообразны. Это выглядит вполне логичным, так как общий вариабельный имму­нодефицит является следствием множества генетических дефектов и сопровождается самыми разнообразными нарушениями гуморального звена иммунной системы.

Селективные дефициты IgG