Коррекция гуморальных иммунодефицитов

|В коррекции и профилактике описанных выше ослож­нений гуморальных иммунодефицитов крайне важно I как можно раньше правильно установить нозологичес-1кую форму иммунодефицита.

[Заместительная терапия иммуноглобулинами явля-[ется обязательным мероприятием, проводимым при [нарушении антителообразования. Лица с гумораль-[ными иммунодефицитами могут получать замести-

тельную терапию как в виде внутривенных инфузий, так и в виде подкожных инъекций иммуноглобули­нов. Выбор пути введения осуществляют в соответс­твии с выраженностью нарушений антителообразова­ния, тяжестью общего состояния пациента, наличием осложнений иммунодефицита и согласием пациента. Для профилактики инфекционных осложнений лица с гуморальными иммунодефицитами должны получать иммуноглобулин из расчёта 400—600 мг/кг массы тела в месяц. Подобной стратегии нужно придерживаться при лечении всех пациентов, особенно имеющих в анамнезе хронические заболевания органов дыхания и желудочно-кишечного тракта. Внутривенные инфу­зий иммуноглобулина обычно проводят с интервалом в 2—3 недели. Дозу и продолжительность инфузий определяют в каждом случае индивидуально. При про­ведении заместительной терапии у пациентов необхо­димо осуществлять мониторинг уровня иммуногло­булинов сыворотки. Обычно уровень сывороточных иммуноглобулинов нормализуется спустя 6 месяцев после начала проведения заместительной терапии. Для профилактики инфекционных осложнений достиг­нутый уровень иммуноглобулинов в сыворотке необ­ходимо поддерживать в физиологическом диапазоне. Осложнения после проведения курса внутривенной заместительной терапии достаточно редки, так как для инфузий используют высокоочищенные препараты иммуноглобулинов. Это делает возможным проведение заместительной терапии в амбулаторных условиях. Месячная доза иммуноглобулина, вводимого подкож­но, аналогична таковой при его внутривенном введе­нии. Большинству пациентов иммуноглобулин вво­дят 2 раза в неделю в объёме 30—60 мл (15% раствор) в несколько мест одновременно. Продолжительность каждой инъекции составляет 30 минут. Побочные эффекты при данном способе введения иммуноглобу­лина редки, что позволяет проводить подобные мероп­риятия на дому.

Препарат иммуноглобулина изготавливают из плаз­мы, взятой у 6—10 тыс. доноров для получения мак­симально возможного количества антител различной антигенной специфичности. Вирусная контаминация иммуноглобулинов (также как и других препаратов, произведённых из донорской плазмы) представляет серьёзную опасность для реципиента. Для решения этой серьёзной проблемы применяют многие методы, в частности, процедуру преципитации с использовани­ем охлаждённого этанола на самых начальных этапах производства препарата иммуноглобулина. Эта проце­дура весьма эффективна для предотвращения паренте­рального пути заражения реципиентов вирусами, в том числе ретровирусами. Проведение процедур по инак­тивации возможного вирусного материала в донорской плазме и предварительного скрининга потенциальных доноров позволяет существенным образом снизить риск парентерального заражения реципиентов вирус­ными гепатитами. Тем не менее, имеются литератур­ные данные, свидетельствующие о случаях заражения вирусным гепатитом С в результате проведения транс­фузий с использованием препаратов донорской плаз­мы. Это является основанием для проведения регуляр­ного мониторинга с целью оценки функции печени у

ГЛАВА 3

всех лиц, получавших в недавнем прошлом трансфузии препаратов на базе донорской плазмы. Лечение и профилактика бактериальных инфекций у боль­ных с гуморальными иммунодефицитами подразумевает проведение антибиотикотерапии в течение 10—14 дней.

3.3. Первичные комбинирован­ные (Т- и В-) иммунодефициты

Классификация

Способность В-лимфоцитов к синтезу антител зависит от характера их межклеточных взаимодействий с Т-

лимфоцитами (за исключением иммунного ответа на Т-независимые антигены), поэтому снижение функ­циональной активности Т-клеточного звена иммунной системы вследствие врождённых или приобретённых дефектов неизбежно будет сопровождаться нарушени­ями гуморального звена. Именно поэтому комбиниро­ванные иммунодефициты занимают второе место по распространённости (после дефицитов гуморального звена иммунной системы) Тяжёлые комбинирован­ные иммунодефициты начинают проявляться уже с самых первых месяцев жизни, имеют тяжёлое течение и неблагоприятный прогноз (клинический случай 3-5 и врезка 3-3).

Клинический случай 3-5. Тяжёлый комбинированный иммунодефицит (ТКИД)

Ребенок Д. родился доношенным. Не получал вакцинацию БЦЖ. Развивался нормально до 2 месяцев, после
чего стали беспокоить частые простудные заболевания органов дыхания, для лечения которых получал анти-
биотикотерапию. В связи с частными простудными заболеваниями график проведения вакцинации был сдви­
нут на более поздние сроки. Из-за частого применения антибиотиков у ребёнка развился дисбактериоз, сопро­
вождающийся диареей. Однако прекращение приёма антибиотиков не привело к исчезновению диареи. Спустя
1 месяц ребёнок был повторно госпитализирован в связи с симптомами простудного заболевания дыхательных
путей. При физикальном обследовании было выявлено отставание в физическом развитии. На рентгенограмме
органов грудной клетки были выявлены признаки «немой» (не выявляемой аускультативно) атипичной пневмо­
нии. Признаков лимфоаденопатии не выявлено. Тем не менее, печень при пальпации была ниже уровня правой
рёберной дуги. Отмечены умеренная тахикардия и одышка. Результаты бактериологического исследования
бронхо-альвеолярного лаважа выявили наличие в бронхиальном секрете Pneumocystis carinii. При исследовании
иммунологического статуса (таблица 3-8) выявили значительное снижение уровня Т-лимфоцитов, а также неко­
торых видов иммуноглобулинов (несмотря на нормальные количества В-лимфоцитов). Ребёнку был поставлен
диагноз ТКИД (как один из его вариантов: T-B+NK-). Окончательный диагноз данной формы ТКИД, сцеплен­
ной с Х-хромосомой, был подтверждён генетическим анализом, выявившим дефицит общей у-цепи рецепторов
цитокинов. Ребёнок был помещён в специализированную палату, где ему была проведена антибактериальная
терапия высокими дозами ко-тримоксазола (для лечения атипичной пневмонии), а также курс заместительной
терапии препаратами иммуноглобулина. После стабилизации состояния будет решаться вопрос о целесообраз-
ности и возможности проведения трансплантации костного мозга.___________________________________

Таблица 3-8. Иммунный статус ребёнка с тяжёлым комбинированным иммунодефицитом

 

 

Общий анализ крови	Иммунологические	показатели
Гемоглобин	108 г/л	IgG	0,9 г/л
Количество нейтрофилов	3,5х10^9/л	IgA	менее 0,1 г/л
Кол-во лимфоцитов	0,5хЮ^9/л	IgM	0,1 г/л
Результаты микробиологического обследования	Лимфоциты
кровь	ВИЧ-1 — отрицательно (по резуль­тату ПЦР)	CD3+/CD4+	0,09х10^9/л
Моча	Цитомегаловирус -	- отрицательно	CD3+/CD8+	0,04хЮ^9/л
Смыв носоглотки	риновирус	CD19+	0,23хЮ^9/л
Стул	Эховирус-22	CD3-/CD16+56+	0,07хЮ^9/л
Мокрота	Бактерии отсутствуют	CD4+/CD25+	0,08хЮ^9/л
Бронхоальвеолярный лаваж	Pneumocystis carinii ( по данным ПЦР и микроскопии)	CD31+/HLA-DR+	0,11х	10^9/л
Результаты исследования функциональной активности лимфоцитов (стимуляция лимфоцитов)
	Индекс стимуляции	CD69*
Пациент с ТКИД	Здоровый донор	Пациент с ТКИД	Здоровый донор
Форболовый эфир и ионофор 6		менее 1%	49%
Фитогемагглютинин 4		менее 1%	29%
Моноклональные анти-СВЗ-антитела 3		1%	17%

* — % клеток считали после 6-часовой инкубации в присутствии вышеуказанных активаторов лимфоцитов

Абсолютное количество лимфоцитов N) ф. О\ ОО О К» о о о о о о § о о о о о о о о о о

		!		j - j	2 р KJ
to	to		to	> Я to О ° S	1| S
>	^	^	^.	У» g	W ® "^	О
>w	^	>^	^	^4 '?о ^	2^ s ^	Л
-(-	-)-	-{-	^1	^	^^ 35 ^-,	ЕВ
•gj	S			&ъ		Ч
Я	я			\ ^п	S в-	S а
О	о			се	* %
**				ч	ч
Нарушение транскрипции транспортных белков сию молекул МНС II класса	Нарушение транскрипции адаптерного белка ТА экспрессии молекул МНС I класса	Нарушение передачи активационного сигнала дефекта фермента ZAP-70	Дефект молекул CD3, участвующих в формиров распознающим рецептором	Дефекты генов, кодирующих et-цепь рецептора к дифференцировку Т-лимфоцитов	Дефекты JAK3-KHH33bi, участвующей в проведен! ла после связывания с рецепторами для вышеука	Отсутствие рецепторов для цитокинов с общей у-	Нарушения репарации ДНК после её разрезания	Нарушен процесс рекомбинации генов VDJ антш ров на поверхности Т- и В-клеток вследствие нар ния ДНК с помощью ферментов RAG1 и RAG2 —	Дефицит аденозиндезаминазы приводит к образ^ новых оснований, токсичных для иммунокомп	Патогенез
о	Т^3	Cd	р я	^	ы •* р Я	%	е-	о *< се	CD О ч cd
а\ се о Я се	ю я тз я	я •<: ч тз	я я о	ia и CD	Я Cd Я Я о •< Яс Ч _ тз	я о^4	тз CD Я	Я се J. За Я р ТЗ Я о 0 а а	CD p Я Я 3S
чивающ	водит к	клетки	мплекса	Р Ч Я CD	'иклеточ группы i		ч р 2 S Я	ознающ процесс м Омена	метабол ix клето
я X	р	о	о	cd О OJ	М н S		О	о S Cd *	ч
ш		•-	р		о 3		S	тз ^	о
X		се	Я	о					ся
о я	се	b о	Ч я	*	s g		/о	со Я ТЗ 2	Я
тз	я	ч		я				се Я
се		Cd	се		О w		О	ы ч	ТЗ
о t		Я се	Я		СО р 1			р О 1 1	s
тз > се «5;	тз > се *£	ТЗ > се &	ТЗ > се ^	тз > CD t?	тз >	X П	тз > се ^	CD <5	тз > CD tЈ	а
С ч	К ч	Р, ч	К ч	Я ч	Я *Н	^ 5	Я ч	Я ч	Я Ч
осомно-ессивны	осомно-ессивны	осомно-ессивны	осомно-ессивны	осомно-ессивны	осомно-ессивны	:пленны] ромосом	осомно-ессивны	ОСОМНО- ессивны	осомно-ессивны	Харакю| следован
я=	я=	Я=	Яс	Я'	Яс	0 5с	Яс	Яс	Я;	а
						» о

I

•е- с

Ч О Cd

 

 

р	X	ее	W
о	х	&э	ь
ссивь	тз о 2 о	а s ^1 -^	ичаю
Е	о	7^	н (а
s^	s	S	S
"-f	о	tJ	СО
Оэ			СЗ
	s:	о
ta S С	w ^<< ч Q	с ГС 3 ta	тз S № Ж
	Q	Л	ч
^		X	&з

о о

Я'!а

^ S

тз s

2 •& i¹

ё *§ г

и ч

s

И³

3 "§ ™

S -9- о

*. тз S

х ^s д

S 3 g

 

 

	•	•	•		*		*		. s
случаях (рис. 3-7)	Задержка физического разви Лимфопения, наблюдаемая	Частыми являются инфекци	рея (гастроэнтерит).	Типичным признаком являе	и грибы, и реже бактерии.	Возбудителями инфекций ч;	цев жизни.	Клинические проявления с	мунодефицита	езка 3-3. Признаки тяжёлог
	я	Ч Я	я		ч о		-JJ р		я		о
	"р	а	D"		(а		п		се ТЗ		р-
							sq		со		о
	ч		Р		ТЗ				Е		s
	Я		Ч		О		^q		X		<3\
			CD		я		нО
	CD О		ь У		я £				я со		а а
					Се		Н		и
	Я				о		s				о
	cd		X		Р		со		.5"
	О		Я		а
	cd о		•g		я		тз сЗ		CD О		Ж О
	CD				р				а		-5
	X		•		i		Е			О

о тз ч о a Cd ^ р О Я Я Я

я я

О р cd hj

os я ч

5 2 Я

в •< g

я я»

^05 -е- § •&• Я ^s ggg се ч И

я

Я -< 2 Я 5 §

о

'i Я 0^

я Я

* х §

я

о е s ^£о^: я ^с * я

а а ч & р О Р J= 5 3 I СО д

ТЗ о а

о ш Я

Sc Ч

СО

ТЗ

я р

S e ta О о- с § ч со о g«, О СО II Я О я я я я

О Я

Я •С

ы S^S S*1 s|S о 5 _ о 2 g ч я о я l ^ О сг ч i •<

I I «•• «Н Я Р 2 Е » ТЗ ^ ЯРИ

я тз о

О CD £

о

ГЛАВА 3

• Сцепленный с Х-хромосомой (около 50% случаев).
Основу патогенеза составляют мутации генов, кодиру­
ющих обшую у-цепь цитокиновых рецепторов (ИЛ-2,
ИЛ-7, ИЛ-15 и др.), необходимых для дифференци-
ровки и созревания Т- и В-лимфоцитов. Мутации
рецессивны, поэтому патология проявляется толь­
ко у людей, гомозиготных по данному признаку.
Манифестация заболевания возникает уже в первые 3
месяца жизни и проявляется коклюшеподобным каш­
лем, кореподобной сыпью, не поддающейся лечению
диареей, висцеральным кандидозом. Кореподобную
сыпь связывают с реакцией несовместимости с мате­
ринскими лимфоцитами, поступившими в кровоток
плода через плаценту. Характерны также задержка
прибавки массы тела вплоть до гипотрофии II—III сте­
пени, беспокойство, анорексия, высокая чувствитель­
ность к инфекциям, в том числе к условно-патогенной
флоре; пневмоцистные пневмонии, синдром мальаб-
сорбции, прогрессирующий энцефалит, генерализа­
ция инфекции при вакцинации живыми вакцинами.
Генерализация инфекционного процесса приводит к
гибели ребёнка. При септическом процессе ухудшение
состояния и смерть ребёнка могут наступить в тече­
ние суток. Из лабораторных показателей характерны
крайне низкие значения Т-лимфоцитов и NK-клеток,
повышенный уровень В-лимфоцитов. Однако В-лим-
фоциты не способны вырабатывать антитела из-за
отсутствия межклеточных взаимодействий между Т- и
В-лимфоцитами.

• Аутосомно-рецессивный. Около половины случаев
являются причиной дефицита аденозиндезаминазы,
что приводит к образованию метаболитов пурино-
вых оснований, токсичных для иммунокомпетент-
ных клеток. Характерными клиническими призна­
ками являются различные деформации скелета, в
особенности грудной клетки, задержка прибавки
массы тела вплоть до гипотрофии II—III степени,
беспокойство, анорексия, высокая чувствительность
к инфекциям, в том числе к условно-патогенной
флоре; пневмоцистные пневмонии, синдром мальаб-
сорбции, прогрессирующий энцефалит, генерализа­
ция инфекции при вакцинации живыми вакцинами.
Лабораторные показатели — лимфопения, ещё более
выраженная по сравнению с предыдущим типом
наследования, количество Т- и В-лимфоцитов менее
500/ммЗ. Количество NK-клеток также снижено, но
их функция сохранена.

Прогноз при всех вариантах ТКИД неблагоприят­ный — смерть наступает в первые два года жизни. Лечение малоэффективно и направлено, прежде всего, на купирование инфекционного процесса (антибак­териальная терапия, дезинтоксикация, заместитель­ная терапия иммуноглобулинами и др.). Наибольшие надежды при ТКИД связывают с трансплантацией очищенного от Т-лимфоцитов костного мозга в сочета­нии с заместительной терапией иммуноглобулинами. Перспективными методами лечения считают транс­плантацию костного мозга и генотерапию для первого варианта ТКИД и ферментную заместительную тера­пию для второго варианта ТКИД. Некоторые разновидности ТКИД, приведённые в таблице 3-10, наряду с выраженными расстройс­твами иммунной системы сопровождаются также

нарушениями функционирования других орга­нов и систем. Тяжесть комбинированных иммуно-дефицитов и их клинические проявления зависят от характера иммунного дефекта и могут варьи­ровать. Характерным примером является синдром Ди-Джорджи — совокупность аномалий развития иммунной системы и гистогенетически родственных органов (паращитовидной железы, сердца и сосудов), что приводит к патологии сердца, гипопаратирео-идизму и выраженной гипокальциемии. В зависи­мости от характера дефектов в хромосомах 22ql 1 или 10 клиническая картина данного синдрома может существенным образом отличаться.

Таблица 3-10. Сочетание некоторых первичных комби­нированных иммунодефицитов с дефектами развития и функционирования других органов и систем