Фармакологічна характеристика антимікобактеріальних препаратів

Ізоніазид (Н) - є чистим гідразидом ізонікотинової кислоти (ГІНК). Із препаратів цієї групи використовують також флуренізид, метазид, фтивазид, ларусан, салюзид. Препарати групи ГІНК застосовують з 1952 року.

Фармакологічна характеристика. Ізоніазид - найактивніший бактерицидний препарат, МІК=0,015. Діє на мікобактерії, що розмножуються швидко і повільно, локалізуються поза- і внутрішньоклітинно. В мікобактеріях його концентрація у 50 разів вища, ніж в оточуючому середовищі. Оптимальна дія ізоніазиду відповідає рН=5,0-8,0 при температурі 37°С.

Вірогідні механізми дії - заміна нікотинової кислоти на ізонікотинову в реакціях синтезу нікотинамід-аденін-динуклеотиду (ізо-НАД замість НАД), підвищення активності системи флавінових ферментів з утворенням перекису водню замість води; порушення синтезу воску, що входить до складу клітинної стінки і визначає стійкість мікобактерій туберкульозу проти кислот. Препарат знижує синтез ендогенної каталази МБТ, що призводить до припинення їх росту та розмноження.

Ізоніазид стимулює ріст грануляційної тканини, підвищує фагоцитоз, сприяє розсмоктуванню вогнищ та інфільтратів.

Ізоніазид добре всмоктується з шлунково-кишкового тракту, максимальної концентрації в крові досягає через 1-2 год. після прийому. Ізоніазид має добру проникність. Він швидко проникає у спинномозкову рідину, плевральну порожнину та у казеозні вогнища.

Протипоказання: ГІНК у дозах, що перевищують 10мг/кг, протипоказаний при вагітності, ішемічній хворобі серця, гіпертонічній хворобі ІІ-ІІІ стадії, ЛСН III ступеня, бронхіальній астмі, псоріазі і екземі в стадії загострення, хронічній нирковій недостат­ності, гострому гепатиті і цирозі печінки.

Форми випуску. Таблетки по 0,1, 0,2 і 0,3г, 10% розчин для внутрішньовенного і внутрішньом'язового введень в ампулах по 5мл.

Застосування. Препарати ГІНК частіше приймають щодня, а також в інтермітуючому режимі - через день або 2 рази на тиждень.

Ізоніазид призначають всередину після їди, вранці у дозі 5 мг/кг (в інтермітуючому режимі 10 мг/кг). Тривалість курсу необмежена. Внутрішньом'язове введення 10% розчину ізоніазиду показано в усіх випадках лікування туберкульозу, але особливо – при супутніх захворюваннях шлунково-кишкового тракту, при небажанні хворих прий­мати препарат всередину і контрольованій специфічній терапії на амбулаторному етапі.

Ізоніазид призначають також у вигляді інгаляцій, у порожнину плеври, у середину каверн, у черевну порожнину.

Дітям призначають 5-10 мг/кг/добу. При тяжких процесах дозу збільшують до 10-15 мг/кг, але не більше 0,3 г/добу.

На думку експертів ВООЗ, при вагітності ізоніазид можна застосовувати при 6-місячному курсі комплексного лікування. У той же час відомо, що при використанні ГІНК у І триместрі вагітності збільшується кількість грубих аномалій розвитку плода (аненцефалія, вади серця, гідроцефалія, ектопія сечового міхура, зарощення анального отвору, спинномозкові грижі, розщеплення хребців, клишоногість), геміплегії, уповільнення психомоторного розвитку, судомний синдром. Відомо, що препарат проникає через плацентарний бар'єр, потрапляє в материнське молоко, де його концентрація порівняна з такою у плазмі крові.

Рифампіцин (R) - напівсинтетичний антибіотик широкого спектру дії, синтезований у1963р.

Фармакологічні властивості. Рифампіцин пригнічує активність ДНК-залежної РНК-полімерази у чутливих до нього бактерій. Особливо сильно він діє на мікроорганізми, що швидко розмножуються і розміщені позаклітинно, але активний і стосовно внутрішньоклітинних збудників. У вогнищах ураження рифампіцин утворює концентрацію, що майже у 100 разів перевищує МІК для M.tuberculosis. (БІ 100).

При прийомі разом з їжею засвоюється гірше. Якщо препарат прийняти натще, концентрація стає максимальною через 2 год., якщо після їди - через 4 години.

Рифампіцин здатний накопичуватися у легеневій тканині і тривало зберігати концентрацію у кавернах. Інтенсивне проникнення препарату в слину, сечу і сльози призводить до їх червоного забарвлення (можливе незворотне забарвлення очних контактних лінз).

Протипоказання до призначення рифампіцину: жовтяниця, нещодавно перенесений (менше 1-го року) інфекційний гепатит, при грудному вигодовуванні, виражені порушення функції нирок, підвищена чутливість до рифаміцинів, вагітність І триместр і кінець Ш триместру (доведено його проникнення через плацентарний бар'єр). Високі дози антибіотика мають тератогенний ефект.

Форми випуску. Випускають у капсулах по 150 і 300мг, таблетках в облатці по 450 і 600мг, а також для внутрішньовенного введення. Рифампіцин входить також до складу комбінованих антимікобактріальних препаратів.

Застосування. Рекомендовано 450-600 мг/добу (10 мг/кг) одноразово вранці за 30-60хв. до сніданку (або через 2 години після сніданку) щодня або 3 рази на тиждень; прийом жирної їжі знижує концентрацію рифампіцину в крові. Препарат використовують тільки в комбінації з ізоніазидом та іншими антимікобактеріальними препаратами. Тривалість прийому не обмежена.

Внутрішньовенний розчинрифампіцину готують у день ін'єкції. Ці розчини придатні до використання протягом 4 год. (пізніше може початися преципітація антибіотика).

Дітям препарат призначають з розрахунку 10-20 мг/кг, але не більше 600 мг/добу.

Рифабутин (Rb), Мікобутин (Мb) – напівсинтетичний антибіотик широкого спектру дії, належить до групи ансаміцинів.

Фармакологічні властивості. Рифабутин інгібує ДНК-залежну РНК-полімеразу в чутливих до нього збудників. Має високу активність щодо кислотостійких бактерій. Препарат ефективний при множинній медикаментозній резистентності мікобактерій.

Рифабутин добре всмоктується з шлунково-кишкового тракту, при прийомі 300мг досягає максимальної концентрації в плазмі через 3,3 години. Потім відбувається зниження концентрації. Препарат здатний до внутрішньоклітинного проникнення. У легеневій тканині концентрація рифабутину в 6,5 разів перевищує його вміст у крові. Біля 85% препарату зв'язується з білками плазми. Препарат виводиться з калом і сечею.

Основними клінічними показаннями до застосування рифабутину є туберкульоз і мікобактеріози у ВІЛ-інфікованих і хворих на СНІД.

Рифабутин рекомендують як засіб для запобігання генералізації інфекції, викликаної комплексом М.аvium.

Протипоказання. Непереносимість цього препарату або інших рифаміцинів.

Форми випуску. Випускають у капсулах по 150мг рифабутину.

Застосування. Дози при лікуванні туберкульозу 300мг на 1 прийом, при поганій переносимості – 150мг 2 рази на добу з їжею. При нирковій недостатності доза не потребує корекції.

Рифацина (Rc) – Рифацина (Rc) – напівсинтетичний антибіотик, який належить до групи рифаміцинів з макроциклічною структурою.

Фармакологічні властивості. Рифацина інгібує ДНК-залежну РНК-полімеразу в чутливих до нього збудників. Має високу активність щодо кислотостійких бактерій. Рифацина діє на Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, intracellulare complex (MAC) та на інші атипові мікобактерії. Препарат ефективний при множинній медикаментозній резистентності мікобактерій.

Рифацина добре адсорбується з шлунково-кишкового тракту. Їжа може суттєво вплинути на його всмоктування. Максимальна плазмова концентрація – 8 - 9 мг/л досягається від 3 до 5 год післяприйому 600мг препарату. Час напіввиведення з сироватки становить 30 - 40 год і може зменшуватися після багаторазового приймання завдяки активації ензимних систем метаболізму (цитохром Р450) у печінці. Рифацина зв’язується з білками плазми до 80%. Добре проникає як у тканини, так і в рідини організму. Досягає терапевтичної концентрації в рідині при запаленні оболонок мозку, легень, печінки, нирок, жовчного та сечового міхура. Рифацина метаболізується в печінці шляхом деацетиляції до активного метаболіту. Останній є ензимним індуктором, і це має значення при його одночасному застосуванні з низкою препаратів у клінічній практиці. Приблизно 60 – 65% від прийнятої дози виділяється через жовч, а решта через сечу у вигляді активного метаболіту та незмінного антибіотика. Це дозволяє приймати препарат хворим з порушеннями ниркової функції. Проходить через плацентарний бар’єр та накопичується у плоді в концентрації, яка дорівнює ¼ плазмової концентрації у матері.

Показання. Лікування різних форм туберкульозу, спричинених чутливими до рифацини мікобактеріями (як компонент у схемі комбінованої терапії) – Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, intracellulare complex (MAC) та іншими атиповими мікобактеріями, особливо у хворих з ВІЛ-інфекцією та СНІДом, легеневий туберкульоз, туберкульозний менінгіт, урогенітальний туберкульоз, кістково-суглобовий туберкульоз, шкірна форма туберкульозу, туберкульозні серозити; хронічні форми легеневого туберкульозу, навіть у випадках наявності ізольованих резистентних мікобактерій. Профілактика МАС-інфекцій у хворих з імунодефіцитом.

Протипоказання. Підвищена чутливість до препарату. Тяжкі розлади функції печінки, порфірія.

Форми випуску. Випускають у капсулах по 150 або 300мг рифацини.

Застосування. Рекомендується добова доза 10 мг/кг маси тіла за 1 прийом натщесерце за 1 годину до або через 2 години після прийому їжі. При нирковій недостатності доза не потребує корекції.

Побічна дія. Рифацина переноситься порівняно добре. Іноді можуть спостерігатися шлунково-кишкові розлади (пронос, блювання, діарея, псевдомембранозний коліт, ураження печінки); алергічні реакції (висипання на шкірі, свербіж), який проявляється у вигляді тремтіння, підвищеної температури тіла, слабкості і головного болю; нейротоксичні ефекти та психічні розлади (головний біль, запаморочення, сонливість, порушення зору; порушення менструального циклу; ниркова недостатність, гепаторенальний синдром; перехідні порушення гемопоезу (лейкопенія), тромбоцитопенія, гемоліз.

Канаміцин (К)

Канаміцину сульфат - антибіотик групи аміноглікозидів широкого спектру дії, виділений Умезава (Umezava Н.) у 1957 р.

Фармакологічні властивості. Канаміцин, як і стрептоміцин, викликає порушення синтезу білка. У кислому середовищі його активність невелика. Ефективний стосовно мікобактерій, розміщених позаклітинно і таких, що швидко розмножуються. Препарат проникає в легені, плевральну рідину; у спиномозковій рідині канаміцин не виявляють. Має перехресну резистентність до інших антибіотиків з групи аміноглікозидів.

Форма випуску. Флакони з сухою речовиною для ін'єкцій по 0,5 і 1г, таблетки по 0,125 і 0,25г (канаміцину моносульфат) і капсули по 0,5г.

Застосування. Перед призначенням обов'язкові аудіометрія і оцінка клубочкової фільтрації нирок. Для лікування туберкульозу застосовують канаміцину сульфат для внутрішньом'язового введення по 1г 1 раз/добу щодня. При хронічній нирковій недостатності, а також хворим похилого і старечого віку добову дозу знижують до 7,5 мг/кг.

Дітям старше 1 міс. внутрішньом'язово з розрахунку 15-30 мг/кг/добу. Максимальна добова доза - 1,5г.

Тривалість застосування при лікуванні туберкульозу складає 3-4 міс. Має перехресну резистентність.

Амікацин (Аm) -напівсинтетичний антибіотик із групи аміноглікозидів другого покоління. Отриманий у 1972 р. групою японських дослідників. Використовують сульфат амікацину.

Фармакологічні властивості. Препарат вводять внутрішньом'язово або внутрішньовенно. При внутрішньом'язовому введенні всмоктується швидко. Антибіотик досягає терапевтичної концентрації в легенях, бронхіальному секреті, сечі, жовчі, кістковій тка­нині, міокарді, інтерстиціальній і синовіальній рідинах. У спинномозкову рідину прони­кає погано, але при менінгіті - до 50%. Амікацин проходить плацентарний бар'єр і утворює небезпечну для плода концентрацію в амніотичній рідині. Має перехресну резистентність до інших антибіотиків з групи аміноглікозидів.

Протипоказання. Гостраниркова недостатність. Підвищена чутливість до амікацину. Протипоказаний при вагітності. У період лактації призначення амікацину може бути причиною припинення грудного вигодовування.

Форма випуску. Флакони з сухою речовиною для ін'єкцій по 0,25, 0,5 і 1г,

Застосування. Звичайно призначають дозу 10-15 мг/кг/добу. Під час застосуван­ня препарату потрібно пити достатньо рідини.

Етамбутол (Е)

Синтетичний препарат. Із 1952 р. у клініці використовують етамбутолу гідрохлорид.

Фармакологічні властивості. Препарат активний тільки до мікобактерій, які розмножуються, і розміщених поза- і внутрішньоклітинно, гальмує розвиток резистентності до інших препаратів. Його активність спрямована проти факторів, що стосуються розмноження М. tuberculosis, зокрема - синтезу РНК. Крім того, цей хіміопрепарат утворює хелати з двовалентними металами. Зв'язуючи іони магнію, він спроможний порушувати структури рибосом і біосинтез білка. Етамбутол швидко поглинається мікобактерією, його внутрішньоклітинна концентрація в 2 рази перевищує концентрацію в середовищі. Антибактеріальний ефект щодо М.tuberculosis наступає через 1-2 дні. Препарат довго циркулює в крові за рахунок депонування в еритроцитах (транспорт кисню не порушує). Ефекту кумуляції препарату не відмічено, за винятком випадків важкої ниркової недостатності.

Протипоказання: Неврит зорового нерва, катаракта, діабетична ретинопатія, запальні захворювання очей, вагітність, підвищена чутливість до препарату.

Форма випуску. Таблетки по 100, 200, 400, 600 і 800мг.

Застосування. Перед призначенням обов'язково перевіряють гостроту зору, поля зору і кольоросприйняття. Призначають з розрахунку 20-25 мг/кг, дорослим зазвичай 1,2г (3 таблетки по 0,4г) 1 раз на добу, вранці після сніданку.

Дітям призначають з розрахунку 15 мг/кг/добу. Не призначають етамбутол маленьким дітям (до 2 років), а також в усіх випадках, коли перевірити стан зору неможливо (вкрай важкий стан, психічні розлади). У деяких керівництвах Європейських країн і США препарат не рекомендують застосовувати дітям молодше 13 років.

Препарат не рекомендований до застосування вагітним, оскільки в експериментах на тваринах показана можливість його впливу на плід (енцефалопатія, патологія спинного мозку і хребта, "заяча губа", розщеплення піднебіння).

Піразинамід (Z)

Амід піразинкарбонової кислоти, синтетичний антимікобактеріальний препарат, який застосовується з 1952 р. Це білий кристалічний порошок, розчинний у воді при нагріванні.

Фармакологічні властивості. Піразинамід ефективний щодо і внутрішньоклітинних мікобактерій. Активний в кислому середовищі казеозних мас та вогнищах гострого запалення. Особливо ефективний в перші 2 міс. лікування.

Піразинамід швидко всмоктується з шлунково-кишкового тракту і проникає в усі тканини і рідини організму. При менінгіті концентрація в спинномозковій рідині відповідає концентрації у сироватці. Біля 10% препарату зв'язується з білками. У плазмі крові концентрація досягає піка через 2 – 3 години.

Протипоказання. Гіперчутливість до препарату, важкі захворювання печінки, подагра.

Форма випуску. Таблетки по 400, 500 і 750мг.

Застосування. Добова доза для дорослих складає 1,5 – 2,0г.; 25-30 мг/кг/добу, щодня зранку, після їди. В останніх рекомендаціях перевага надається одноразовому прийому.

Дітям призначають з розрахунку 10-20 мг/кг, відмічена добра переносимість препарату.

При вагітності його призначають у разі крайньої потреби.

Фторхинолони (Q)

Ципрофлоксацин (ципробай - Сір) - Розроблений фірмою Вауеr АС, перші публікації з'явилися у 1982 р.

Фармакологічні властивості. Ципрофлоксацин володіє бактерицидною дією на мікробну клітину як у період спокою, так і у період росту. За механізмом дії він – інгібітор ДНК-гірази. Ципрофлоксацин спроможний підвищувати активність переважно гуморального імунітету. Вплив його на активацію фагоцитозу помірний.

Ципрофлоксацин добре проникає і накопи­чується у легенях, харкотинні, нирках, жовчі, кістках. У здорових людей проникнення ципрофлоксацину в спинномозкову рідину не перевищує 20%, при гнійному менінгіті – до 92%. Ципрофлоксацин рекомендований для лікування туберкульозу як 4-й або 5-й препарат у комбінації з іншими антимікобактеріальними засобами.

Протипоказання. Ципрофлоксацин протипоказаний особам старечого віку, а та­кож особам, що страждають на епілепсію і ураження ЦНС, вагітним і під час грудного вигодовування, при гіперчутливості до препарату. Не рекомендують прийом препарату при керуванні автомобілем і роботі, пов'язаній з концентрацією уваги і потребою у швидкій реакції. Виникнення фотодерматиту, поява висипки або інших алергічних реакцій після прийому першої таблетки - показання до відміни препарату. Протипоказане вживання алкоголю та інсоляція.

Форма випуску. Таблетки по 0,25, 0,5 і 0,75г. Розчини для інфузій у флаконах і ін'єкцій в ампулах.

Застосування. Таблетки ковтають, не розжовуючи, запиваючи склянкою води. Прийом таблетки разом із їжею часто знижує терапевтичну активність ципрофлоксацину. Оптимальний прийом таблетки через 2 год. після їди. При туберкульозі рекомен­дують прийом 2 рази на день по 500мг (15 мг/кг на добу) або 2 внутрішньовенних вливання по 200мг (30-60хв. на кожне вливання). Тривалість застосування ципрофлоксацину при тубер­кульозі до 4 міс.

Для осіб молодше 18 років краще не призначати.

Офлоксацин (таривід, заноцин - Of) - препарат отримали у 1983 р.

Фармакологічні властивості. Офлоксацин має швидку бактерицидну дію за рахунок пригнічення ДНК-гірази. В результаті змінюється просторове положення ДНК в бактеріальній клітині. Антибактеріальна активність офлоксацину знижується в кислому середовищі.

Протипоказання.

• Гіперчутливість до офлоксацину або інших хінолонів.

• Вік молодше 15 років, вагітність і грудне вигодовування.

• Захворювання, що супроводжуються судомним синдромом.

Форма випуску. Таблетки без облатки по 100 і 200мг, а також покриті плівкою по 200мг. Розчин для інфузій по 100мл у флаконах (0,2г активного препарату, у 1мл – 2мг офлоксацину).

Застосування. При туберкульозі рекомендують не менше 500мг на добу на 2 прийоми (з 12-годинним інтервалом). Це пояснюється високою антибактеріальною активністю і тривалим періодом напіввиведення. Приймають офлоксацин натще, таблетку не жують, а ковтають, запиваючи водою. Протягом дня також рекомендують багато пити. Під час їжі офлоксацин приймати не слід. Препарат не призначають більш ніж на 2 міс.

Під час вагітності і вигодовування, а також дітям до 15 років офлоксацин застосовувати не рекомендують. Безпека препарату не доведена для осіб у віці до 18 років.

Ломефлоксацин (ломадей, максаквін) - дифторований фторхінолон, розроблений фірмою Sarle назвою Maxaquin (ломефлоксацину гідрохлорид). Перші публікації з'явилися у 1985 р.

Фармакологічні властивості. Ломефлоксацин інгібує активність ДНК-гірази, вик­ликає деструктивні зміни цитоплазми та цитоплазматичної мембрани. Крім того, пре­парат блокує розвиток чинників вірулентності, таких як нуклеаза.

Ломадей рекомендований як 4-й або 5-й препарат у комплексному лікуванні хворих на туберкульоз, за наявності множинної резистентності проти антимікобактеріальних препаратів, а також при прогресуванні туберкульозу на фоні традиційного лікування. Застосування ломефлоксацину по 400мг 2 рази на добу протягом 28 днів (як 4-го або 5-го препарату) призводило до позитивної клінічної, лабораторної і рентге­нологічної динаміки у хворих на туберкульоз легень

Протипоказання. Ломефлоксацин протипоказаний особам із гіперчутливістю до фторхінолонів. Ушкодження хрящів опорних суглобів, ерозія й інші ознаки артропатії, тому хворого слід попередити про неприпустимість фізичних навантажень у період прийому ломефлоксацину. Поява алергічних реакцій після прийому першої дози - показання до відміни препарату. При вагітності і вигодовуванні груддю, а також дітям до 18 років ломефлоксацин протипоказаний.

Застосування. У фтизіатрії рекомендується застосування ломадею протягом 1 - 3 міс. по 400мг 2 рази на добу. Доза для дорослих і дітей старше 15 років при туберкульозі складає 800мг на добу на 2 прийоми протягом першого місяця, потім по 400мг 1 раз на день. При порушеннях функції печінки (але збереженні функції нирок) дозу не змінюють.