Блокаторы кальциевых каналов (БКК).

Блокаторы кальциевых каналов – группа препаратов, основным свойством которых является способность тормозить ток кальция внутрь гладкомышечных клеток через специальные каналы, называемые “медленными кальциевыми каналами”.

Табл. 3. Основные группы блокаторов кальциевых каналов
Группа	I поколение	II поколение	III поколение
Фенилалкиламины	Верапамил	Галлопамил
		Тиапамил
		Анипамил
		Фалипамил
Бензодипины	Дилтиазем	Дилтиазем SR
Дигидропиридины	Нифедипин	Нимодипин	Амлодипин
Фелодипин	Лацидипин
Исрадипин	Лерканидипин
Нитрендипин	Никардипин

Поколения блокаторов кальциевых каналов (см. табл.3).

§ Поколение I. Препараты этой группы короткого действия, что требует многократного (3-4 раза в сутки) приёма.

§ Поколение II. Препараты этой группы длительного действия, их можно назначать 1 – 2 раза в сутки.

§ Поколение III. Препараты этой группы наиболее длительного действия, что позволяет получать стойкий эффект при однократном приёме в течение суток.

Действие БКК при АГ.

Уменьшение внутриклеточного содержания ионов Са ведёт к снижению тонуса артерий и артериол (общего периферического сосудистого сопротивления – ОПСС) и АД. Наиболее выражено сосудорасширяющее действие у производных дигидропиридина (нифедипин, фелодипин, амлодипин). БКК неоднородны по своим фармакологическим характеристикам. Имеются значительные различия в способности БКК влиять на миокард, сосудистую стенку и проводящую систему сердца. Дигидропиридины оказывают выраженное селективное действие на мускулатуру сосудов, приводя к расширению периферические артерии, не влияют на проводящую систему сердца и практически не вызывают снижения сократительной функции миокарда. Для недигидропиридиновых БКК (верапамил и дилтиазем) характерно отрицательное ино- и дромотропное действие. Все БКК метаболически нейтральны и не оказывают отрицательного действия на углеводный, липидный и пуриновый обмен. Помимо антигипертензивного они оказывают антиангинальное и органопротективное действие, тормозят агрегацию тромбоцитов, достоверно уменьшают риск развития мозгового инсульта и являются препаратами первого выбора у пациентов с изолированной систолической АГ.

При лечении АГ предпочтительны пролангированные БКК. Все антагонисты кальция хорошо сочетаются с диуретиками и ингибиторами АПФ, а препараты группы дигидропиридина, особенно амлодипин, и с блокаторами ß – адренорецепторов.

 

Табл. 4. Рекомендации применения БКК при АГ

 

Показания при АГ	Отрицательные свойства	Противопоказания
Пожилой возраст ИСАГ Стенокардия Атеросклероз сонных артерий Беременность	Короткодействующие дигидропиридины вызывают: Увеличение симпатической стимуля-ции Синдром «обкрадывания» у больных с ИБС	Тахиаритмии   ХСН
Группа верапамила и дилтиазема
Стенокардия Атеросклероз сонных артерий Суправентрикулярные тахикардии	Замедление скорости проведения - брадикардия Отрицательное инотропное действие – резкое снижение сердечного выброса Периферические отёки (за счёт влияния на тонус вен и лимфатических сосудов)	АВ-блокада II - III степени ХСН Синдром слабости синусового узла (СССУ)

 

Примечание: синдром «обкрадывания» у больных ИБС заключается в расширении здоровых коронарных артерий и оттоку крови от ишемизированного участка миокарда в эти сосуды, что приводит к усилению ишемии, развитию инфаркта миокарда.

При приёме БКК может возникать дистония гладкомышечной мускулатуры пищевода и желудка, приводящая к гастроэзофагеальному рефлюксу, а также избыточное расслабление мышц мочевого пузыря с развитием недержания мочи или учащённого мочеиспускания. Верапамил и реже дилтиазем могут вызывать запоры.

БКК более эффективны при первичной профилактике инсульта у больных АГ, чем другие антигипертензивные ЛС.

Амлодипин (норваск) – (2,5; 5 и10 мг) - наиболее эффективный препарат. В отличие от других БКК группы дигидропиридина, амлодипин обладает очень продолжительным (34 – 50 ч) периодом полувыведения, не вызывает активации нейрогормонов (адреналина, норадреналина), рефлекторной тахакардии и обеспечивает контроль АД в течение суток. Снижает вероятность развития инфаркта миокарда и инсульта.

Способ приема: внутрь, начальная доза — 2,5–5 мг 1 раз в сутки, обычная доза — 5 мг в сутки, при необходимости доза может быть постепенно увеличена до максимальной — 10 мг 1 раз в сутки.

Блокаторы ß – адренергических рецепторов (ß – адреноблокаторы).

Фармакологический эффект блокаторов ß – адренорецепторов основан на конкурентной блокаде стимулирующего действия норадреналина и адреналина на ß –рецепторы органов-мишеней.

Классификация блокаторов ß – адренорецепторов.

§ Некардиоселективные: пропранолол (анаприлин, индерал, обзидан) - блокируют ß1 и ß2, рецепторы).

§ Кардиоселективные ß – адреноблокаторы – избирательно блокируют ß1 – адреноре-цепторы миокарда и почти не оказывают влияние на ß2 – адренорецепторы бронхов: метопролол (беталок – ЗОК, эгилок, эгилок-ретард); атенолол; бисопролол (конкор, конкор кор);

§ ß – адреноблокаторы с дополнительными вазодилатирующими свойствами: небиволол (небилет); карведилол.

Действие ß – адреноблокаторов при АГ.

За счёт блокады ß1 – адренорецепторов в сердце они предотвращают кардиотоксическое действие катехоламинов, снижают ЧСС, сократимость миокарда и АД, что приводит к уменьшению потребности миокарда в кислороде. Улучшение перфузии ишемизированных отделов миокарда при их назначении также обусловлено удлинением диастолы и «обратным коронарным обкрадыванием» вследствие увеличения сосудистого сопротивления в неишемизированных областях миокарда.

При артериальной гипертензии ß – адреноблокаторы обладают меньшей эффективностью по влиянию на прогноз у больных без ИБС и ХСН, чем антигипертензивные ЛС других классов. Определённых предпочтений при выборе препарата не существует.

Побочные эффекты.

§ Сердечно-сосудистая система: брадикардия, АВ – блокады, похолодание конечностей и развитие синдрома Рейно, усиление клинических проявлений облитерирующего атеросклероза нижних конечностей. Эти побочные действия выражены меньше у препаратов с вазодилатирующим действием и селективных ß – адреноблокаторов.

§ Нарушение метаболизма углеводов и липидов.

§ Дыхательная система. ß – Адреноблокаторы могут приводить к жизнеугрожающей бронхообструкции.

§ ЦНС: слабость, головная боль, нарушение сна, бессонница.

§ Сексуальная дисфункция – импотенция.

§ Синдром отмены. После резкой отмены ß – адреноблокаторов возможно повышение АД, появление аритмий, ухудшение течения стенокардии в результате повышения чувствительности ß – адренорецепторов к катехоламинам.

При применении селективных ß – адреноблокаторов побочные эффекты возникают существенно реже.

Передозировка ß – адреноблокаторов приводит к артериальной гипотензии, нарастанию симптомов сердечной недостаточности, брадикардии.

Зарегистрированные препараты в России: пропранолол, эсмолол, метопролол.

Атенолол – кардиоселективный ß1 – адреноблокатор пролангированного

действия. В подавляющем большинстве случаев он назначается по 25 – 50 мг/сутки в

1-2 приёма.

Конкор кор (2,5 мг) – высокоселективный ß1 – адреноблокатор. Способ приёма: внутрь утром натощак или во время завтрака по 1,25 – 10 мг 1 раз в сутки.

Особое место занимают карведилол и небиволол (небилет).

Карведилол (12,5мг) – неселективный ß – адреноблокатор. Оказывает антиангинальное, гипотензивное, антиоксидантное, вазодилатирующее действие (за счёт блокады α – адренорецепторов). Высокоэффективен при сердечной недостаточности.Способ приёма: внутрь по 25–50 мг 1 раз в сутки (начальная доза в первые 2 дня может составлять 12, 5 мг).

Небилет (5 мг) – кардиоселективный ß1 – адреноблокатор. Вызывает дилатацию вен и артерий, т.к. стимулирует синтез эндогенного оксида азота клетками эндотелия, улучшает внутрисердечную и системную гемодинамику. Способ приёма: внутрь, независимо от приёма пищи. Средняя суточная доза — 2,5–5 мг. Принимают 1 раз в сутки в одно и то же время.

Диуретики.

Диуретики, применяемые при АГ:

¾ тиазидные диуретики (ТД) и тиазидоподобные, подавляющие реабсорбцию в проксимальных канальцах и блокирующие транспорт NaCl в дистальных: гидрохлортиазид (гипотиазид), индапамид (арифон);

¾ петлевые, действующие на уровне восходященй части петли Генле: фуросемид, этакриновая кислота, диувер;

¾ антагонисты альдостерона: спиронолактон (верошпирон).

Действие диуретиков при АГ:

¾ усиливают диурез, снижают ОЦК и сердечный выброс;

¾ уменьшают отёк стенки сосудов и чувствительность к сосудосуживающему действию катехоламинов;

¾ снижают содержание кальция в клетках артериол.

Для лечения АГ используют тиазидные и тиазидоподобные диуретики. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики прекрасно сочетаются с другими гипотензивными средствами (ингибиторами АПФ, блокаторами ß – адренорецепторов, БКК) и значительно потенцируют их действие.

Побочные эффекты тиазидных диуретиков.

Наиболее тяжёлые побочные эффекты.

§ Гипонатриемия и уменьшение объёма внеклеточной жидкости (артериальная гипотензия, вплоть до развития шока, тромбоэмболии, снижение функции почек и печени.

§ Cнижение толерантности к глюкозе (возможно развитие новых случаев сахарного диабета).

§ Гиперурикемия.

§ Увеличение эктопической желудочковой активности (желудочковые аритмии).

Редкие побочные эффекты.

§ ЦНС: головокружение, головная боль, парестезии, слабость.

§ Пищеварительная система: снижение аппетита, тошнота, рвота, кишечные колики, понос, запор, холецистит, панкреатит.

§ Кожа: фотосенсибилизация, сыпь.

§ Снижени потенции (чаще, чем при применении других антигипертензивных ЛС).

Большинство побочных эффектов не выражены при назначении диуретиков в малых дозах и отсутствуют у индапамида (арифона).

Арифон ретард применяется внутрь по 1 таблетке (1,5 мг) в сутки, желательно утром. Действующее вещество – индапамид. При лечении больных с артериальной гипертензией увеличение дозы препарата не приводит к увеличению антигипертензивного действия, но усиливает диуретический эффект. В таблетках арифон ретард активное вещество заключено в специальном матриксе-носителе, обеспечивающем постепенное контролируемое высвобождение индапамида в желудочно-кишечном тракте, что обеспечивает надёжный гипотензивный эффект на протяжении суток. Индапамид занимает особое место среди диуретиков. Он не вызывает нарушений электролитного, липидного и углеводного обмена даже у больных сахарным диабетом. Другой отличительной особенностью индапамида является выраженное дилатирующее и протективное влияние на сосуды.

Гипотиазид (25, 100 мг). Способ приёма: внутрь, утром после еды однократно. Обычная начальная суточная доза составляет 12,5 мг. Применяется в виде монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными средствами. Малые дозы гипотиазида (до 25 мг) практически не оказывают побочных эффектов.

Петлевые диуретики показаны при ХПН, ХСН; используются при лечении ГК.

Побочные эффекты петлевых диуретиков.

§ Гипонатриемия и уменьшение объёма внеклеточной жидкости (артериальная гипотензия, вплоть до развития шока, тромбоэмболии, снижение функции почек и печени.

§ Гипокалиемия.

§ Гипомагниемия (аритмии).

§ Гипокальциемия (тетания).

§ Ототоксичность (шум в ушах, снижение слуха, вплоть до глухоты, системное головокружение, чувство заложенности в ушах). В большинстве случаев снижение слуха обусловлено применением этакриновой кислоты.

§ Гиперурикемия.

§ Гипергликемия (редко возможно развитие сахарного диабета).

§ Другие: сыпь, фотосенсибилизация, парестезии, угнетение кроветворения и расстройства со стороны пищеварительной системы.

Фуросемид и другие петлевые диуретики обладают значительно более мощным натрий- и диуретическим эффектом и используются, главным образом, при лечении гипертонических кризов. Выпускается в таблетках по 5, 20, 40, 80 и 500 мг и в ампулах по 1, 2, 5, 10 мл 1% раствора. Антигипертензивное действие петлевых диуретиков менее выражено, чем у тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, т. к. они вызывают более сильный, но кратковременный эффект. Петлевые диуретики назначают при выраженной сердечной недостаточности, при почечной недостаточности.

«Феномен рикошета».

В период действия петлевых диуретиков экскреция ионов натрия с мочой значительно возрастает, однако после прекращения диуретического эффекта препаратов скорость экскреции ионов натрия снижается до уровня ниже исходного. Иными словами, в течение одних суток преходящее повышение экскреции натрия из организма сменяется его задержкой. Это явление получило название «феномена рикошета». Существованием «феномена рикошета» объясняют, почему при приёме 1 раз в день короткодействующие петлевые диуретики (вроде фуросемида) обычно не увеличивают суточной экскреции ионов натрия и не оказывают существенного антигипертензивного эффекта. Петлевые диуретики длительного действия (торасемид), по-видимому, не вызывают эффекта рикошета и потому гораздо эффективнее при лечении АГ, чем фуросемид.

Диувер (торасемид) – петлевый диуретик для лечения артериальной гипертензии (в дозах 2,5 – 5 мг), отёков (в дозах 10 мг и больше), в том числе при сердечной недостаточности. Выпускается в таблетках по 5 и 10 мг.

Диуретики антагонисты альдостерона показаны при ХСН, перенесённом ИМ; противопоказаны при гиперкалиемии, ХПН. Данные препараты редко используют для монотерапии АГ. Как правило, калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триамтерен) назначают в комбинации с тиазидным или петлевым диуретиком с целью предупреждения потери калия.

Блокаторы α – адренорецепторов (фентоламин, празозин, теразозин, доксазозин) за счёт блокады α 1 – адренорецепторов сосудов снижают общее периферическое сопротивление с последующим снижением АД.

Основным представителем этой группы является доксазозин. Главным достоинством доксазозина является благоприятное действие на липидный обмен. Он умеренно снижает уровень общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов и повышает уровень холестерина липопротеидов высокой плотности. Кроме того, доксазозин не нарушает обмен углеводов, мочевой кислоты и не ухудшает функцию почек. Однако он значительно повышает частоту развития сердечной недостаточности.

Показания при АГ.

§ Доброкачественная гиперплазия предстательной железы.

§ Гиперлипидемия.

Побочные эффекты.

§ Эффект «первой дозы».

Противопоказания.

§ Ортостатическая гипотензия.

§ ХСН.

 

Рекомендации по выбору антигипертензивного препарата

При наличии установленных показаний в качестве первой линии терапии можно использовать препараты из всех основных современных классов антигипертензивных препаратов.

Больным со значительным повышением АД, выраженными изменениями коронарных артерий и гипертрофией левого желудочка (в России они составляют большинство) следует назначать сразу два гипотензивных препарата. Все преимущества комбинированной терапии присущи только рациональным комбинациям АГП (см. схему 1). Предпочтительны следующие комбинации гипотензивных средств: Амлодипин + ингибитор АПФ + статин, или ингибитор АПФ+ диуретик, или БРА+ диуретик. При выборе комбинации ß – адреноблокатора с диуретиком необходимо использовать сочетание небиволола, бисопролола, метопролола сукцината замедленного высвобождения или карведилола с гипотиазидом в дозе не более 6,25 мг в сутки или индапамидом и избегать назначения этой комбинации у больных с метаболическим синдромом и СД.

 

Схема 1. Рациональные комбинации антигипертензивных препаратов

 

ТД

 

 

ß – АБ БРА

 

БКК БКК