Iv класс - блокаторы кальциевых каналов

Ионы кальция участвуют во многих физиологических процессах — сокращении миокарда, гладких мышц кровеносных сосудов и внутренних органов, скелетных мышц, высвобождении медиаторов, выделении гормонов, секреции продуктов экзокринных желез, агрегации тромбоцитов, делении клеток. Ионы кальция выполняют функцию вторичных мессенджеров, регулируя сопряжение возбуждения и эффекта. Кальциевый гомеостаз является необходимым условием нормальной функции всех клеток.

Различают рецепторозависимые и потенциалозависимые кальциевые каналы цитоплазматической мембраны. Рецепторозависимые каналы открываются при возбуждении рецепторов, например, a₁-адренорецепторов, Н-холинорецепторов. Потенциалозависимые кальциевые каналы открываются при деполяризации мембраны. Вход в клетки ионов кальция становится пусковым механизмом для освобождения этих ионов из внутриклеточных депо. Концентрация ионов кальция во внеклеточной среде составляет 10^-3 М, внутри клеток — 10^-5 М.

Потенциалозависимые кальциевые каналы имеют белковую структуру и состоят из a₁-, a₂-, β- и γ-субъединиц. Потенциалочувствительным сенсором служит a₁-субъединица. Данную субъединицу блокируют лекарственные средства.

Выделяют пять типов потенциалозависимых кальциевых каналов (табл. 55).

В кардиологии применяют блокаторы кальциевых каналов L -типа (англ. — long-lasting). Блокаторы кальциевых каналов миокарда (ВЕРАПАМИЛ и ДИЛТИАЗЕМ) являются противоаритмическими, антиангинальными и антигипертензивными средствами. Блокаторы кальциевых каналов артерий вызывают антиангинальный и гипотензивный эффекты.

Противоаритмические средства блокируют открытые кальциевые каналы миокарда (в миокарде высокая частота потенциалов действия и длительное открытое состояние кальциевых каналов). Они обладают следующими механизмами противоаритмического действия:

· замедляют спонтанную деполяризацию в синусном узле, предсердиях и атриовентрикулярном узле (фаза 4);

· замедляют развитие потенциала действия в этих же отделах сердца (фаза 0);

· удлиняют ЭРП, нарушая вход ионов кальция в фазе 2 реполяризации;

· повышают порог поздней следовой деполяризации;

· препятствуют циркуляции волны возбуждения в атриовентрикулярном узле.

Таблица 55. Локализация и функция потенциалозависимых кальциевых каналов и их специфические блокаторы

 

Тип	Локализация	Функция	Блокаторы каналов
Lm	Кардиомиоциты	Сокращение	Верапамил Дилтиазем
Гладкие мышцы	Сокращение	Нифедипин^1
Ln	Нейроны	Не известна	ω-Крнотоксин^2
Тm	Синусный и атриовентрикулярный узлы	Поддержание деполяризации мембраны	Мибефрадил
Tn	Нейроны головного мозга	Не известна	Флюнаризин Циннаризин
N	Нейроны	Выделение медиаторов	Амилорид^3
Р	Клетки Пуркинье мозжечка	Не известна	А-аперта^2
R	Эндотелий сосудов	Секреция эндотелийзависимого сосудорасширяющего фактора (N0) и эндотелина-1	Исрадипин^3

Примечание. ¹ — производные 1,4-дигидропиридина нифедипин и исрадипин описаны в лекциях по антиангинальным и антигипертензивным средствам; ² — ω-конотоксин и А-аперта являются токсинами и в медицинской практике не используются; ³ — амилорид и исрадипин блокируют кальциевые каналы указанных типов неспецифически. Мочегонное средство амилорид блокирует натриевые каналы в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках почек. Исрадипин блокирует кальциевые каналы L- и R -типов.

 

Преимущественное влияние блокаторов кальциевых каналов на синусный узел, предсердия и атриовентрикулярный узел обусловлено особенностями деполяризации в этих отделах сердца. В синусном узле и предсердиях деполяризацию вызывает вход ионов кальция, в атриовентрикулярном узле — вход ионов кальция и натрия, в волокнах Пуркинье возникают «натриевые» потенциалы.

Блокаторы кальциевых каналов уменьшают частоту сердечных сокращений, тормозят проведение волны возбуждения, ликвидируют гипоксию миокарда, так как снижают его потребность в кислороде и улучшают коронарный кровоток.

Противоаритмические средства — блокаторы кальциевых каналов сердца представлены двумя группами препаратов:

· производные фенилалкиламина — верапамил, галлопамил, тиапамил;

· производное бензотиазепина — дилтиазем (оказывает также влияние на инактивированные кальциевые каналы артерий).

Первые блокаторы кальциевых каналов прениламин и верапамил были синтезированы в 1962 г. в лаборатории фармацевтической фирмы «Knoll» (ФРГ). Вскоре Hass и Hartfelder установили, что эффективный вазодилататор верапамил оказывает отрицательное инотропное действие на сердце. В 1967 г. Albrecht Fleckenstein и его сотр. открыли зависимость действия верапамила на сокращения изолированных сосочковых мышц сердца от концентрации ионов кальция. Кардиодепрессивный эффект препарата утрачивался после удаления ионов кальция из перфузирующего раствора, но восстанавливался после добавления этих ионов. Спустя 10 лет Kohlhardt и Fleckenstein сообщили о блокаторе кальциевых каналов гладких мышц — нифедипине.

Верапамил (смесь d- и l -изомеров) принимают внутрь и вводят в вену. Он хорошо всасывается из кишечника, но подвергается интенсивной пресистемной элиминации (особенно l -изомер), поэтому биодоступность составляет только 10 — 30%. При приеме внутрь пик концентрации в плазме крови обнаруживается через 1 — 3 ч, постоянная концентрация развивается спустя 4 дня. 90% молекул связано с белками плазмы. Метаболиты верапамила не обладают противоаритмическим действием. Около 14% дозы выделяется в неизмененном виде. Период полуэлиминации составляет при однократном приеме 3 — 7 ч, при повторном введении — 4,5 — 12 ч.

Дилтиазем принимают внутрь. Этот препарат подобно верапамилу подвергается пресистемной элиминации и, несмотря на хорошее всасывание (90%), обладает низкой биодоступностью (35%). В печени преобразуется в активный метаболит дезацетилдилтиазем, кумулирующий при длительном применении. Период полуэлиминации — 4,5 ч.

Блокаторы кальциевых каналов назначают при суправентрикулярных тахикардии и экстрасистолии, фибрилляции предсердий, синдроме Вольфа — Паркинсона — Уайта с ортодромным проведением возбуждения по атриовентрикулярному узлу, а также при стенокардии и артериальной гипертензии.

Побочное действие противоаритмических средств группы блокаторов кальциевых каналов незначительно. Иногда они вызывают головокружение, чувство усталости, периферические отеки, аллергические реакции, запор атонического характера. В больших дозах блокаторы кальциевых каналов вызывают брадикардию, существенно нарушают атриовентрикулярную проводимость, снижают АД.

Блокаторы кальциевых каналов противопоказаны при брадикардии, синдроме слабости синусного узла, кардиогенном шоке, выраженной артериальной гипотензии, остром инфаркте миокарда с атриовентрикулярной блокадой, синдроме Вольфа — Паркинсона — Уайта с антидромной желудочковой тахикардией, в первые три месяца беременности и при кормлении грудным молоком.