Гемопоэтические факторы роста

В процессе костномозгового кроветворения ежедневно созревает более 200 млрд (2 • 10¹¹) клеток. При необходимости продукция клеток крови может возрастать во много раз. Зрелые клетки крови образуются

из небольшого числа предшественников. Для их пролиферации и дифференцировки необходимы клеточные и гуморальные факторы (фактор стволовых клеток, эритропоэтин, интерлейкин-3, интерлейкин-6, гранулоцитарно-макрофагальный и моноцитарно-макрофагальный колониестимулирующие факторы).

Факторы роста клеток миелопоэза и лимфопоэза имеют строение гликопротеинов, синтезируются в костном мозге и периферических тканях, действуют в очень малых концентрациях на одну или несколько коммитированных (унипотентных) клеточных линий.

Известны следующие гемопоэтические факторы:

ЭРИТРОПОЭТИН (ЕРО)

· стимулирует пролиферацию и созревание клеток-предшественников эритропоэза, повышает продукцию эритроцитов;

ФАКТОР СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК (SKF)

· стимулирует ранние полипотентные и коммитированные стволовые клетки;

· увеличивает число и размеры колоний в культуре клеток, действуя как синергист эритропоэтина, интерлейкинов-1,3,6, гранулоцитарно-макрофагального и гранулоцитарного колониестимулирующих факторов;

· совместно с интерлейкином-7 активирует образование 5-лимфоцитов;

· стимулирует тучные клетки и меланоциты;

ИНТЕРЛЕЙКИНЫ-1-12

Интерлейкины-1, 3, 5, 6, 9, 11

· увеличивают образование колоний эритроцитов, гранулоцитов и макрофагов, действуя как синергисты других гемопоэтических факторов роста;

· участвуют в многочисленных иммунологических процессах, в частности ускоряют пролиферацию В- и Т -лимфоцитов;

· интерлейкин-6 повышает пролиферацию миеломных клеток;

· интерлейкины-6 и 11 стимулируют рост колоний мегакариоцитов и образование тромбоцитов;

Интерлейкин-5

· контролирует жизнеспособность и дифференцировку эозинофилов;

Интерлейкины-1, 2, 4, 5, 7, 12

· стимулируют пролиферацию и функции В-, Т -лимфоцитов, моноцитов, естественных киллеров и киллеров, активируемых цитокинами;

Интерлейкины-8,10

· участвуют в многочисленных иммунологических процессах, включая регуляцию функций В- и Т -лимфоцитов;

· интерлейкин-8 повышает миграцию нейтрофилов и базофилов;

ГРАНУЛОЦИТАРНО-МАКРОФАГАЛЬНЫЙ КОЛОНИЕСТИМУЛИРУЮЩИЙ ФАКТОР (GM-CSF)

· увеличивает образование колоний гранулоцитов, моноцитов/макрофагов и мегакариоцитов, продукцию нейтрофилов и моноцитов, действуя как синергист фактора стволовых клеток, интерлейкинов-1, 3,6;

· повышает миграцию и цитотоксичность нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов/макрофагов, их фагоцитарную активность, продукцию в этих клетках супероксидного аниона;

· препятствует пропитыванию легочных альвеол белками;

ГРАНУЛОЦИТАРНЫЙ КОЛОНИЕСТИМУЛИРУЮЩИЙ ФАКТОР (G-CSF)

· повышает образование колоний гранулоцитов и продукцию нейтрофилов;

· увеличивает фагоцитарную функцию и цитотоксичность нейтрофилов;

МОНОЦИТАРНО-МАКРОФАГАЛЬНЫЙ КОЛОНИЕСТИМУЛИРУЮЩИЙ ФАКТОР (M-CSF, CSF-1)

· стимулирует образование колоний предшественников моноцитов/ макрофагов;

· активирует функции моноцитов/макрофагов;

· у эмбриона участвует в формировании полости в костях для размещения в ней костного мозга;

ТРОМБОПОЭТИН (ТРО)

· стимулирует образование колоний мегакариоцитов и продукцию тромбоцитов.

Эритропоэтин

Эритропоэтин — не единственный, но наиболее важный фактор роста, регулирующий эритропоэз. Ускоряет пролиферацию коммитированных клеток-предшественников. При недостатке эритропоэтина развивается тяжелая анемия.

Эритропоэтин образуется в перитубулярных клетках коркового слоя почек, 10% продуцируется в печени. Его предшественник состоит из 168 аминокислот, из которых первые 27 отщепляются в процессе секреции. Эритропоэтин подвергается гликозилированию, что увеличивает устойчивость и продолжительность циркуляции в крови, но не отражается на биологической активности. Молекулярная масса эритропоэтина — 30,4 кДа. В норме в крови определяются его следы (20 МЕ/л). При анемии недостаточное снабжение почек кислородом повышает продукцию эритропоэтина в 100 и более раз.

Эритропоэтин связывается с рецептором на поверхности предшественников клеток эритропоэза. Рецептор представляет собой белок, имеет один пронизывающий мембрану домен, активирует процессы фосфорилирования внутриклеточных белков.

При инфекции и воспалении секрецию эритропоэтина, усвоение железа и пролиферацию клеток-предшественников эритропоэза подавляют цитокины (фактор некроза опухоли-a, интерлейкин-1, интерфероны a и γ).

В 1977 г. эритропоэтин был выделен из мочи больного тяжелой анемией. В 1985 г. идентифицирован ген эритропоэтина. В настоящее время в медицинской практике применяют рекомбинантный (генно-инженерный) эритропоэтин (препарат бета-эритропоэтина РЕКОРМОН, препараты эпоэтина альфа ЭПРЕКС, ЭРИТРОСТИМ, эпоэтины бета и омега). Эти средства вводят под кожу и в вену (обычно три раза в неделю) при анемии, вызванной недостаточностью эритропоэтина (хронические заболевания почек, гемодиализ, ревматоидный артрит, недоношенность), а также для стимуляции эритропоэза при химиотерапии СПИДа и злокачественных опухолей, хирургических операциях с ожидаемой высокой кровопотерей, переливании больших объемов донорской крови. Эритропоэтин не эффективен при апластической анемии.

Терапевтический эффект эритропоэтина наступает через 1 — 2 нед., эритропоэз полностью восстанавливается спустя 8 — 12 нед. При дефиците железа эритропоэтин комбинируют с препаратами железа. Не реже одного раза в неделю определяют гематокрит, уровень ферритина, подсчитывают количество эритроцитов, измеряют АД. В начале терапии гематокрит может возрастать до 30 %, при проведении поддерживающего курса — до 35 %. После увеличения гематокрита до 30 % дозу эритропоэтина снижают. Период полуэлиминации бета-эритропоэтина — от 4 — 12 ч (при вливании в вену) до 13 — 28 ч (при инъекции под кожу), период полуэлиминации препаратов эпоэтина — 4 — 12 ч.

Рекомбинантный эритропоэтин человека не стимулирует продукцию антител и не вызывает серьезные аллергические реакции. У небольшого количества пациентов возникают кожная сыпь и боль в суставах как реакция на альбумин, присутствующий в препаратах эритропоэтина. При почечной недостаточности эритропоэтин может повышать АД, свертывание крови и вызывать судороги. Эти побочные эффекты обусловлены увеличением объема и вязкости крови из-за роста эритроцитарной массы.

Противопоказания к применению эритропоэтина — гиперчувствительность, тяжелая артериальная гипертензия, апластическая анемия. При переливании крови не рекомендуется введение эритропоэтина больным, перенесшим в течение предшествующего месяца инфаркт миокарда или инсульт, пациентам с нестабильной стенокардией, тромбозом глубоких вен.