Фибриннеспецифические тромболитические средства

ФИБРИНОЛИЗИН — тромболитическое средство прямого действия, протеолитический фермент, двухцепочечный глобулин с молекулярной массой 75 — 120 кДа. Лекарственный препарат получают из плазминогена крови человека путем активации in vitro с помощью трипсина.

Фибринолизин катализирует экзотромболизис — медленно деполимеризует фибрин в поверхностных слоях тромба. Он растворяет венозные тромбы в течение 5 — 7 дней, артериальные тромбы — в первые сутки после их образования. Продукты распада фибрина тормозят свертывание крови, ингибируя полимеризацию мономеров фибрина, продукцию тромбопластина и агрегацию тромбоцитов.

Фибринолизин разрушает также фибриноген и протромбин в циркулирующей крови. При терапии фибринолизином могут возникать кровотечения и аллергические реакции (лихорадка, озноб, боль в животе, крапивница). В настоящее время фибринолизин применяют редко.

Активаторы плазминогена

СТРЕПТОКИНАЗА (АВЕЛИЗИН, КАБИКИНАЗА, СТРЕПТАЗА, ЦЕЛИАЗА) — одноцепочечный полипептид с молекулярной массой 47 кДа, не содержащий углеводов. Стрептокиназу получают из культуры β-гемолитического стрептококка группы С.

Таблица 84. Тромболитические средства

Препарат	Происхождение	Преимущества	Недостатки
Фибриннеспецифические тромболитики
Стрептокиназа	Белок, полученный из культуры β - гемолитического стрептококка группы С	Хорошо изучена, не создает риск реокклюзии и кровоизлияния в мозг	Осуществляет медленный и менее полный тромболизис, вызывает аллергию, артериальную гипотензию и кровотечения
Урокиназа	Фермент, полученный из культуры почек эмбриона человека	Не вызывает аллергию, не создает риск реокклюзии и кровоизлияния в мозг	При высокой стоимости тромболитическая активность такая же, как у стрептокиназы
Фибринспецифические тромболитики
Алтеплаза	Биосинтетический препарат человеческого тканевого активатора плазминогена	Обеспечивает высокоэффективный тромболизис, хорошо изучена, не вызывает аллергию и кровоизлияние в мозг	Характеризуется сложным режимом введения, создает высокий риск реокклюзии
Анистрептлаза	Комплексный препарат, состоящий из стрептокиназы и плазминогена (комплекс переведен в неактивное состояние путем ацилирования)	Характеризуется простым режимом введения, высокой тромболитической активностью, не создает риск реокклюзии	Вызывает аллергию и артериальную гипотензию
Десмокиназа	Белок, получаемый из слюнных желез летучей мыши-вампира (Desmodus rotundus)	Характеризуется простым режимом введения, высокой тромболитической активностью, не создает риск реокклюзии	Вызывает аллергию, не исключен риск кровотечений, мало изучена
Ланотеплаза	Измененный путем генной инженерии препарат человеческого тканевого активатора плазминогена	Характеризуется простым режимом введения, высокой тромболитической активностью, не создает риск реокклюзии, дозируется на 1 кг массы тела, не вызывает аллергию	Не исключен риск кровотечений
Проурокиназа	Биосинтетический препарат проуроки-назы (саруплаза)	Обладает высокой тромболитической активностью	Не исключен риск кровотечений, мало изучена
Ретеплаза	Измененный путем генной инженерии препарат человеческого тканевого активатора плазминогена	Характеризуется простым режимом введения, высокой тромболитической активностью, не создает риск реокклюзии, не вызывает аллергию
Стафилокиназа	Белок, получаемый из культуры золотистого стафилококка	Характеризуется относительно простым режимом введения, высокой тромболитической активностью, не создает риск реокклюзии	Вызывает аллергию, недостаточно изучена
Тенектеплаза	Измененный путем генной инженерии препарат человеческого тканевого активатора плазминогена	Характеризуется простым режимом введения, высокой тромболитической активностью, не создает риск реокклюзии, дозируется на 1 кг массы тела, не вызывает аллергию

 

Таблица 85. Сравнительная характеристика тромболитических средств

Показатели	Стрептокиназа	Урокиназа	Антистрептлаза	Алтеплаза
Молекулярная масса, кДа
Период полуэлиминации, мин	15 — 25	15 — 20	70 — 120	4 — 8
Связывание с плазминогеном	Непрямое	Прямое	Непрямое	Прямое
Антигенные свойства	+	—	+	—

 

Стрептокиназа активируется после ковалентного связывания с плазминогеном. Комплекс стрептокиназа — плазминоген, активируя вторую молекулу плазминогена, образует плазмин внутри тромбов и в циркулирующей крови. Стрептокиназа катализирует эндотромболизис, а также лизис фибриногена и других факторов свертывания. После введения стрептокиназы создается «литическое состояние» — гипофибриногенемия, повышенный уровень продуктов деградации фибрина и фибриногена. Удлиняются протромбиновое время и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ).

Период полуэлиминации стрептокиназы составляет 15 — 25 мин, активного комплекса стрептокиназа — плазминоген — несколько часов. Системный тромболитический эффект продолжается в течение 12 — 24 ч. Литическое влияние стрептокиназы на циркулирующие факторы свертывания может приводить к кровотечению у 10 — 20 % больных.

Стрептокиназа как белок бактериального происхождения обладает антигенными свойствами. В крови любого человека циркулируют антитела против стрептокиназы, что обусловлено большой распространенностью стрептококковых инфекций в популяции. Аллергические реакции возникают даже при первом введении стрептокиназы. В дальнейшем титр антител постепенно нарастает и через несколько недель достигает пика, превышающего исходный уровень в 1000 раз. У части больных титр антител возвращается к норме через 6 мес, однако во многих случаях он остается увеличенным в течение 2 — 4 лет.

Противострептокиназные антитела становятся причиной не только аллергических реакций, но и толерантности к стрептокиназе. Эффективность тромболитической терапии значительно варьирует в зависимости от титра антител.

Не рекомендуется повторное введение стрептокиназы после проведенного лечения и перенесенной стрептококковой инфекции. Для профилактики анафилактического шока у чувствительных больных перед вливанием стрептокиназы вводят в вену преднизолон и/или противогистаминные средства.

УРОКИНАЗА (АББОКИНАЗА,УРОКИДАН) — активатор плазминогена урокиназного типа. Синтезируется в форме проурокиназы в эндотелии сосудов и эпителии почечных канальцев. Первоначально урокиназа была выделена из мочи человека.

Проурокиназа представляет собой одноцепочечный гликопротеин с молекулярной массой 54 кДа, превращается под влиянием сериновых протеаз в двухцепочечную урокиназу, цепи которой соединены одной дисульфидной связью.

Различают две формы урокиназы — низкомолекулярную (33 кДа) и высокомолекулярную (54 кДа). Лекарственный препарат урокиназы (низкомолекулярная форма) получают из культуры ткани почек эмбриона человека или методом генной инженерии.

Урокиназа более селективно, чем стрептокиназа, активирует плазминоген, связанный с фибрином тромбов, лизирует преимущественно

фибрин, а не факторы свертывания крови. Однако при ее применении не исключены кровотечения. Период полуэлиминации урокиназы — 15 — 20 мин.

Урокиназа как фермент человека не стимулирует продукцию антител и редко вызывает аллергические реакции.