Лекарственные средства, влияющие на медиаторные процессы

Традиционно фармакотерапию болезни Альцгеймера проводят с помощью лекарственных средств, усиливающих холинергическую передачу в ЦНС. В группе предшественников ацетилхолина лечебное действие оказывает ХОЛИНА АЛЬФОСЦЕРАТ (ГЛИАТИЛИН). Холина хлорид и фосфатидилхолин (лецитин) неэффективны.

Холина альфосцерат превращается в головном мозге в метаболически активную форму — фосфорилхолин, участвующий в синтезе ацетилхолина и фосфатидилхолина. Он способствует обогащению мембран фосфолипидами и гликолипидами, улучшает биоэнергетику нейронов и мозговой кровоток. При лечении холина альфосцератом в течение 6 мес. у больных улучшаются когнитивные функции, слабее этот препарат восстанавливает практические навыки. Биодоступность холина альфосцерата при приеме внутрь составляет 88 %, концентрация в головном мозге достигает 45 % от концентрации в крови. 85 % принятой дозы удаляется легкими в виде углекислого газа, остальное количество выводится с мочой и желчью.

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы вызывают накопление ацетилхолина, замедляя его гидролиз. Антихолинэстеразные средства обратимого действия ТАКРИН и АМИРИДИН (НЕЙРОМИДИН) уменьшают расстройства памяти, мышления и поведения на начальных стадиях заболевания, замедляют прогрессирование слабоумия. Биодоступность такрина составляет всего 5 %, поэтому препарат принимают внутрь в большой дозе 3 — 4 раза в сутки. Его побочное действие — диспепсические расстройства (у 16% больных) и рост активности печеночных ферментов в крови (у 25 — 40 %). Лечение такрином проводят под контролем активности аланинаминотрансферазы.

Амиридин дополнительно блокирует калиевые каналы пресинаптической мембраны, что облегчает деполяризацию и освобождение ацетилхолина, увеличивает число М₁-холинорецепторов. Он имеет высокую биодоступность, не обладает гепатотоксичностью. При применении амиридина у части больных возникают головокружение, тошнота, боль в животе, блокада ножки пучка Гиса, повышается судорожная готовность.

Среди новых антихолинэстеразных средств для лечения болезни Альцгеймера — обратимые блокаторы донепезил (арисепт), велнакрин, эптастигмин, ривастигмин и необратимый блокатор длительного действия метрифонат. РИВАСТИГМИН (ЭКСЕЛОН) избирательно медленно блокирует изофермент G ₁ацетилхолинэстеразы в коре больших полушарий и гипоталамусе (на 40 % в течение 24 ч), тормозит протеолиз предшественника β-амилоида. Этот препарат отличается высокой терапевтической эффективностью и хорошей переносимостью даже при приеме в больших дозах пациентами с умеренно-тяжелой деменцией и сопутствующей соматической патологией. Ривастигмин после применения в течение 12 нед. улучшает память на текущие события, ориентацию в календарном времени, концентрацию внимания, целенаправленную двигательную деятельность, навыки самообслуживания и активность в повседневной жизни (покупка продуктов, приготовление пищи, своевременный прием лекарств, пользование телефоном, бытовой техникой, поддержание контактов в обществе, ведение переписки, возобновление увлечений). Наибольшая терапевтическая эффективность ривастигмина регистрируется при умеренной стадии болезни Альцгеймера, хотя клиническое улучшение наступает и в тяжелой стадии.

Биодоступность ривастигмина составляет 36 %, связь с белками крови — 40 %, период полуэлиминации — 1 ч. Он подвергается гидролизу холинэстеразой с образованием малоактивного метаболита, выводимого почками. Дозозависимые побочные эффекты, легкие или умеренные по выраженности и ограниченные по продолжительности, проявляются астенией, головной болью, головокружением, тошнотой, диареей. Нежелательное действие ривастигмина можно уменьшить медленным повышением его дозы (каждые 4 нед.).

Ингибитор МАО типа В СЕЛЕГИЛИН (ДЕПРЕНИЛ, КОГНИТИВ, НИАР, ЮМЕКС) улучшает краткосрочную память, способность к обучению, физическую активность, ослабляет тревожность и депрессию, уменьшает возрастные изменения в гиппокампе. При болезни Альцгеймера селегилин не только снижает активность МАО и вызывает накопление дофамина, но также защищает нейроны от повреждающего влияния свободных радикалов, стимулирует в глиальных астроцитах синтез факторов роста нервов.

Исследования последних лет свидетельствуют о вовлечении в патогенез болезни Альцгеймера глутаматергических синапсов. Для ее лечения успешно применяется МЕМАНТИН (АКАТИНОЛ МЕМАНТИН) — низкоаффинный неконкурентный антагонист NMDA -рецепторови агонист АМРА -рецепторов глутаминовой кислоты. Блокада NMDA -рецепторов устраняет эксайтотоксический эффект, активация АМРА -рецепторовсопровождается улучшением обучения и памяти. При приеме в течение от 2 мес. до 1 года мемантин оказывает положительное влияние на интеллектуальные функции, ослабляет эмоциональные и двигательные нарушения. Поведение больных становится более организованным и мотивированным. Помимо болезни Альцгеймера мемантин применяется при болезни Паркинсона, детском церебральном параличе, последствиях инсульта.

Нейропротекторы

С целью нейропротективной терапии применяют препараты нейротрофических факторов. При болезни Альцгеймера доказано лечебное действие церебролизина и пропентофиллина.

ЦЕРЕБРОЛИЗИН состоит из низкомолекулярных полипептидов, оказывающих мультимодальное нейронспецифическое влияние, аналогичное эффектам факторов роста нервов. Олигопептиды церебролизина в отличие от естественных нейротрофических веществ легко преодолевают гематоэнцефалический барьер после вливания препарата в вену.

Производное ксантина ПРОПЕНТОФИЛЛИН отличается по фармакологическим свойствам от других препаратов такого же химического строения. Он уменьшает выделение нейротоксических веществ клетками микроглии, восстанавливает продукцию факторов роста нервов в астроцитах. Пропентофиллин, повышая содержание внеклеточного аденозина, тормозит освобождение эксайтотоксических аминокислот.

Церебролизин и пропентофиллин улучшают память, мышление и повседневное функционирование пациентов с мягкой и умеренно-тяжелой стадиями болезни Альцгеймера, не оказывают побочного действия.

Ноотропные средства в ходе клинических испытаний при болезни Альцгеймера не показали достоверных положительных результатов. В больших дозах они после кратковременной активации когнитивной деятельности вызывают быстрое прогрессирование деменции, истощая функциональные резервы холинергических синапсов.

Вазодилататоры

Блокатор кальциевых каналов L -типа НИМОДИПИН (НЕМОТАН, НИМОТОП), улучшая мозговое кровообращение и нормализуя повышенное при болезни Альцгеймера содержание кальция в нейронах, уменьшает нарушения памяти и мышления.

a-Адреноблокатор НИЦЕРГОЛИН (НИЦЕЛИН, СЕРМИОН) повышает выделение дофамина и ацетилхолина, расширяет сосуды головного мозга, стимулирует аэробные процессы биоэнергетики и биосинтез белков в нейронах, проявляет свойства антиагреганта, увеличивает эластичность эритроцитов, препятствует гибели нервных клеток. После лечения ницерголином в течение 6 — 12 мес. у пациентов с болезнью Альцгеймера улучшаются мнестико-интеллектуальные функции и повседневная деятельность.