Несовместимость при распределении и депонировании

1. Конкуренция лекарственных средств за связь с белками крови

Как известно, в крови лекарственные средства транспортируются в форме депо с белками. Слабые кислоты взаимодействуют с альбуминами, слабые основания — с кислыми a₁-гликопротеинами и липопротеинами. Связанная с белками фракция, не оказывая фармакологического действия, возмещает удаленные из циркуляции молекулы активной свободной фракции.

Вытеснение лекарственного средства из связи с белками крови имеет клинически значимые последствия только при следующих условиях:

· связанная фракция больше 90 %;

· объем распределения незначительный, не превышает 35 л;

· время максимального вытеснения менее 30 мин;

· препарат в низкой концентрации оказывает сильное фармакологическое действие с малой терапевтической широтой.

Более чем на 90 % с белками связываются β-адреноблокаторы (анаприлин, пенбутолол), дифенин, нестероидные противовоспалительные средства, аминазин, трициклические антидепрессанты, дигитоксин, фуросемид, глибенкламид, сульфадиметоксин. Если лекарственное средство имеет большой объем распределения, то повышение концентрации свободной фракции нивелируется ее перемещением в ткани. При медленном вытеснении одного лекарственного средства другим из связи с белками концентрация свободной фракции вытесненного препарата не возрастает вследствие биотрансформации и экскреции. Лекарственные средства, вызывающие фармакокинетическую несовместимость вследствие конкуренции за связь с белками крови, перечислены в табл. 92.

Описаны случаи фатальной гипогликемии при вытеснении из комплекса с альбуминами противодиабетического средства — производного сульфонилмочевины глибенкламида под влиянием противомикробных сульфаниламидов; геморрагий при одновременном назначении антикоагулянтов непрямого действия и кислоты ацетилсалициловой; интокси кации сердечными гликозидами, наступающей вследствие вытеснения их из связи с белками крови хинидином.

Таблица 92. Лекарственные средства, вызывающие фармакокинетическую несовместимость вследствие конкуренции за связь с белками крови

Лекарственные средства, для которых взаимодействие на уровне связи с белками имеет клиническое значение	Лекарственные средства, для которых взаимодействие на уровне связи с белками не имеет клинического значения
Вальпроаты	Аминазин
Варфарин	Амитриптилин
Дигоксин	Анаприлин
Дифенин	Бупренорфин
Глибенкламид	Буторфанол
Карбамазепин	Верапамил
Кетопрофен	Галоперидол
Метотрексат	Дилтиазем
Сибазон	Доксорубицин
Цефтриаксон	Итраконазол
	Лидокаин
	Метил п реднизолон
	Мида золам
	Милринон
	Никардипин
	Фентанил
	Эритромицин

2. Изменение проницаемости клеточных мембран:

· препараты инсулина повышают проницаемость мембран клеток для глюкозы и ионов калия;

· препараты глюкокортикоидов уменьшают диффузию многих лекарственных средств через капиллярную стенку;

· кофеин и эуфиллин повышают при менингококковом менингите проницаемость гематоэнцефалического барьера для препаратов пенициллина.

3. Расширение области распространения лекарственных средств в органе.

· антиагреганты и низкомолекулярные плазмозаменители восстанавливают кровоток в капиллярах, что обеспечивает транспорт лекарственных средств к клеткам, удаленным от центральных артерий;

· β₂-адреномиметики, расширяя мелкие бронхи, способствуют поступлению в них других бронхорасширяющих средств (кромолин-натрий,ипратропия бромид), глюкокортикоидов (беклометазон, будесонид), местных анестетиков, антибиотиков.