Средства, блокирующие адренорецепторы (адреноблокаторы)

Адреноблокаторы блокируют адреднорецепторы, препятствуя действию на них медиатора норадреналина, а также адреномиметических средств. На синтез норадреналина адреноблокаторы не влияют.

Адреноблокаторы делятся на 2 группы:

1) a-адреноблокаторы;

2) b-адреноблокаторы.

A-адреноблокаторы

Наличие у веществ a-адреноблокирующего эффекта легко обнаруживается по их способности уменьшать прессорное действие адреналина или "извращать" его. Это означает, что на фоне действия a-адреноблокаторов адреналин не повышает АД, а снижает его. Последнее связано с тем, что на фоне блока a-адренорецепторов проявляется стимулирующее влияние адреналина на b-адренорецепторов сосудов, что сопровождается их расширением.

В настоящее время a-адреноблокаторы имеют не очень большое значение в медицине, хотя в последние годы их значимость возросла (создание селективных блокаторов). В связи с тем, что a-адренорецепторы преимущественно сосредоточены в сосудах, основные фармакологические эффекты данной группы средств связаны с их влиянием на сосудистый тонус.

К синтетическим препаратам, блокирующим a-1- и a-2-адренорецепторы, относятся фентоламин (и тропафен).

ФЕНТОЛАМИН (регитин) Phentolamini hydrochloridi (порошок; табл.0,025). Производное имидазолина.

Характеризуется выраженным, но кратковременным a-адреноблокирующим действием. При внутривенном введении адреноблокирующий эффект фентоламина длится в среднем 10-15 минут (до 40 минут). При в/м, per os введении эффект длится до 3-4 часов.

Артериальное давление фентоламин снижает умеренно. Препарат приводит к купированию спазмов и расширению периферических сосудов, особенно артерий и прекапилляров, улучшению кровоснабжения мышц, кожи, слизистых.

Механизм снижения АД при воздействии фентоламина обусловлен как a-адреноблокирующим эффектом, так и прямым миотропным спазмолическим действием. Однако при феохромоцитоме (опухоль мозгового слоя коры надпочечников) данный препарат действует прекрасно. После в/венного введения 0,5% раствора при феохромоцитоме вызывает снижение АД через 2-5 минут на 35/20 мм рт.ст. с восстановлением исходного уровня его через 15-20 минут. Связано это с тем, что при феохромоцитоме повышение АД обусловлено высоким уровнем эндогенного адреналина (катехоламинов) в циркуляции. Дело в том, что при блокаде a-адренорецепторов циркулирующий адреналин возбуждает b-адренорецепторы сосудов, расширяя их, что ведет к резкому падению АД.

В связи с тем, что заблокированы неселективные и a-1- и a-2-адренорецепторы, в целом фентоламин действует кратковременно. Это связано с нарушением физиологической авторегуляции выделения норадреналина в синапс. Блокада a-2-пресинаптических рецепторов нарушает механизм обратной отрицательной связи и медиатор норадреналин постоянно поступает в синаптическую щель. Отсюда понятны побочные эффекты фентоламина, который вызывает сильную тахикардию и повышение сократимости миокарда, повышение двигательной активности кишечника (вплоть до поноса, т.к. a- и b-адренорецепторы ЖКТ являются тормозными) и секреции соляной кислоты.

Фентоламин вызывает также усиление секреторной активности слюнных и слезных желез, желез дыхательного тракта, поджелудочной железы.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ. Фентоламин в настоящее время используют относительно редко. Чаще всего его назначают:

1) при диагностике феохромоцитомы;

2) при болезни Рейно, облитерирующем эндартериите, акроцианозе, трофических язвах нижних конечностей, т. е. при различных заболеваниях, связанных с нарушением периферического кровообращения;

3) при геморрагическом, кардиогенном шоке, когда наблюдается спазм артериол;

4) при тяжелых гипертонических кризах (редко в инъекционной форме);

5) при пролежнях, обморожениях.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

- тахикардия;

- повышение тонуса ЖКТ (поносы);

- головокружение;

- зуд кожи, покраснение ее;

- набухание слизистой оболочки носа;

- при передозировке - ортостатический коллапс.

Аналогичным, но более сильным препаратом, является тропофен. Следующей группой препаратов, блокирующих адренорецепторы, являются полусинтетические средства, а именно, дигидрированные алкалоиды спорыньи. Спорынья - это гриб, паразитирующий на колосьях ржи (по французски спорынья - Ergot).

Отсюда естественные препараты, выделенные из спорыньи, получили название: эргокарнин, эргокристин, эргокриптин, эрготоксин, эрготамин - эти препараты стимулируют сокращение гладкой мускулатуры сосудов, матки. Препараты токсичны. Если же алкалоиды спорыньи дигидрированы, т.е. плюс 2 атома водорода, то получаются дигидроэрготоксин и дигидроэрготамин.

Указанные препараты и являются a-адреноблокаторами. Они входят в состав комбинированных антигипертензивных средств (адельфан, кристипин и др.). Самостоятельно препараты практически не применяют, а используют их лишь в комбинации с другими веществами как антигипертензивные средства.

Ввиду неселективности действия перечисленных средств, т. е. блокирования постсинаптических a-1-адренорецепторов и пресинаптических a-2-адренорецепторов, нарушается физиологическая авторегуляция продукции норадреналина. Происходит нарушение обратной отрицательной связи, в результате чего норадреналин постоянно поступает в синаптическую щель, а вступая в конкурентные соотношения с a-адреноблокаторами, вытесняет их с a-рецепторов. Последнее объясняет кратковременность действия неселективных a-адреноблокаторов и возникающие побочные реакции (тахикардия).

Поэтому весьма перспективными оказались a-адреноблокаторы, блокирующие преимущественно постсинаптические a-1-адренорецепторы. Благодаря функционирующим пресинаптическим a-2-адренорецепторам сохраняется механизм отрицательной обратной связи и, следовательно, повышенного выделения норадреналина не происходит. Блок постсинаптических a-1-адренорецепторов становится более стабильным. Тахикардии не возникает.

К препаратам, обладающим преимущественным влиянием на постсинаптические a-1-адренорецепторы, относится ПРАЗОЗИН (минииресс, пратсилол).

Prazosinum (табл. по 0,001, 0,002, 0,005). По блокирующей активности превосходит фентоламин в 10 раз. Основной фармакологический эффект празозина – снижение артериального давления. Данный эффект обусловлен падением тонуса артериальных и, в меньшей степени, венозных сосудов, уменьшением венозного возврата и работы сердца.

Частота сердечных сокращений изменяется не существенно; если и возникает тахикардия, то весьма незначительная. Препарат эффективен при введении внутрь. Действие его наступает через 30-60 минут и продолжается 6-8 часов. Празозин применяют в качестве антигипертензивного средства при гипертонической болезни (средней степени тяжести).

Средства, блокирующие β-адренорецепторы, или β -адреноблокаторы

Сейчас более 20 препаратов (индерал, пропранолол, оксиренолол, пиндолол, соталол, алпренолол, ацебуталол, сектрал, вискен, тразикор, тимолол, атенолол, лабетолол). По химической структуре сходны с изадрином.

Препараты этой группы избирательно и конкурентно блокируют действие катехоламинов, опосредуемое через b-адренорецепторы. Так, стимулирующее действие адреналилна на b-рецепторы, а также действие изадрина, блокируется, но положительные инотропные эффекты кальция, теофиллина, сердечных гликозидов не изменяются.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ b-адренорецепторов на клеточном уровне связыают с ингибированием активности мембранного фермента аденилатциклазы и, таким образом, снижением продукции цАМФ.

Один из первых препаратов из этой группы средств был синтезированный ИНДЕРАЛ. В СССР - это анаприлин, в Германии - обзидан. Международное название - ПРОПРАНОЛОЛ.

Надо сказать, что все средства этой группы по международной классификации имеют окончание "ол": пропранолол, окспренолол, пиндолол, алпренолол, надолол, ацебуталол, метопролол, тимолол, лабетолол.

Anaprilinum (амп. по 1 мл, 5 мл - 0,1; табл. по 0,01 и 0,04).

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ β-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ рассмотрим на примере АНАПРИЛИНА. Все основные фармакологические эффекты связаны, как и главные показания к применению препаратов, с их действием на миокард, на сердце. Препараты этой группы не оказывают выраженного действия на работу сердца человека, находящегося в состоянии покоя. Однако при повышении симпатического тонуса b-блокаторы предупреждают учащение ритма и увеличение минутного объема. Блокируя b-1-адренорецепторы, анаприлин снижает сократимость миокарда, подавляет автоматизм, замедляет предсердно-желудочковую проводимость, ослабляет возбудимость. Ослабляется реакция сердца на физическую нагрузку и другие факторы, стимулирующие симпатическую нервную систему.

Анаприлин, как и все b-адреноблокаторы, снижает потребность миокарда в кислороде и повышает переносимость физических нагрузок у больных, страдающих стенокардией.

Снижая частоту сердечных сокращений, а также понижая потребление кислорода миокардом, b-адреноблокаторы, и анаприлин в частности, снижают насосную функцию сердца, его работу.

Снижение насосной функции средца, сердечного выброса приводит к тому, что анаприлин вызывает снижение АД. Гипотензивному эффекту способствует также то, что анаприлин понижает активность ренина (уменьшает выработку его) и обладает центральным гипотезивным действием.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ β-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ

Эти средства являются ведущими препаратами:

- для хронического лечения больных со стенокардией (в таблетках и инъекциях) - снижение работы сердца, уменьшение потребления кислорода миокардом, т. е. как антиангинальные средства для предупреждения приступов стенокардии;

- как антиаритмические средства при тахиаритмиях предсердного характера (мерцание и трепетание предсердий); анаприлин тормозит проведение импульса через AV-узел и увеличивает время проведения возбуждения от предсердий к желудочкам.

- анаприлин используется при устранении тахикардий различного генеза (при митральном стенозе, тиреотоксикозе, при аритмиях, вызванных адреномиметиками или гликозидами наперстянки);

- в лечении больных с гипертонической болезнью (длительное применение b-адреноблокаторов сопровождается снижением насосной функции сердца, что ведет к стойкому снижению АД); как гипотензивные средства, инъекции - при кризе;

- иногда для лечения больных хронической открытоугольной формой глаукомы (закапывают в глаз 1-2 раза в сутки) в офтальмологии чаще всего используют с этой целью растворы тимолола.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ Побочные эффекты анаприлина объясняются широтой фармакологического действия b-адреноблокаторов. При блокировке b-2-адренорецепторов бронхов у больных с бронхиальной астмой анаприлин может спровоцировать приступ бронхоспазма, так как при этом резко повышается тонус бронхов.

Длительный прием препаратов может довести до сердечного блока, особенно у больных с серьезными нарушениями проводимости.

Прием b-адреноблокаторов может вызвать недостаточность сердца, особенно у больных с заболеванием сердца вследствие прямого кардиодепрессивного действия. Если надо анаприлин отменить у больного со стенокардией, то дозу препарата снижают постепенно, так как при резкой отмене может развиться инфаркт миокарда.

При приеме b-адреноблокаторов лучше всего использовать их только в условиях стационара, когда можно контролировать каждую реакцию (пульс, АД). С осторожностью надо назначать b-адреноблокаторы у больных сахарным диабетом, так как они (анаприлин) пролонгинуют лекарственную гипогликемию, способствуют развитию атеросклероза.

Особый интерес представляют соединения, блокирующие преимущественно b-1-адренорецепторы средца (кардиоселективные), а не бронхов.

Один из b-1-адреноблокаторов - МЕТОПРОЛОЛ (беталок, лопрессор, спесикор), а также АЦЕБУТАЛОЛ, АТЕНОЛОЛ, БИСОПРОЛОЛ. Эти препараты хорошо всасываются из ЖКТ, максимальный эффект развивается через 1,5 часа и сохраняется в среднем 5-6 часов. Наиболее часто b-1-селективные адреноблокаторы применяют у больных, имеющих хронические обструктивные заболевания легких, сахарный диабет, болезнь Рейно.

Используют при артериальных гипертензиях, стенокардии, суправентрикулярных аритмиях. Предполагается большое будущее за препаратами этой группы. Побочные эффекты возникают реже, но в принципе они те же. В последние годы созданы b-адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами (лабетолол, пиндолол, целипролол), которые имеют важное практическое значение для лечения больных с гипертонической болезнью.