Наследственные и приобретенные формы нарушения коагуляционного гемостаза. Этиология, патогенез, проявления.

Нарушения свертываемости крови (коагулопатии). В эту группу включаются наследственные и приобретенные коагулопатии.

Наследственных коагулопатии доминируют (около 97%) гемофилии А и В.

В основе обоих видов гемофилии лежит мутация локусов синтеза фактора VIII (гемофилия А) или фактора IX (гемофилия В) в Х-хромосоме. Болезнь при обеих формах наследуется по рецессивному, сцепленному с полом типу; носителями болезни являются женщины, а больными — только лица мужского пола (исключения из этого правила крайне редки). Все дочери больного гемофилией, получившие патологическую Х-хромосому от отца, являются кондукторами болезни, а сыновья женщин-носительниц гемофилии в 50% случаев имеют шанс стать больными, дочери (в 50% случаев) — носителями патологического гена.

Для гемофилии характерны кровоточивость гематомного типа — болезненные кровоизлияния в крупные суставы (гемартрозы), мышцы, забрюшинную клетчатку, в область черепа, гематурия, тяжелые отсроченные посттравматические и послеоперационные кровотечения, в том числе при малых травмах и вмешательствах (при порезах, удалении зубов и т. п.). Поскольку факторы VIII и IX участвуют только во внутреннем механизме свертывания крови, при гемофилии удлинены общее время свертывания цельной крови, время свертывания рекальцифицированной цитратной плазмы и активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ), тогда как протромбиновый показатель и тромбиновое время свертывания остаются нормальными.

Гемофилия А — наиболее часто встречающийся наследственный геморрагический диатез (около 70% от числа врожденных коагулопатий). Заболевание связано с дефицитом или нарушением структуры фактора VIII. Ингибиторные формы гемофилии А обусловлены выработкой антител к данному фактору. Гемофилия А наследуется сцеплено с X-хромосомой. Тяжесть заболевания зависит от активности факторов свертывания крови. Клиника гемофилии характеризуется гематомным типом кровоточивости, отмечаемом у новорожденных и грудных детей. Характерны кровотечения после любых по объему травм и операций, включая экстракцию зубов. Специфичны повторяющиеся кровотечения в суставы, в результате чего возникают хронические артрозы, сопровождающиеся контрактурами. Наблюдаются напряженные межмышечные, внутримышечные гематомы, поднадкостничные кровоизлияния, желудочно-кишечные и почечные кровотечения.

Гемофилия В (болезнь Кристмаса) встречается в 6–13% случаев врожденных коагулопатий, вызвана дефицитом активности фактора IX. Возникает в результате X-сцепленной мутации — делеции в гене ФIX. При гемофилии В кровотечения (гемартроз, гематомы) наблюдаются в 5 раз реже, чем при дефиците VIII фактора.

Гемофилия С встречается в 0,3–0,5% случаев, в основе лежит врожденный дефицит фактора XI. Наследуется аутосомно-рецессивным путем. Этот вариант гемофилии обнаруживается как у мужчин, так и у женщин.

Для гемофилии характерно изолированное нарушение внутреннего механизма процесса свертывания крови, проявляющееся значительным удлинением активированного парциального тромбопластинового времени (при гемофилии С может быть мало выражено) при нормальных показателях протромбинового и тромбинового времени, а также времени кровотечения (по Айви) и всех видов агрегации тромбоцитов.

Парагемофилия (болезнь Оурена) — дефицит V фактора, наследуется аутосомно-доминантно и аутосомно-рецессивно. П етехиально-синячковый тип кровоточивости, не характерны внутримышечные и подкожные гематомы, кровоизлияния в суставы и во внутренние органы.

Женская гемофилия встречается крайне редко (описано около 50 случаев). Это разнородные в генетическом отношении заболевания. Основные варианты «женской гемофилии»:

Больные с нормальным женским набором половых хромосом (ХХ) и двойным наследованием истинной гемофилии - возникает у девочек, отцы которых болеют гемофилией, а матери являются кондукторами заболевания (причина — браки между кровными родственниками).

Больные с нормальным набором половых хромосом (ХХ) и односторонней гемофилической наследственностью.

Больные с неполным набором хромосом и одной Х-хромосомой (кариотип ХО). Могут болеть такой же тяжелой формой гемофилии, как мужчины из той же семьи.

Гемофилия у лиц «женского пола» с тестикулярной феминизацией (имеют в соматических клетках мужской набор хромосом — ХY).

Аутосомно-доминантные формы дефицита VIII фактора (в этой группе необходимо исключать болезнь Виллебранда).

Дефициты других факторов свертывания крови встречаются очень редко (1 случай на 1–5млн человек).

Аномалии фибриногена в большинстве случаев наследуются аутосомно-доминантным путем. Гипофибриногенемии, как правило, бессимптомны. Афибриногенемии сопровождаются кровотечениями. Дисфибриногенемии в зависимости от формы клинически проявляются кровотечениями или тромбозами.

Дефицит XII фактора (фактор Хагемана) описан у 100 больных, наследуется аутосомно-рецессивно, признаков кровоточивости не наблюдается.

Дефицит XIII фактора (фактор Лаки-Лоранда, фибринстабилизирующий фактор) бывает врожденный и приобретенный.

По классификации Международного общества по тромбозам и гемостазу (ISTH, 1999 г.) выделяют 3 формы наследственного дефицитаXIII фактора: дефицит субъединицы А, дефицит субъединицы В, комбинированный дефицит обеих субъединиц. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Дефицит XIII фактора чаще встречается у мужчин. Клиника обусловлена смешанным (микроциркуляторно-гематомным) типом кровоточивости. Проявляется длительными кровотечениями при порезах, ушибах, гемартрозами, плохим заживлением переломов и ран (медленное заживление пупочной ранки у новорожденных), Характерны отсроченные кровотечения — через 12–72 часа после травмы или оперативного вмешательства. У 18–25% больных возникают субдуральные рецидивирующие гематомы.

Тромбофиллии — наследственные (первичные) и приобретенные (вторичные) нарушения системы гемостаза, которым свойственна предрасположенность к раннему появлению и рецидивированию тромбозов и облитераций кровеносных сосудов, ишемиям и инфарктам органов.

К группе наследственных коагулопатий относят также болезнь Виллебранда, при которой (см. выше) тромбоцитопатия сочетается с дефицитом фактора VIII. В этом случае заболевание проявляется петехиально-гематомной кровоточивостью в связи с сочетанным нарушением адгезивно-агрегационных свойств тромбоцитов и снижением коагуляционной активности крови. Это обусловлено тем, что фактор Виллебранда является переносчиком плазменного фактора VIII. При отсутствии фактора Виллебранда фактор VIII подвергается ускоренному разрушению в крови, что и обуслов­ливает его дефицит и связанную с ним спонтанную гематомную кровоточивость.

Основными причинами приобретенных коагулопатий являются:

1) гипо- и авитаминозы К при недостаточном поступлении витамина К с пищей, нарушениях всасывания (обтурационная желтуха, энтерит) и синтеза (кишечный дисбактериоз) витамина К в кишечнике, приеме антагонистов витамина К, что сопровождается патологией синтеза и γ-карбоксилирования факторов протромбинового комплекса (II, VII, IX, X) в печени;
2) заболевания печени (истощение депо витамина К и нарушение синтеза факторов свертывания при токсических и вирусных гепатитах, циррозе печени);

3) заболевания почек (потеря прокоагулянтов с мочой при нефротическом синдроме);

4) образование и накопление в организме аутоантител (в основном класса IgG) — ингибиторов факторов II, V, VIII, IX, X, XIII (при аутоиммунных заболеваниях — системная красная волчанка, ревматоидный артрит, неспецифический язвенный колит и др., иммунизации экзогенными факторами в процессе заместительной терапии гемофилий, на фоне лечения антибиотиками) и аномальных белков — парапротеинов, криоглобулинов;

5) коагулопатия потребления (ДВС-синдром).