Классификация болеутоляющих средств

По механизму действия выделяют две большие группы лекарственных средств: центрального действия и периферического действия.

Группу веществ центрального действия возглавляют наркотические аналгетики. Их делят на подгруппы в зависимости от сродства к опиоидным рецепторам. В ЦНС имеются 5 типов рецепторов: мю, каппа, дельта, сигма и эпсилон. Мю-рецепторы имеют подклассы: мю₁ и мю₂. Мю- и дельта- рецепторы обеспечивают аналгезию, депрессию дыхания, эйфорию и физическую зависимость. Дельта- рецепторы ответственны за психомоторное возбуждение. Каппа- рецепторы обеспечивают седацию, миоз и мало влияют на дыхание. Эндогенные опиаты (энкефалины и др.) обладают большим влиянием на дельта- и каппа- рецепторы. Имеется перекрестная толерантность между мю- и дельта- рецепторами. Отмечено, что введение больших доз наркотических аналгетиков через короткие промежутки или при быстром повышении дозы вызывает развитие толерантности в отношении аналгезии, угнетения дыхания, седации, рвоты.

Для некоторых из наркотических аналгетиков характерен «потолочный эффект», когда увеличение дозы не сопровождается усилением эффекта.

Устраняет центральное и периферическое действие опиоидов, включая эндогенные эндорфины, прямой антагонист – налоксон, блокирующий преимущественно мю- рецепторы. Выпускается в 0,04 % растворе в ампулах по 1 мл. При передозировке опиатов вводится внутривенно взрослым по 0,8-2 мг через 2-3 минуты до 10 мг при необходимости, детям – в дозе 10 мкг/кг до 100 мкг/кг.

Агонисты опиоидных рецепторов [мор­фин, тримеперидина гидрохлорид (промедол), фентанил].

Морфин – «золотой» стандарт по отношению к другим наркотикам. В дозе 0,1 мг/кг вызывает аналгезию без утраты сознания. Он преимущественно действует на мю- рецепторы, в меньшей степени - через дельта- рецепторы. Однако, по мере развития устойчивости для снятия боли требуются все большие дозы морфина, так как в высокой дозе морфин оказывает свое действие в основном через дельта- и каппа- рецепторы и в меньшей степени через мю- рецепторы. При интратекальном введении морфин действует через каппа-рецепторы.

Морфина гидрохлорид выпускается в ампулах (1 мл 1 % раствора), морфина сульфат - в таблетках по 10 мг, а также таблетках-ретард (МСТ континус) по 10, 30, 60, 100, 200 мг, свечах и капсулах-ретард по 30, 60, 120, 200 мг. Длительность аналгезии при внутримышечном введении дости­гает 4-6 ч, при приеме внутрь таблеток-ретард и ректально свечей - 12 ч, а капсул-ретард – 24 ч. Не обладает потолочным эффектом, т.е. его максимальная доза, как и других агонистов опиоидных рецепторов, определяется побочным действием. Высшая суточная доза у онкологических пациентов мо­жет достигать 1 г/сут. У пожилых и стариков дозы должны быть уменьшены.

Таблетки МСТ континус разжевывать не надо.

Наряду с аналгетическим и седативным эф­фектом морфин вызывает угнетение дыхания, урежение ЧСС, дилатацию вен, приводит к снижению преднагрузки на сердце, подавляет кашлевой рефлекс, повышает тонус гладкой мускулатуры (спазм сфинктера Одди, запор, задержка мочеиспускания), вызывает тошноту и рвоту (у 40 % пациентов - при первом применении), иногда кож­ный зуд. В сочетании с диазепамом вызывает гипотензию. Из-за развития гипотензии ограничено его применение у пациентов с гиповолемией, при большой кровопотере.

За рубежом морфин широко используется в лечении ХБС при онкологических заболеваниях. Благодаря болеутоляю­щему, седативному и венодилатирующему дей­ствию мор­фин широко используется в амбулаторных усло­виях для купирования кардиогенного отека легких и выраженного болевого синдрома при инфаркте миокарда. Снижение опасности депрессии дыха­ния при внутривенном введении морфина дости­гается медленным введением препарата. Для этого 10 мг морфина разводят в 10 мл 0,9 % раствора хлорида натрия и вводят по 3 мг с ин­тервалом в 5 мин. Противопоказано применение морфина при угнетении дыхания, артериальной гипотензии, гиповолемии, тяжелом инфаркте миокарда правого желудочка, выраженной брадикардии.

Фентанил (производное пиперидина) - мощ­ный аналгетик. Выпускается в ампулах (1 мл 0,005% раствора) и таблетках (актик) с оромукозным аппликатором в дозе 0,2; 0,4; 0,6; 0,8; 1,2 и 1,6 мг. Превосходит в 100 раз морфин по аналгетической активности, лишен гипнотического и седативного эффектов, отрицательного влияния на гемодинамические показатели. Первый опиоид, обладающий быстро развивающимся (в течение 1-3 мин) и кратковременным (30 мин) эффектом. Недостатки: депрессивное действие на дыхание (устраняется налоксоном); повышение тонуса гладкой мускулатуры бронхов и развитие бронхоспазма у больных с обструктивными заболеваниями легких (гипертензия малого круга кровообращения устраняется введением дроперидола и эуфиллина); повышение то­нуса скелетных мышц, в частности мышц грудной клетки, что может привести к нарушению венти­ляции (для устранения гипертонуса мышц необходимо вводить мышечные релаксанты - сукцинилхолин, панкуроний, а также налоксон); небольшое урежение ЧСС (устраняется введением атропина). В амбулаторной практике для обезболивания больных ост­рым инфарктом миокарда фентанил применяют вместе с транквилиза­торами (диазепамом в дозе 5 мг-1 мл 0,5 % раство­ра) или нейролептиком дроперидолом (в дозе 1-2 мл 0,25 % раствора) при условии стабильного АД (не ниже 130/70-140 /80 мм рт. ст.). Необходимо учитывать гипо­тензивное действие дроперидола, обладающего альфа-адреноблокирующим действием.

В последние годы появилась новая форма фентанила, предназначенная для лечения хро­нического болевого синдрома — дюрогезик (трансдермалъная терапевтическая система фентанила). Действие ТТС основано на равномерном чрескожном поступлении фентани­ла в кровь через специальную мембрану из пла­стикового депо, наклеиваемого на кожу груди, спины или плеча пациента с помощью легкого пластыря. ТТС нельзя наклеивать вблизи раны и использовать при острой боли. Существуют четыре варианта пласты­рей с фентанилом в разных дозировках: 25 мкг/ч, 50 мкг/ч, 75 мкг/ч и 100 мкг/ч, избира­емых в зависимости от интенсивности боли и до­зы предшествующего опиоида, применяемого пациентом в пересчете на морфин. Ниже приведены эквивалентные дозы морфина сульфата и дюрогезика:

- морфин 90 мг/сут = дюрогезик 25 мкг/ч;

- морфин 180 мг/сут = дюрогезик 50 мкг/ч;

- морфин 270 мг/сут = дюрогезик 75 мкг/ч;

- морфин 360 мг/сут = дюрогезик 100 мкг/ч.

Продолжительность аналгетического дейст­вия одного пластыря с любой дозой фентанила со­ставляет 72 ч. Болеутоляющий эффект развива­ется через 8-12 ч, максимальный эффект - через 24 часа. Поэтому фентанил в форме ТТС используется исключительно для лечения хронического болевого синдрома. Замена пласты­ря проводится один раз в три дня. В начале лечения при подборе аналгетической дозы дю­рогезика в случае неполной аналгезии допускает­ся прием дополнительной дозы ранее применяв­шегося аналгетика, а при очередной смене пла­стыря в подобных случаях назначают дозу дюро­гезика на одну ступень выше, но не более, чем на 25 мкг/ч. Побочные эффек­ты, свойственные фентанилу, могут развиться и при использовании его в виде ТТС. В нача­ле лечения возможна тошнота (рвота), которая коррегируется метоклопрамидом (10 мг внутри­мышечно). Наиболее опасным побочным действи­ем является депрессия дыхания, которая может возникнуть в случае относительной передозиров­ки фентанила (превышение необходимой пациен­ту аналгетической дозы). В связи с этим пациент и его родственники должны быть предупреждены о том, что в случае появления затруднения дыха­ния пластырь с фентанилом необходимо удалить, срочно вызвать врача и не применять никакие опиоиды в течение 17 ч (средний период полувы­ведения фентанила). Угнетение дыхание купиру­ется внутривенным введением налоксона в до­зе 0,4 мг в течение одной минуты. В дальнейшем такому пациенту рекомендуется применять дозу фентанила на одну ступень ниже предыдущей.

Тримеперидина гидрохлорид (промедол). Вы­пускается в ампулах (1 мл 1% и 2 % раствора). Суточная доза 50-250 мг. По аналгетической активности уступает морфи­ну в 2-4 раза. Продолжительность действия 2-4 ч. Реже, чем морфин, вызывает тошноту и рвоту, в мень­шей степени угнетает дыхание.

Просидол. Выпус­кается в виде защечных таблеток по 10 и 20 мг, в ампулах (1 мл 1% раствора). По аналгетичес­кой активности и выраженности побочных эффе­ктов сопоставим с промедолом. Продолжитель­ность действия в среднем 4 ч. В амбулаторной практике используется у пациентов с хроничес­ким болевым синдромом, в частности, при онколо­гических заболеваниях.

Кодеин (метилморфин). В меньшей степени, чем морфин, угнетает дыхание и деятельность ЖКТ, но обладает и меньшим аналгетическим эффектом. Комбинированные препараты кодеина с кофеином и фенобарбиталом используются при лечении мигрени. Дигидрокодеин континус (ДГКконтинус) – таблетки ретард по 60, 90, 120 мг. Обезболивающий эффект развивается через 2-4 ч. и длится в течение 12 часов. За рубежом применяется для лечения ХБС.

Агонисты-антагонисты опиоидных реце­пторов

Пентазоцин (лексир, фортрал). Антагонист мю- и эпсилон- рецепторов, конкурентный агонист каппа- и сигма- рецепторов. Выпускается в виде раствора в ампулах (30 мг в 1 мл). Уступа­ет морфину по аналгетическому эффекту и дли­тельности действия, но меньше, чем морфин, уг­нетает дыхание, реже вызывает запоры. Повы­шает давление в легочной артерии, увеличивает преднагрузку на сердце, поэтому не должен при­меняться у больных острым инфарктом миокарда, бронхиальной астмой, ХОБЛ и отеком легких. Обладает психомиметической активностью, может вызвать беспокойство, галлюцинации и дезориентацию. Широкого применения в амбулаторной практике не нашел.

Буторфанол (стадол, морадол). Частичный антагонист мю-рецепторов, возбуждает каппа-и сигма-рецепторы. Выпускается в 0,2 % растворе для инъекций (ампулы по 1 мл-2 мг) и в виде спрея для интраназального применения (2,5 мл раствора буторфанола тартрата, 1 мг/доза). Буторфа­нол превышает аналгетическую активность морфина в 3-5 раз. Меньше, чем морфин, угнета­ет дыхание, реже вызывает лекарственную зави­симость. Обладает аналогичным пентазоцину действием на гемодинамику - повышает пред­нагрузку на сердце, поэтому не рекомендуется у больных острым инфарктом миокарда и гипертензией малого круга кровообращения. Длительность эффекта при внутривенном введении короче, чем у морфина, при интраназальном введении соста­вляет 4-5 ч. Так как буторфанол является агонистом-антагонистом опиоидных рецепторов, использование его на фоне остаточного действия аналгетиков другого класса может кратковре­менно усилить болевой синдром. В амбулаторной практике используется для лечения ХБС в онкологии. Следует учитывать его выраженный седативный и «потолочный эффект» в отношении угнетения дыхания.

Частичные агонисты опиоидных рецепто­ров

Бупренорфин. Возбуждает каппа-рецепторы. Частичный агонист мю-рецепторов и в высокой дозе блокирует их.Обладает низкой активностью в отношении зависимости. Выпускается в виде подъязыч­ных таблеток по 0,2 мг и 0,4 мг; в ампулах (1 мл-0,3 мг) и в виде трансдермального пластыря «Транстек» (35 мкг/ч; 52,5 мкг/ч и 70 мкг/ч). По аналгетичес­кой активности превосходит морфин в 20-30 раз и действует до 6-8 ч. Побочные эффекты менее выражены, чем у морфина. Однако у пожилых и ослабленных больных может развиться угнете­ние дыхания вплоть до полной его остановки, причем, применение налоксона только частично устраняет депрессию дыхания. При хорошей пе­реносимости у больных с ХБС на фоне онкопатологии может применяться в течение месяцев. Субутекс (сублингвальные таблетки) применяется для лечения физической зависимости от опиодов в качестве заместительной терапии.