Наркотические аналгетики смешанного механизма действия

Трамадол - агонист мю-, каппа- и дельта опиоидных рецепторов, ин­гибитор обратного захвата серотонина и норадреналина). Трамадола гидрохлорид (трамадол, трамал) выпускается в разных формах: капсулы 50 мг, 10 % раствор внутрь, таблет­ки ретард 100 и 150 мг, 5 % раствор для инъекций в ампулах (1 мл - 50 мг и 2 мл - 100 мг), суппозитории 100 мг. Таблетки ретард обеспечи­вают при однократном приеме аналгетический эффект до 12 ч.

Трамадол обладает минимальным наркоген­ным потенциалом, в обычных дозах не угнетает дыхание, не влияет на моторику ЖКТ, моче- и желчевыводящих путей. По своей аналгетической активности сопоставим с промедолом. Потенцирует действие снотворных, транквилизаторов, алкоголя и наркотических средств. Комбинация с нейролептиками может вызвать судороги.

В амбулаторной практике широко использу­ется для купирования острой боли на фоне скелетно-мышечной травмы, а также для лечения ХБС умеренной ин­тенсивности у онкологических больных. При лечении ХБС начальная разовая доза таблеток ретард состав­ляет 100-150 мг, других оральных и паренте­ральной форм - 50-100 мг с 4-х разовым введе­нием. Максимальная суточная доза 400 мг (при хорошей переносимости возможно повышение дозы до 500-600 мг). Антагонистом трамадола является налоксон и налтрексон.

Неопиоидные средства центрального дей­ствия

Агонисты альфа₂-адренорецепторов. Клонидин (клофелин) выпускается в таблетках по 0,075 и 0,15 мг и в ампулах (1 мл 0,01% раствора). Стимулируя альфа₂-адренорецепторы, воздействует на процессы трансдукции и модуляции боли, тормозит проведение боли на сегментарном уровне. Наряду с гипотензивным действием обладает собственным аналгетическим эффектом. Повы­шает чувствительность опиоидных рецепторов к эндогенным опиоидам и наркотическим аналге­тикам на фоне их длительного применения, потенцирует болеутоляющее действие как опиоидных, так и неопиоидных аналгетиков. Применяется для потенцирования антиноцицептивного действия опиоидов в системе ане­стезиологического обеспечения хирургических операций и в качестве эффективного средства бо­леутоления в послеоперационном периоде, а также в комплексном лечении алкогольной и наркотической зависимости, в купировании гипертонического криза. Побоч­ные эффекты: сухость во рту, слабость, сонливость, брадикардия, головная боль, запор.

Как средство адъювантной терапии использу­ется в лечении ХБС у онкологических больных при развитии толе­рантности к действию опиоидов. В этих случаях клонидин назначают в терапевтических дозах внутрь (0,075-0,15 мг 2-3 раза в сутки) под конт­ролем артериального давления. Больной должен быть предупрежден о необходимости приема до­статочного количества жидкости (1,5-2 л/сут.) во избежание гипотензии. Опасно бесконтрольное назначение клонидина у ослабленных пациентов с гиповолемией. При хорошей переносимости доза препарата мо­жет быть увеличена вдвое. Клонидин не следует назначать пациентам с брадикардией, учитывая его ваготропные свойства.

Клонидин зарекомендовал себя как эффек­тивное средство купирования болевого синдрома у больных острым инфарктом миокарда. Нали­чие седативного эффекта в данном случае можно считать скорее благом, нежели побочным эффек­том, так как применение клонидина способствует устранению эмоционально-аффективной и гемодинамической реакции на боль. Медленное вве­дение клонидина в дозе 1 мл 0,01 % раствора при­водит к полному подавлению или значительному уменьшению боли, причем гипотензивное дейст­вие препарата проявляется только при повышен­ном уровне АД.

Трициклические антидепрессанты (ТЦА). Амитриптилин в качестве болеутоляющих средств при ХБС использует­ся уже около 30 лет. Болеутоляющий эффект обусловлен подавлением обратного захвата норадреналина и серотонина в пресинаптических нейронах. ТЦА повышают чувствительность опиоидных рецепторов, тормозят синтез кининов и простагландинов, усиливают действие аналгетиков, снотворных и анестетиков. Эффективность болеутоля­ющего действия амитриптилина при невропатической боли была продемонстрирована рядом рандомизированных клинических исследований. Выпускается в виде таблеток по 0,025 г и в ампу­лах (2 мл 1% раствора). Применять амитриптилин рекомендуется, начиная с низкой дозы (10 мг/сут), постепенно ее увеличивая. Болеуто­ляющий эффект развивается спустя 1-2 не­дели от начала лечения. Побочные эффекты: слюнотечение, анорексия, спазмы в животе, заложенность в носе, дезориентация, тахи­кардия, нарушение памяти. Седативный эффект и сонливость можно отнести скорее к положительным качествам, учитывая специфический контингент пациентов, нередко страдающих на­рушениями сна. Широкое применение нашли трициклические антидепрессанты при ХБС (мигрень, хроническая головная и абдоминальная боль, диабетическая невропатия, боли при артрите и онкопатологии). В случае развития побочных эффектов амитриптилина его заменяют ингибиторами обратного захвата норадреналина - нортриптилином или мапротилином в дозе 10-75 мг на ночь с последующим при необходимости ее увеличением.

Нортриптилин – активный метаболит амитриптилина. Выпускается в таблетках по 10 и 25 мг.

Мапротилин (ладисан) – тетрациклический антидепрессант, СБОЗН, обладает антидепрессивным, анксиолитическим эффектом. Выпускается в таблетках по 10, 25, 50 и 75 мг, растворе для инъекций в ампулах по 5 мл (25 мг). Побочные эффекты: сухость во рту, задержка мочи, запор.

Венлафаксин- СИОЗСН, бициклический антидепрессант 3-его поколения, усиливает нейромедиаторную активность в ЦНС. Стартовая доза при лечении ХБС 37,5-75 мг/сут с постепенным увеличением до 225 мг/сут. Выпускается в таблетках 37,5 и 75 мг; Депо-капсулах ретард по 75 и 150 мг. Побочные эффекты: тошнота, сухость во рту, потливость, анорексия, запор, повышение АД.

Антиконвулъсанты. Карбамазепин был одним из первых антиконвульсантов, примененных для лечения невропатии. Выпускается в таблетках по 0,1-0,2 г. Начальная доза состав­ляет 0,1 г, ее постепенно повышают до 0,8 г в сут­ки. Побочные эффек­ты: сонливость, атаксия, головокружение, сухость во рту, тошнота, брадикардия, аритмия. При длительном применении возможно развитие лейкопении и анемии.

Габапентин (тебантин) - антикон­вульсант нового поколения. Аналгетический эффект реализуется благодаря структурному сходству с ГАМК. Выпускается в капсулах по 100, 300, 400 мг, в таблетках по 600 и 800 мг. С целью болеутоления назна­чается в дозе 300 мг/сут, с постепенным повы­шением до 1800 мг/сут. При не­обходимости суточную дозу можно увеличить до 3600 мг/сут. Применение габапентина может сопровождаться сонливостью и головокружением. Габапентин не вступает в лекарственные взаимодействия, не образует активных метаболитов, не влияет на активность ферментов печени.

Прегабалин (лирика) - аналог гамма-аминомасляной кислоты, активно замещает Н³-габапентин. Выпускается в капсулах по 75 мг, максимальная доза 600 мг/сут. Доза постепенно увеличивается и постепенно отменяется. Побочные эффекты: головокружения, сонливость, повышенный аппетит, нарушения памяти, сухость во рту, запор, увеличение веса, отеки, синдром отмены. Терапевтические показания: невропатическая боль, эпилепсия, тревожные расстройства, фибромиалгия.

Транквилизаторы бензодиазепинового ряда применяются в лечении ХБС реже антидепрессантов и антиконвульсантов, коротким курсом, постепенно наращивая дозу до достижения клинического эффекта с целью купирования тревоги, уменьшения психического и мышечного напряжения. Бензодиазепины активизируют ГАМК или увеличивают аффинитет ГАМК к своим рецепторам, усиливают торможение сенсибилизированных нейронов. Эффективны при невропатическом и центральном болевом синдроме.

Алпрозолам в дозе 0,5-3 мг или лоразепам в дозе 2,5 мг при болезненных мышечных спазмах, если тревога является ведущим нарушением; клоназепам 0,5 мг на ночь при болезненных мышечных спазмах (крампи).

Миорелаксанты оказывают обезболивающий эффект, устраняя болезненное напряжение мышц, повышая активность тормозной ГАМК-ергической медиаторной системы (баклофен, толперизон, бензодиазепины) или уменьшая высвобождение возбуждающих аминокислот (глутамата и аспартата) из концевой синаптической пластинки, стимулируя α₂-адренорецепторы (тизанидин).

Баклофен выпускается в таблетках по 10 и 25 мг и в растворе (Лиорезал) по 10 мг для интратекального введения. Противопоказан при паркинсонизме.

Тизанидин выпускается в таблетках по 2, 4 и 6 мг.

Толперизон (мидокалм) выпускается в драже по 50 и 150 мг. Оказывает умеренный сосудорасширяющий эффект, лишен седативного эффекта.

Ботулинум А токсин (ботокс, диспорт) выпускается во флаконах (порошок лиофилизированный 100 ЕД). Ботулинум В токсин (нейроБлок) – в растворе 5000 ЕД (1 мл). Эти миорелаксанты блокируют высвобождение ацетилхолина в нервно-мышечном синапсе и вызывают расслабление мышц в месте инъекций. Их разрешено применять специально обученным врачам.

Неопиоидные (ненаркотические аналгети­ки)

Флупиртин (катадолон) – селективный активатор калиевых каналов нейронов, неопиоидный аналгетик центрального действия, непрямой антагонист NMДА-рецепторов. Он активирует механизмы модуляции боли и ГАМК-ергических процессов. Кроме аналгетического действия оказывает миорелаксирующее и нейропротекторное действие. Выпускается в капсулах по 100 мг. Применяется для купирования острого вертоброгенного болевого синдрома по 1 капсуле 3 раза/сутки, максимальная суточная доза 600 мг. Можно сочетать с НПВП, например, диклофенаком. Побочные эффекты: слабость, сонливость, иногда потливость, беспокойство, головокружение, диспептические расстройства. Гастропатию не вызывает.

Метамизол (аналгин) – производное пиразолона. По аналгетическим и жаропонижающим свойствам близок к аспирину, но в меньшей степени, чем аспирин, влияет на развитие воспалительной реакции. Выпускается в таблетках по 500 мг, в ампулах в 25 % и 50 % растворе по 2 и 5 мл. Максимальная разовая доза - 1 г, суточная – 3 г. При сильном болевом синдроме вводят внутримышечно или внутривенно 2-5 мл 50 % раствора. Усиливают действие метамизола трициклические антидепрессанты, уменьшают его эффект барбитураты. Метамизол повышает терапевтическое действие противодиабетических лекарственных средств, усиливает депрессию ЦНС, вызванную алкоголем.

Баралгин – комбинированный препарат, содержащий 2,5 г метамизола, 10 мг питофенона гидрохлорида и 0,1 мг фенпиверина бромида. Выпускается в таблетках по 500 мг, в ампулах для инъекций (50 % раствор 5 мл) и во флаконах по 20 и 50 мл 50 % раствора для приема внутрь (через рот).

Парацетамол (ацетаминофен). Относится к группе НПВП. Выпускается в таблетках по 0,2, 0,325 и 0,5 г, перфалган - для внутривенного введения по 1 г-100 мл. Механизм дейст­вия заключается в избирательном ингибировании циклооксигеназы в ЦНС, что сопровождается торможением продукции простагландинов в структурах спинного мозга и снижением центральной сенситизации; активирует серотонинергическое торможение боли на спинальном уровне; снижает продукцию болевого трансмиттера – оксида азота в ЦНС; уменьшает спинальную гипералгезию, индуцированную NMDA-рецепторами и субстанцией Р. Препятствует проведению болевых экстра- и проприоцептивных импульсов, повышает порог возбудимости таламических центров боли и терморегуляции. Периферическим эффектом парацета­мол не обладает, поэтому у него не выражен про­тивовоспалительный эффект. Для него характер­ны болеутоляющее и жаропонижающее дейст­вие (аналогично аспирину). В отличие от ацетилсалициловой кислоты не повреждает слизистую оболочку желудка, не влияет на агрегацию тромбоцитов и протромбиновое время. Основной недостаток препарата заключа­ется в небольшой терапевтической широте. Ток­сические дозы превышают терапевтические лишь в 2^_3 раза. При биотрансформации парацетамо­ла образуются гепато- и нефротоксичные метабо­литы, поэтому пациентам с поражением печени, почек, при гиволемии и гипотензии он не рекомен­дуется. С осторожностью следует назначать па­рацетамол пациентам с алкогольной зависимо­стью, учитывая возможное поражение печени. Для детей относительно безопасен, так как до 12 лет путь биотрансформации парацетамола иной и токсичные метаболиты не образуются. В амбулаторной практике парацетамол широко применяется как стартовая терапия при слабой и умеренной боли различного генеза. Суточная доза не должна превышать 4 г. Аналгетический эффект 1 г перфалгана сопоставим с эффективностью 10 мг морфина, 30 мг кеторолака, 75 мг диклофенака и 2,5 г метамизола. Потребность в применении морфина снижается на 1/3 дозы. Аналгетический эффект парацетамола равноэффективен 500 мг ацетилсалициловой кислоты или 200 мг ибупрофена.

Залдиар – комбинированный препарат, в 1 таблетке которого содержится 37,5 трамадола гидрохлорида и 325 мг парацетамола. Начальная доза 1-2 таблетки/сут, при необходимости - по 1 таблетке через 6 часов. Максимальная доза 8 таблеток/сут, что эквивалентно приему 300 мг трамадола и 2,6 г парацетамола в сутки. Таблетки не разжевывают, запивают большим количеством воды. Начало действия через 20-30 мин., что позволяет купировать эпизодические внезапные проявления острой боли на фоне ХБС. Показан для лечения онкологических пациентов с ХБС умеренной и слабой интенсивности. Относится к средствам второй ступени «лестницы» обезболивания и является препаратом, применяемым по необходимости. Хорошо комбинируется со средствами адъювантной терапии (антидепрессантами, антиконвульсантами, глюкокортикостероидами). Побочные явления: тошнота, запор, сонливость, головокружение, головная боль, зуд, покраснение лица, сыпь, крапивница, контактный дерматит.