Жизненный цикл медиаторов нервной системы

Жизненный цикл медиаторов нервной системы включает следующие «стандарные» стадии: синтез, загрузку в везикулы и транспорт в пресинаптическое окончание; выделение в синаптическую щель; связывание с рецептором на постсинаптической мембране; инактивацию.

Образование медиатора часто происходит непосредственно в пресинаптическом окончании. Это возможно тогда, когда процесс синтеза является химически относительно простым (осуществляется в 1—2 стадии) и не требует каких-либо труднодоступных предшественников. Если эти условия не выполняются, образование медиатора идет в теле нейрона (рис. 3.18). Это наиболее характерно для пептидных медиаторов, возникающих в результате «вырезания» из более крупных белковых молекул.

С синтезом каждого конкретного медиатора связаны специфические ферменты, осуществляющие соответствующие реакции. От их количества и активности в конечном счете зависит активность медиаторной системы. Другой важный фактор — наличие молекул-предшественниц. В этом случае дефицит медиаторов, образуемых из незаменимых веществ (тех, которые можно получить только с едой), может иметь пищевое происхождение.

Синтезированные в теле нейрона молекулы медиатора переносятся сначала в ЭПС, а затем в комплекс Гольджи, который обеспечивает экзоцитоз медиаторов, предварительно упаковывая их в мембранные пузырьки-везикулы. Размер пузырьков и количество в них молекул медиатора стабильны в каждом конкретном нейроне.

Рис. 3.18. Синтез медиатора: а — в теле нейрона; б — в пресинаптическом окончании; 1 — ядро клетки; 2 — ЭПС; 3 — везикулы с медиатором; 4 — молекулы медиатора; 5 — комплекс Гольджи; 6 — пустые везикулы

 

Образовавшиеся везикулы переносятся в пресинаптические окончания. Ключевую роль в этом процессе играют направляющие микротрубочки. Пузырьки с медиатором движутся по этим «рельсам» с помощью механизмов, сходных с работой сократимых мышечных белков. Скорость такого транспорта довольно велика — до нескольких см/ч.

В случае, когда медиатор синтезируется сразу в пресинаптическом окончании, комплекс Гольджи способен формировать пустые везикулы, которые аналогичным образом переносятся по аксону. Заполнение таких пузырьков медиатором осуществляется непосредственно в пресинаптическом окончании (за счет работы специальных молекулярных насосов (рис. 3.18, б)).

Везикулы — это не только удобная форма транспорта веществ, но и способ упорядочить, сделать количественно стабильным выброс медиатора в синаптическую щель. Число скапливающихся в пресинаптическом окончании везикул измеряется десятками тысяч, что также стабилизирует процессы передачи сигналов; истощение запасов медиатора даже при интенсивном проведении информации происходит весьма редко (обычно на фоне действия специальных фармакологических агентов).

Каждый нейрон производит только один основной медиатор (ацетилхолин, дофамин и т. п.). Однако нередко можно обнаружить присутствие в пресинаптическом окончании и других веществ, способных к передаче нервных сигналов. Это комедиаторы (например, пептиды); они обнаруживаются в очень небольших количествах и обычно находятся в везикулах, отличающихся по форме и размеру от пузырьков с основным медиатором.

Выброс содержимого везикул запускается в момент прихода в пресинаптическое окончание потенциала действия и реализуется в несколько этапов. Первый из них заключается в открытии потенциал-зависимых Ca²⁺- каналов, которые расположены на «внешней» мембране пресинаптического окончания и открываются при его деполяризации в момент прихода ПД (рис. 3.19). В результате наблюдается вход в клетку определенной порции ионов Ca²⁺, и их содержание внутри окончания возрастает в 10—100 раз. Чем выше концентрация Ca²⁺ во внешней среде, тем больше число вошедших ионов; через эти же каналы способны проникать ионы Mg²⁺, конкурируя с кальцием. Следовательно, появление в межклеточной среде магния уменьшает итоговое число вошедшего в окончание кальция.

Основное назначение ионов Ca²⁺ в пресинаптическом окончании — это воздействие на сложный белковый комплекс, встроенный в мембрану везикул. Этот комплекс включает белки, ответственные за фиксацию пузырька в цитоплазме и за его контакт с пресинаптической мембраной. Под действием Ca²⁺ (для этого нужно четыре иона) везикула приходит в движение. Достигая пресинаптической мембраны, пузырек «слипается» с ней, в результате чего медиатор попадает в синаптическую щель. Весь этот процесс протекает очень быстро — в течение 1—5 мс, а примерно через 10 с можно наблюдать процесс восстановления везикул: они отделяются от мембраны и возвращаются в пресинаптическое окончание. В дальнейшем эти пустые пузырьки могут быть вновь заполнены медиатором.

 

Рис. 3.19. Основные этапы выброса медиатора из пресинаптического окончания: 1 — потенциал действия, открывающий Ca^2+-каналы; 2 — вход ионов Ca^2+ в пресинаптическое окончание; 3 — ионы Ca^2+, соединяющиеся с мембраной везикул; 4 — везикулы; 5 — взаимодействие везикулы с мембраной и выброс медиатора в синаптическую щель; 6 — снижение концентрации ионов Ca^2+ в синаптическом окончании; 7 — митохондрия; 8 — ЭПС; ◦ — ионы Ca^2+, × — медиатор

Запустить выброс содержимого везикул чрезвычайно важно, но не менее важно быстро остановить этот процесс. Только в этом случае возможно точное соответствие между числом пришедших в пресинаптическое окончание ПД и количеством выделившегося медиатора. Функцию остановки выброса выполняют особые молекулярные насосы, удаляющие ионы Ca²⁺ из цитоплазмы окончания. Такие насосы находятся на мембранах каналов ЭПС и митохондрий. Перенося кальций внутрь этих органоидов, они прекращают его действие на везикулы.

Отравление Ca²⁺-насосов ведет к гиперактивности синапса, продолжающейся до полного истощения запасов медиатора. Аналогичное действие оказывают токсины, блокирующие потенциал-зависимые Ca²⁺-каналы в открытом положении.

Токсин ботулиновой бактерии (ботулотоксин) известен как соединение, вызывающее тяжелейшие пищевые отравления. Проникая в синапс, он блокирует белки, отвечающие за контакт везикулы с пресинаптической мембраной, в результате чего прекращается всякая передача нервного сигнала, развиваются параличи.

Попав в синаптическую щель, медиатор менее чем за 1 мс вступает во взаимодействие с пресинаптической мембраной, соединяясь с встроенными в нее специализированными белковыми рецепторами. Пространственная организация рецептора предусматривает существование у него активного центра — углубления в белковом клубке, имеющего определенную форму и распределение зарядов. Ему строго соответствует пространственная конфигурация медиатора и распределение зарядов на его молекуле. В результате активный центр рецептора и медиатор способны формировать комплекс. Непосредственным следствием этого является возбуждение рецептора, а затем — развитие постсинаптических потенциалов и запуск ПД.

Выделяют два типа рецепторов — ионотропные и метаботропные.

Возбуждение метаботропного рецептора выражается в изменении внутриклеточного метаболизма, т. е. течения биохимических реакций. С внутренней стороны мембраны к такому рецептору присоединен целый ряд других белков, выполняющих ферментативные и частью передающие («посреднические») функции (рис. 3.20). Белки-посредники относятся к G-белкам. Под влиянием возбужденного рецептора G-белок воздействует на белок-фермент, обычно переводя его в «рабочее» состояние. В результате запускается химическая реакция: молекула-предшественник превращается в сигнальную молекулу — вторичный посредник.

 

Рис. 3.20. Схема строения и функционирования метаботропного рецептора: 1 — медиатор; 2 — рецептор; 3 — ионный канал; 4 — вторичный посредник; 5 — фермент; 6 — G-белок; →— направление передачи сигнала

 

Вторичные посредники — это мелкие, способные к быстрому перемещению молекулы или ионы, передающие сигнал внутри клетки. Этим они отличаются от «первичных посредников» — медиаторов и гормонов, передающих информацию от клетки к клетке. Наиболее известным вторичным посредником является цАМФ (циклическая аденозинмонофосфорная кислота), образуемая из АТФ с помощью фермента аденилатциклазы. Похожа на него цГМФ (гуанозинмонофосфорная кислота). Другими важнейшими вторичными посредниками являются инозитолтрифосфат и диацилглицерол, образуемые из компонентов клеточной мембраны под действием фермента фосфолипазы С. Чрезвычайно велика роль Ca²⁺, входящего в клетку снаружи через ионные каналы или высвобождающегося из особых мест хранения внутри клетки («депо» кальция). В последнее время много внимания уделяется вторичному посреднику NO (оксиду азота), который способен передавать сигнал не только внутри клетки, но и между клетками, легко преодолевая мембрану, в том числе от постсинаптического нейрона к пресинаптическому.

Заключительный шаг в проведении химического сигнала — воздействие вторичного посредника на хемочувствительный ионный канал. Это воздействие протекает либо непосредственно, либо через дополнительные промежуточные звенья (ферменты). В любом случае происходит открытие ионного канала и развитие ВПСП либо ТПСП. Продолжительность и амплитуда их первой фазы будет определяться количеством вторичного посредника, которое зависит от количества выделившегося медиатора и длительности его взаимодействия с рецептором.

Таким образом, механизм передачи нервного стимула, используемый метаботропными рецепторами, включает в себя несколько последовательных этапов. На каждом из них возможна регуляция (ослабление либо усиление) сигнала, что делает реакцию постсинаптической клетки более гибкой и адаптированной к текущим условиям. Вместе с тем это же приводит к замедлению процесса передачи информации. Вот почему в ходе эволюции возникла потребность в более быстром пути проведения сигналов, в результате чего появились ионотропные рецепторы.

В случае ионотропного рецептора чувствительная молекула содержит не только активный центр для связывания медиатора, но также ионный канал (рис. 3.21). Воздействие «первичного посредника» на рецептор приводит к быстрому открыванию канала и развитию постсинаптического потенциала.

Рис. 3.21. Схема строения и функционирования ионотропного рецептора: 1 — медиатор; 2 — рецептор

 

Рис. 3.22. Пути инактивации медиатора в синапсе

Инактивация — заключительный этап жизненного цикла медиатора. Смысл этой стадии состоит в прекращении его действия на рецептор (прерывание передачи сигнала). Процессы инактивации медиатора реализуются при участии специализированных ферментов и транспортных белков (рис. 3.22).

В более простом случае инактивация осуществляется прямо в синаптической щели, когда фермент 2 быстро разрушает все свободно «плавающие» молекулы медиатора. Кроме этого, медиатор может быть удален с активных центров постсинаптических рецепторов 1 еще двумя способами: путем обратного всасывания в пресинаптическое окончание, которое осуществляется особыми белками-насосами 3 и путем всасывания в глиальные клетки, которое также происходит за счет деятельности белков-насосов 5.

В случае переноса внутрь глиальных клеток медиатор разрушается специализированным ферментом.

В случае возврата в пресинаптическое окончание («обратный захват») он также может быть разрушен, но может и повторно «загружаться» в пустые везикулы 4. Это позволяет наиболее экономно расходовать те медиаторы, синтез которых связан с определенными проблемами (недостаток предшественника, длинная цепочка реакций).

Скорость процесса инактивации определяет общее время воздействия медиатора на рецептор, от которого в конечном итоге зависит амплитуда постсинаптических потенциалов, запуск ПД и продолжение проведения сигнала по нейронной сети. При повреждении элементов системы инактивации наблюдается значительное увеличение эффективности синаптической передачи, так как выделившийся медиатор существенно дольше воздействует на рецепторы и амплитуда ВПСП либо ТПСП заметно возрастает.

Вещества, влияющие на различные этапы жизненного цикла медиаторов, имеют огромное значение для жизни человека. Именно они образуют группу психотропных препаратов — соединений, влияющих на различные аспекты деятельности мозга: общий уровень активности, память, эмоциональные переживания. При этом наиболее часто используются вещества, изменяющие взаимодействие рецептора и медиатора, а также влияющие на хемочувствительные ионные каналы.

При введении молекул, сходных по структуре с медиатором, наблюдается их соединение с активными центрами соответствующих рецепторов и последующее возбуждение рецепторов (рис. 3.23). Медиатор 1 присоединяется к рецептору 2, что приводит к воздействию на ионный канал 3 (направление воздействия отмечено стрелкой; рис. 3.23, а); агонист 4 присоединяется к рецептору, что также приводит к передаче сигнала на ионный канал (рис. 3.23, б); конкурентный антагонист 5 не позволяет медиатору соединиться с рецептором (отмечено перечеркнутой стрелкой; рис. 3.23, в); неконкурентный антагонист 6 блокирует ионный канал, что также не позволяет развиться эффектам медиатора (отмечено перечеркнутой стрелкой; рис. 3.23, г). В результате эффект применяемого препарата оказывается аналогичен действию самого медиатора. Вещества такого рода называют агонистами медиатора, их влияние на синапс нередко оказывается очень длительным и эффективным. Это объясняется тем, что прочность связывания агониста с рецепторами нередко больше, чем у медиатора, а системы инактивации не способны быстро опознать агонист и убрать его из синаптической щели.

 

Рис. 3.23. Механизмы деятельности агонистов и антагонистов медиаторов

 

В более сложном случае вводимые молекулы лишь частично похожи на медиатор. Тогда, соединяясь с активными центрами рецепторов, они будут их занимать (прекращать к ним доступ медиатора; конкурировать с ним), но не будут возбуждать рецептор. В результате эффект применяемого препарата будет противоположен действию медиатора. Вещества такого рода называют конкурентными антагонистами медиатора. Существует также понятие неконкурентного антагониста (вводимый препарат мешает работе медиатора, блокируя хемочувствительные ионные каналы).

Часть агонистов и антагонистов медиаторов являются веществами природного происхождения. Их существование — результат длительных эволюционных процессов, в ходе которых одни живые организмы (особенно растения) «изобретали» вещества, защищающие их от поедания другими организмами. Природными психотропными препаратами являются также яды животных-охотников (змеи, пауки).

Вторая часть агонистов и антагонистов — синтетические соединения, создаваемые человеком. В ходе их разработки химикам и фармакологам приходится учитывать целый ряд требований. Во-первых, в структуре такого вещества должен присутствовать «ключевой» участок, соответствующий молекуле медиатора. Во-вторых, такой препарат должен быть устойчив к действию систем инактивации. В-третьих, он должен проникать через барьеры организма — гематоэнцефалический и желательно кишечный. Только в этом случае можно достичь мозга при системном введении — в виде таблетки либо инъекции. В настоящее время агонисты и антагонисты медиаторов (а также соединения, влияющие на синаптическую передачу другими путями) широко применяются в клинике. Вместе с тем в больших дозах многие из них являются наркотиками и ядами, что также свидетельствует о необходимости их серьезного изучения.

Ацетилхолин

По химическому строению ацетилхолин представляет собой соединение двух молекул — азотсодержащего холина и остатка уксусной кислоты:

Холин является незаменимым витаминоподобным соединением, получаемым с пищей в достаточном количестве, и последствия его дефицита наблюдаются только в искусственных условиях. Синтез ацетилхолина осуществляется в основном в пресинаптических окончаниях с помощью фермента холинацетилтрансферазы. Затем медиатор переносится в пустые везикулы и хранится в них до момента выброса.

Ацетилхолин в качестве медиатора работает в трех функциональных блоках нервной системы: в нервно-мышечных синапсах, периферической части вегетативной нервной системы и некоторых областях ЦНС.

Ацетилхолин является медиатором мотонейронов нервной системы, которые расположены в передних рогах серого вещества спинного мозга и двигательных ядрах черепных нервов. Их аксоны направляются к скелетным мышцам и, разветвляясь, образуют нервно-мышечные синапсы. При этом один аксон может устанавливать контакт с сотнями мышечных волокон, но каждое мышечное волокно управляется только одним синапсом. Размер нервно-мышечных синапсов в десятки раз больше, чем синапсов в ЦНС, и пришедший по аксону мотонейрона даже одиночный ПД вызывает выделение значительного количества ацетилхолина (этап I, рис. 3.24). В результате развивающаяся на постсинаптической мембране деполяризация оказывается настолько велика, что всегда запускает ПД мышечной клетки (II), который приводит к выбросу Ca²⁺ из каналов ЭПС (III), активации двигательных белков и сокращению (IV).

Периферическое звено вегетативной нервной системы состоит из двух нейронов: тело первого (преганглионарного) находится в ЦНС, а аксон направляется к вегетативному ганглию; тело второго (постганглионарного) находится в ганглии, а аксон иннервирует гладкие мышечные или железистые клетки внутренних органов. Ацетилхолин в качестве медиатора вырабатывается во всех преганглионарных клетках, а также в постганглионарных клетках парасимпатической части вегетативной нервной системы (рис. 3.25). Некоторые постганглионарные симпатические волокна (активирующие потовые железы и вызывающие расширение сосудов) также секретируют ацетилхолин.

Рис. 3.24. Этапы I—IV работы нервно-мышечного синапса: 1 — везикулы с ацетилхолином; 2 — поперечная трубочка, углубляющаяся в цитоплазму мышечной клетки; 3 — канал ЭПС; 4 — ионы Ca^2+; 5 — двигательные белки мышечной клетки; 6 — никотиновый рецептор; 7 — пресинаптическое окончание

 

В ЦНС ацетилхолин вырабатывается частью нейронов ретикулярных ядер моста и интернейронами полосатого тела базальных ганглиев и некоторых других локальных зон. Рассматривается роль этого медиатора в регуляции уровня бодрствования, а также в системах памяти, двигательных системах. Доказана эффективность применения антагонистов ацетилхолина при ряде двигательных нарушений.

Выделяясь из пресинаптического окончания, ацетилхолин действует на постсинаптические рецепторы. Эти рецепторы неоднородны и различаются локализацией и рядом свойств. Выделено два типа рецепторов (рис. 3.26): первый, помимо ацетилхолина, возбуждается под действием алкалоида табака никотина (никотиновые рецепторы), второй тип активируется ацетилхолином и токсином мухомора мускарином (мускариновые рецепторы).

Рис. 3.25. Схема распределения медиаторов в периферической нервной системе: 1 — нейроны ЦНС, образующие двигательные нервы (мотонейроны); 2 — нейроны ЦНС, образующие преганглионарные волокна парасимпатической нервной системы; 3 — нейроны ЦНС, входящие в состав симпатической нервной системы (три варианта строения); 4 — мышца; 5 — орган (парасимпатическая система); 6 — орган (симпатическая система); 7 — надпочечник (симпатическая система); 8 — потовая железа (расширение сосудов, симпатическая система); м, н — мускариновые и никотиновые рецепторы; ○ — нейроны, вырабатывающие ацетилхолин; ● — нейроны, вырабатывающие норадреналин

Никотиновые рецепторы являются классическим примером ионотропных рецепторов: их ионный канал входит в состав рецептора и открывается сразу после присоединения ацетилхолина. Канал этот характеризуется универсальной проницаемостью для положительно заряженных ионов, но в обычных условиях (при открытии на фоне ПП) в связи с никотиновыми рецепторами наблюдается в основном входящий Na⁺-ток, вызывающий деполяризацию мембраны и возбуждение нейрона.

Никотиновые рецепторы расположены на постсинаптической мембране поперечно-полосатых волокон скелетных мышц (нервно-мышечные синапсы); в синапсах вегетативных ганглиев и в меньшем количестве, чем мускариновые рецепторы, в ЦНС. Областью, наиболее чувствительной к никотину, являются вегетативные ганглии, поэтому первые попытки курения приводят к значительным нарушениям в деятельности органов: скачкам артериального давления, тошноте, головокружению. По мере привыкания сохраняется в основном симпатический компонент действия: никотин начинает работать преимущественно как стимулятор многих систем организма. Присутствует также и центральное активирующее влияние (на головной мозг) ацетилхолина. Сверхдозы никотина (50 и более мг) вызывают резкое учащение сердцебиения, судороги и остановку дыхания.

 

Рис. 3.26. Схемы никотинового (с) и мускаринового (б) рецепторов к ацетилхолину Ацх: 1 — рецептор; 2 — фермент; 3 — G-белок; 4 — вторичный посредник; 5 — ионный канал; * — место сужения (створка) ионного канала

Во время курения никотин действует как слабый наркотический препарат-стимулятор, вызывая развитие не только привыкания, но и зависимости. Наркотическая зависимость — это ситуация, когда организм включает поступающий извне препарат в свой метаболизм, т. е. начинает «рассчитывать» на его постоянный приток. При отказе от препарата происходит сбой в использующих его системах мозга: наблюдается резкое ухудшение самочувствия, депрессия (абстинентный синдром или синдром отмены). Человеку, попавшему в зависимость, наркотик необходим уже не столько для того, чтобы почувствовать бодрость и эйфорию, сколько для возврата хотя бы к относительно нормальному уровню жизнедеятельности.

Наиболее известным антагонистом никотиновых рецепторов является тубокурарин — активное действующее начало яда некоторых южноамериканских растений. Основным «местом приложения» его влияния являются нервно-мышечные синапсы (рис. 3.27, вариант I). При этом происходит последовательное расслабление и паралич мышц пальцев, затем глаз, рук и ног, шеи, спины и, наконец, дыхательных.

Мускариновые рецепторы являются метаботропными (рис. 3.26, б); они связаны с G-белками, и присоединение к ним ацетилхолина приводит к синтезу вторичных посредников.

Выделяют две основные локализации мускариновых рецепторов: синапсы, образуемые постганглионарными (в основном парасимпатическими) вегетативными волокнами и ЦНС. В первом случае в качестве вторичных посредников используются инозитолтрифосфат и диацилглицерол; во втором — цГМФ. Ионные последствия возбуждения мускариновых рецепторов весьма разнообразны: в сердце наблюдается увеличение проводимости для ионов К⁺, что приводит к гиперполяризации и снижению частоты сокращений; в гладких мышцах отмечаются изменения проводимости как для К⁺, так и для Na⁺ (возможна гипер- или деполяризация в зависимости от конкретного органа).

В ЦНС отмечается снижение проницаемости мембраны для К⁺ (деполяризация; возбуждающее действие), но синапсы, содержащие мускариновые рецепторы, могут располагаться как на тормозных, так и на возбуждающих нейронах коры и базальных ганглиев. В связи с этим последствия блокады либо активации мускариновых рецепторов на поведенческом уровне оказываются очень индивидуальны; их выраженность и направленность зависит от конкретной химической структуры того или иного препарата.

Эффекты мускарина носят преимущественно парасимпатический характер: при отравлении мухоморами наблюдается тошнота, повышенное пото- и слюноотделение, слезотечение, боли в животе, снижение артериального давления и сердечной активности.

Классическим антагонистом мускариновых рецепторов является атропин — токсин белены и дурмана. Его периферические эффекты прямо противоположны действию мускарина: происходит снижение тонуса мышц желудочно-кишечного тракта, учащается сердцебиение, прекращается слюноотделение (сухость во рту), расширяются зрачки, наблюдаются и центральные эффекты (двигательное и речевое возбуждение, галлюцинации).

Рис. 3.27. Варианты I—IV воздействия на работу нервно-мышечного синапса: I — на никотиновый рецептор (тубокурарин); II — на ацетилхолинэстеразу (прозерин); III — на выделение ацетилхолина (бета-нейротоксин); IV — путем выработки антител к никотиновому рецептору; 1 — везикулы с ацетилхолином; 2 — ацетилхолинэстераза; 3 — никотиновый рецептор

Инактивация ацетилхолина происходит непосредственно в синаптической щели. Ее осуществляет фермент ацетилхолинэстераза, разлагающий медиатор до холина и остатка уксусной кислоты, затем холин всасывается в пресинаптическое окончание и может вновь использоваться для синтеза ацетилхолина.

Ацетилхолинэстераза имеет активный центр, узнающий холин, и один активный центр, «отрывающий» ацетильную группу от исходной молекулы. Последний часто является местом атаки специфических блокаторов (рис. 3.27, вариант II).

Примером подобного блокатора служит прозерин (неостигмин), применяемый при миастении, которая встречается примерно у трех человек на тысячу (чаще у женщин). Симптомами заболевания служат быстрая мышечная утомляемость, непроизвольное опускание век, замедленное жевание. Такие больные очень чувствительны к тубокурарину, а введение блокаторов ацетилхолинэстеразы ослабляет патологические проявления. В настоящее время известно, что у значительной части больных миастенией число никотиновых рецепторов примерно на 70% меньше, чем в норме. Причина этого состоит в том, что иммунная система больного вырабатывает антитела на никотиновые рецепторы. Эти антитела ускоряют разрушение рецепторов на мембране, ослабляя передачу в нервно-мышечном синапсе (рис. 3.27, вариант IV).

Прозерин и сходные с ним препараты называют обратимыми блокаторами ацетилхолинэстеразы, их действие прекращается через несколько часов после введения, кроме того, существуют необратимые блокаторы того же фермента. В этом случае вещество, нарушающее работу ацетилхолинэстеразы, вступает с белком в устойчивую химическую связь и выводит его из строя. Таким образом действуют фосфорорганические соединения, применяемые как препараты против насекомых (инсектициды): хлорофос, тиофос и сходные с ними соединения могут вызвать у человека сужение зрачков, потливость, снижение артериального давления, подергивания мышц.

Еще более сильными агентами-блокаторами являются различные нервно-паралитические газы (зарин): легко проникая через все барьеры организма, они вызывают судороги, потерю сознания и паралич. Смерть наступает от остановки дыхания. Для немедленного ослабления эффектов отравляющих газов рекомендуется использование атропина; для восстановления деятельности ацетилхолинэстеразы — особые вещества-реактиваторы, «отрывающие» блокатор от фермента.

Другим примером разрушительного действия на ацетилхолинергический (использующий ацетилхолин в качестве медиатора) синапс являются нейротоксины змей. Например, яд кобры содержит альфа-нейротоксин, необратимо связывающийся с никотиновым рецептором и блокирующий его, а также бета-нейротоксин, который тормозит выделение медиатора из пресинаптического окончания (рис. 3.27, варианты I, III).

Норадреналин

Медиатор норадреналин относится к катехоламинам — производным аминокислоты тирозина. Тирозин — одна из незаменимых аминокислот, которые мы получаем только с пищей. Цепочка химических превращений, ведущая к последовательному образованию трех катехоламинов — дофамина, норадреналина и адреналина, представлена ниже:

 

 

Рис. 3.28. Схема распределения в головном мозге нейронов, вырабатывающих норадреналин: 1 — голубое пятно моста; 2 — межножковое ядро среднего мозга; 3 — распределение аксонов по ЦНС

Ключевая и наиболее медленная стадия — превращение тирозина в L-ДОФА (диоксифенилаланин), где особое значение имеет регулирующий фермент тирозингидроксилаза.

Адреналин является гормоном надпочечников, а дофамин — медиатором ЦНС. Норадреналин играет важную роль в центральной и периферической нервной системе.

На периферии норадреналин является медиатором большинства постганглионарных симпатических синапсов. Воздействуя на внутренние органы, он конкурирует с эффектами ацетилхолина. В ЦНС норадреналин вырабатывается нейронами голубого пятна (мост) и межножкового ядра (средний мозг). Аксоны клеток этих небольших ядер в дальнейшем можно встретить в различных структурах головного и спинного мозга (рис. 3.28).

Синтез норадреналина осуществляется в пресинаптических окончаниях, затем он переносится в пустые везикулы и хранится до момента выброса. Выделяясь в синаптическую щель, норадреналин действует на постсинаптические рецепторы, которые неоднородны и подразделяются на два типа — альфа- и бета-адренорецепторы. Оба они являются метаботропными, но разница состоит в том, что альфа-адренорецепторы в качестве вторичных посредников используют инозитолтрифосфат (ИТФ), диацилглицерол (ДАТ) и ионы Ca²⁺, а бета-адренорецепторы соединены с ферментом аденилатциклазой, продуцирующей циклический аденозинмонофосфат (цАМФ).

Именно исследование бета-адренорецепторов позволило в свое время выявить существование системы вторичных посредников и описать основные ее свойства. Следствием активации адренорецепторов может быть изменение как натриевой, так и калиевой проводимости (возбуждающие либо тормозящие эффекты в зависимости от конкретного места расположения). Классическим агонистом альфа-адренорецепторов является препарат фетанол, антагонистом — фентоламин (табл. 3.1). В случае бета-адренорецепторов наиболее известны агонист изадрин и антагонист пропранолол (синонимы — анаприлин, индерал, обзидан).

 

Таблица 3.1 НЕКОТОРЫЕ СВОЙСТВА АЛЬФА- И БЕТА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ
	Альфа-адренорецепторы	Бета-адренорецепторы
Агонисты	Фетанол, эфедрин, нафтизин	Изадрин, эфедрин
Антагонисты	Фентоламин	Пропранолол
Вторичные посредники	ИТФ, ДАГ, Ca^2+	цАМФ
Примеры локализации	Сосуды (сужение), ЖКТ, ЦНС	Бронхи (расширение), сердце, ЖКТ, ЦНС
Токсины, повреждающие G-белки		Токсины коклюша и холеры

В случае симпатической нервной системы на каждом внутреннем органе можно встретить альфа- или бета-адренорецепторы либо оба их типа. Альфа-рецепторы имеют большинство сосудов, которые сужаются под действием норадреналина и агонистов альфа-адренорецепторов, в результате чего повышается артериальное давление. Агонистами альфа-адренорецепторов являются также препараты нафтизин (синоним — санорин) и галазолин: при нанесении на слизистую носа они сужают сосуды, прекращая насморк. Фентоламин, напротив, расширяет сосуды и снижает артериальное давление.

Органами, содержащим только бета-адренорецепторы, являются сердечная мышца и гладкие мышцы бронхов: норадреналин и изадрин стимулируют деятельность сердца и расширяют бронхи (последний эффект используется для ослабления приступов бронхиальной астмы). С другой стороны, пропранолол является эффективным средством для лечения заболеваний, связанных с нарушениями сердечного ритма и гипертонической болезнью.

Кратко перечислим влияния вегетативной нервной системы на некоторые другие органы. Работа желудочно-кишечного тракта усиливается под действием парасимпатической системы и ослабляется под действием симпатической (участвуют альфа- и бета-адренорецепторы). Сфинктеры (запирающие мышцы) кишечника и мочевого пузыря под влиянием симпатической нервной системы сокращаются (альфа-адренорецепторы). Выделение секрета слезных, слюнных и пищеварительных желез зависит в основном от парасимпатической нервной системы и очень слабо — от симпатической. Потоотделение управляется симпатической системой, но за счет постганглионарного выделения ацетилхолина.

Вегетативное действие норадреналина существенно дополняется гормональными эффектами адреналина, который секретируется надпочечниками и влияет на те же типы адренорецепторов. Выброс адреналина вызывается симпатической нервной системой. Следовательно, можно говорить о целостной реакции, которая возникает при стрессе, нагрузке, эмоциях, обусловлена катехоламинами и приводит системы организма в состояние готовности к оптимальному ответу.

Прямое подкожное или внутривенное введение адреналина вызывает активацию как альфа-, так и бета-адренорецепторов (сужение сосудов и рост артериального давления; стимуляция деятельности сердца); введение норадреналина — активацию преимущественно альфа-адренорецепторов (влияет в основном на давление). Внутривенное введение их предшественника дофамина приводит к росту возбуждения симпатических синапсов и используется при острой сердечной и сосудистой недостаточности, шоках и других патологических состояниях. При этом дофамин не проникает через гематоэнцефалический барьер и не влияет на головной мозг, где работает в норме в качестве медиатора.

Норадренергические (вырабатывающие норадреналин в качестве медиатора) нейроны расположены в голубом пятне и межножковом ядре среднего мозга, их аксоны образуют чрезвычайно широкую сеть проекций, в результате чего соответствующие синапсы можно обнаружить в большой концентрации в разных отделах ЦНС от спинного до конечного мозга, в том числе в коре мозжечка и больших полушарий (содержат как альфа-, так и бета-адренорецепторы). Перечислим основные группы функций, реализуемых с их участием:

1) создание определенного уровня активации бодрствующей ЦНС (за счет прежде всего торможения центров сна);

2) участие в тормозной регуляции сенсорных потоков; обезболивающее (анальгетическое) действие, способное ярко проявляться при сильном стрессе;

3) регуляция уровня двигательной активности: норадренергические проекции способны ее повышать, выключая тормозные интернейроны в моторных центрах;