Заглавная страница Избранные статьи Случайная статья Познавательные статьи Новые добавления Обратная связь FAQ Написать работу КАТЕГОРИИ: АрхеологияБиология Генетика География Информатика История Логика Маркетинг Математика Менеджмент Механика Педагогика Религия Социология Технологии Физика Философия Финансы Химия Экология ТОП 10 на сайте Приготовление дезинфицирующих растворов различной концентрацииТехника нижней прямой подачи мяча. Франко-прусская война (причины и последствия) Организация работы процедурного кабинета Смысловое и механическое запоминание, их место и роль в усвоении знаний Коммуникативные барьеры и пути их преодоления Обработка изделий медицинского назначения многократного применения Образцы текста публицистического стиля Четыре типа изменения баланса Задачи с ответами для Всероссийской олимпиады по праву Мы поможем в написании ваших работ! ЗНАЕТЕ ЛИ ВЫ?
Влияние общества на человека
Приготовление дезинфицирующих растворов различной концентрации Практические работы по географии для 6 класса Организация работы процедурного кабинета Изменения в неживой природе осенью Уборка процедурного кабинета Сольфеджио. Все правила по сольфеджио Балочные системы. Определение реакций опор и моментов защемления |
Другие медиаторы-непептиды: гистамин, аспарагиновая кислота, глицин, пуриныСодержание книги
Поиск на нашем сайте
Завершая разговор о медиаторах-моноаминах и медиаторах-аминокислотах, дадим краткую характеристику тем из них, которые относительно мало представлены в нервной системе человека. Из этого, конечно, не следует, что подобные соединения выполняют незначимые и второстепенные функции; скорее можно говорить о том, что им «поручены» некоторые особо ответственные задания, потребовавшие иной по сравнению с большинством зон ЦНС нейрохимической базы. Химическое строение некоторых медиаторов-непептидов см. ниже.
Гистамин — еще один представитель моноаминов. Это соединение образуется из пищевой аминокислоты гистидина. Нейроны, использующие гистамин в качестве медиатора, локализованы в очень небольшой зоне — заднем гипоталамусе, но их проекции широко представлены во всей ЦНС. Под действием гистамина происходит облегчение пробуждения, стимулируется двигательная и половая активность, ослабляется болевая чувствительность и пищевое поведение. Выявлено два типа постсинаптических (H1 и Н2) и один тип пресинаптических (Н3) рецепторов к гистамину. H1-рецепторы встречаются в большом количестве и на периферии, вызывая, например, спазм бронхов. Для периферических Н2-рецепторов наиболее характерна стимуляция выделения желудочного сока. H1- и Н2-рецепторы играют также важную роль в развитии аллергических и иммунных реакций. Клиническое применение (как антиаллергических препаратов) имеют в основном блокаторы H1-рецепторов: димедрол, фенкарол, диазолин, тавегил, супрастин и др. Побочным эффектом их употребления может быть снижение активности нервной системы, сонливость. Блокаторы Н2-рецепторов (например, циметидин, зонтак) являются противоязвенными препаратами. Аспарагиновая кислота (пищевая, заменимая) похожа на глутаминовую и действует на те же рецепторы. Встречается этот медиатор относительно редко. Так, в спинном мозге аспартат содержится в возбуждающих интернейронах, регулирующих различные врождённые рефлексы. Много аспарагиновой кислоты в нижней оливе — особом ядре на передней (вентральной) поверхности продолговатого мозга. Именно он является медиатором лазающих волокон, направляющихся из нижней оливы к мозжечку. Входя в кору мозжечка, лазающие волокна образуют синапсы на клетках Пуркинье. Срабатывание таких синапсов воздействует на системы вторичных посредников и вызывает различные метаболические изменения, в результате чего на несколько часов снижается эффективность синапсов между параллельными волокнами и дендритами клеток Пуркинье. Это явление названо долговременной депрессией. Оно играет важную роль в процессах моторного обучения. При повреждении нижней оливы выработка новых двигательных навыков резко затрудняется. Глицин — заменимая пищевая аминокислота. Одновременно это и тормозной медиатор, хотя значительно менее распространенный, чем ГАМК. Большая часть глицинергических клеток выполняет весьма специфическую функцию. Они получают возбуждение от коллатералей аксонов мотонейронов. Далее их собственные аксоны направляются назад к мотонейронам и осуществляют их торможение. Его назначение — предохранение мотонейронов от перевозбуждения. Глицин выполняет свою медиаторную функцию в интернейронах вентральных рогов серого вещества спинного мозга, а также двигательных ядер черепных нервов (особенно подъязычного и тройничного). Некоторое количество глицинергических нейронов обнаруживается также в промежуточном мозге и ретикулярных ядрах продолговатого мозга. Известен только один тип глицинового рецептора. Он является ионотропным и содержит Cl−-канал. Специфическим блокатором канала является стрихнин — алкалоид тропического дерева чилибухи. В больших дозах он приводит к перевозбуждению мотонейронов, сильнейшим судорогам и удушью. В малых дозах (до 0,01 г) его иногда применяют как тонизирующее средство при быстрой утомляемости, гипотонии, мышечной атонии, параличах. Интересно также, что три наиболее изученных ионотропных белка-рецептора — глициновый, никотиновый и ГАМКА имеют частично совпадающую первичную структуру. Это говорит об известной общности их эволюционного происхождения и родстве соответствующих генов. Глицин в чистом виде назначают как успокаивающий (седативный) препарат, уменьшающий возбуждение в стволе головного мозга и, в частности, снижающий риск инфаркта. Глицин ослабляет также проявления абстинентного синдрома — депрессию, повышенную раздражительность, нарушения сна и двигательные нарушения (мелкие подергивания, тремор). Это позволяет применять его для лечения больных хроническим алкоголизмом. Пурины (в первую очередь аденозин), а также АМФ, АДФ и АТФ — агонисты особых пуриновых рецепторов. Последние подразделяются на несколько типов, из которых особую значимость имеют А1-рецепторы. Последние являются метаботропными, в основном пресинаптическими; они подавляют аденилатциклазу, что приводит к падению выброса медиаторов. Физиологическая роль пуриновой системы связана с реакцией на АМФ, образующуюся при длительной интенсивной нагрузке мозга; АМФ (продукт распада АТФ) тормозит деятельность синапсов, работая как «защитник» ЦНС в экстремальных ситуациях. Блокаторы А1-рецепторов могут активировать многие медиаторные системы и весь мозг. К веществам с таким механизмом действия относят кофеин, теофилин и теобромин. Они содержатся в кофе, чае, какао, шоколаде, орехах кола (и напитках «кола»). Кофеин как фармакологический препарат принадлежит к группе психомоторных стимуляторов. У большинства людей он повышает умственную и физическую работоспособность, уменьшает усталость и сонливость, усиливает сердечную деятельность. При постоянном введении в организм кофеина происходит нарастание количества пуриновых рецепторов, в результате отказ от кофе способен вызвать значительное снижение активности аденилатциклазы, что в свою очередь может привести к развитию депрессии, сонливости. Кофеин в сочетании с анальгетиками входит в состав таких препаратов, как аскофен и цитрамон. Медиаторы-пептиды Пептидные медиаторы — вещества, состоящие из цепочек аминокислот. Первым из них было открыто вещество Р (от powder — порошок), выделенное из сухого порошка спинного мозга. Этот пептид состоит из 11 аминокислот (рис. 3.39). Его введение в кровь в очень малых дозах вызывает расширение кровеносных сосудов и спазм кишечника (рецепторы находятся на гладких мышечных клетках). Вещество Р вырабатывается нейронами спинномозговых ганглиев, связанными с восприятием болевой чувствительности. Пептид обнаруживается как в пресинаптических окончаниях их аксонов (задние рога спинного мозга), так и в чувствительных нервных окончаниях кожи. В задних рогах вещество Р работает (совместно с глутаминовой кислотой) как истинный медиатор, передающий сигнал на нейроны серого вещества. В коже оно выполняет гормоноподобную функцию, вызывая воспалительный процесс. Вырабатывается вещество Р и некоторыми интернейронами ЦНС. В таком случае оно содержится в пресинаптических окончаниях совместно с другими медиаторами (например, ГАМК).
Наиболее изученной группой пептидных медиаторов считаются опиоидные пептиды. Их название происходит от опиума — субстанции, выделенной из мака Papaver somniferum и обладающего анальгетическим и эйфорическим действием (рис. 3.40). Под влиянием опиума по мере увеличения дозы наблюдается обезболивание, успокоение и засыпание. В 1803 г. было выделено основное действующее начало опиума, названное морфином. Показано, что обезболивающие эффекты морфина осуществляются через задние рога спинного мозга, эйфорические влияния (безмятежность, отрешенность, «плавание в теплых облаках») — через гипоталамус, где расположен центр положительных эмоций. Засыпание связано с общим торможением стволовых структур. Сверхбольшие дозы морфина могут вызвать остановку дыхания. В 70-е годы были найдены рецепторы к морфину — опиоидные рецепторы. Затем в течение нескольких лет шел поиск присоединяющихся к ним эндогенных медиаторов. В итоге оказалось, что последние являются веществами пептидной природы (опиоидные пептиды). В настоящее время среди них выделяют в зависимости от первичной структуры эндоморфины (4 аминокислоты), энкефалины (5 аминокислот), эндорфины (10 и более аминокислот), динорфины (8 и более аминокислот). Все опиоидные пептиды имеют две общие черты: они начинаются с тирозина, и недалеко от тирозина (через одну или две аминокислоты) находится фенилаланин.
Ситуация усложнилась, когда было показано, что опиоидные пептиды влияют по крайней мере на три типа рецепторов (мю-, дельта- и каппа-), причем морфин является агонистом лишь первого из них. Наиболее избирательными по отношению к мю-рецепторам являются эндоморфины; по отношению к дельта-рецепторам — энкефалины; по отношению к каппа-рецепторам — динорфины. Первичная структура этих рецепторов совпадает на 50—70%; все они (хотя и в разной мере) обладают обезболивающим, эйфорическим и тормозящим действием. Синтез медиаторов-пептидов (в том числе опиоидных) протекает значительно сложнее по сравнению с синтезом медиаторов других групп. В ходе этого процесса рибосомы вначале строят белок-предшественник, а затем особые ферменты вырезают из него необходимые фрагменты, причем один белок может содержать внутри себя несколько медиаторов-пептидов. Основной механизм действия опиоидов в ЦНС — пресинаптическое торможение выделения медиаторов. Рассмотрим его на примере задних рогов спинного мозга, передающих болевую чувствительность (рис. 3.41). Из схемы видно, что, соединяясь с пресинаптическими рецепторами, энкефалины способны ослабить работу основного синапса двумя путями. Во-первых, они понижают активность аденилатциклазы (АЦ) и синтез цАМФ; во-вторых, действуя через фосфолипазу, способствуют открыванию хемочувствительных К+-каналов; в результате активность Ca2+-каналов снижается, поскольку она зависит и от количества цАМФ, и от потенциала на мембране. Количество входящего кальция падает, это уменьшает выброс везикул с глутаматом и веществом Р, и передача боли ослабляется. Опиоиды способны по тому же механизму блокировать выделение и других медиаторов — моноаминов и аминокислот. В ядрах шва они ослабляют активность ГАМК-ергической передачи, тормозящей серотониновые нейроны, поэтому под влиянием энкефалинов эти нейроны активируются, ослабляя проведение боли в спинном мозге. Морфин и сходные с ним соединения — агонисты опиоидных рецепторов. Эти вещества вызывают очень сильное пресинаптическое торможение и могут привести к полному обезболиванию. Однако анальгетический эффект носит временный характер, поскольку проводящий боль нейрон быстро «нарабатывает» дополнительное количество аденилатциклазы. В этом и состоит механизм привыкания к морфину, когда для достижения эффекта нужно вводить все большее количество препарата (рис. 3.42). С каждым разом активность аденилатциклазы растет, что требует увеличения вводимой дозы для достижения анальгезии (привыкание).
При попытке отказа от морфина количество цАМФ в пресинаптическом окончании может оказаться гораздо выше нормы. Это приведет к более интенсивной передаче болевых и прочих сигналов. В таком случае можно говорить о возникновении зависимости, которая проявляется в абстинентном синдроме (глубокая депрессия, боли). Чтобы снять синдром, нужно вновь ввести морфин, и возникает замкнутый круг. Важно, что для опиоидов зависимость вырабатывается очень быстро — после 3—5 применений (в дофаминергической и ГАМК-ергических системах — после десятков и сотен применений). Зависимость от морфина была обнаружена в XIX веке при применении его в госпиталях для обезболивания. Тогда возникла идея найти аналоги морфина, снимающие боль, но не приводящие к привыканию. В результате в конце века был синтезирован героин («героическое обезболивающее») — препарат, в 10 раз более активный, чем морфин. Однако через несколько лет оказалось, что скорость привыкания к героину еще больше, — и в 20-е годы он был запрещен, перейдя из разряда лекарственных препаратов в разряд наркотиков.
В настоящее время опиум и героин производят в основном на Ближнем Востоке (Афганистан, Пакистан, Иран), в Юго-Восточной Азии (Лаос, Бирма, Таиланд) и Мексике. Его распространение контролируется организованными криминальными структурами, ряды которых пополняются наркоманами, попавшими в зависимость от героина. Кроме того, употребление этого препарата сопряжено с риском заражения СПИДом, гепатитом и другими заболеваниями, передающимися в том числе и через использованный шприц. Только в США количество героиновых наркоманов оценивается в 500 тыс. человек, и ежегодно регистрируется более 1 тыс. смертей от передозировки. Тем не менее в клинике опиоиды остаются самыми мощными из известных анальгетиков и незаменимы для снятия наиболее тяжелой боли (травмы, злокачественные опухоли). При этом наряду с морфином используется кодеин — другой опиоид, содержащийся в маке. Он обладает более слабым анальгетическим и эйфорическим действием и входит в состав таблеток «Пенталгин» и «Седалгин». Кроме того, кодеин избирательно тормозит активность кашлевого центра и применяется как противокашлевый препарат. Разработано также значительное количество синтетических аналогов морфина. Некоторые из них сравнимы с прототипом по активности (метадон), некоторые — слабее (пентазоцин; вызывает меньшее привыкание) или сильнее (фентанил; используется для анестезии). Все эти вещества относятся к группе наркотических анальгетиков. Их не следует смешивать с ненаркотическими анальгетиками, которые действуют не на ЦНС, а на возбудимость болевого рецептора (анальгин, ацетилсалициловая кислота — аспирин). Используется в клинике и антагонист опиоидных рецепторов налоксон. Его применяют при передозировке наркотических анальгетиков и приеме сверхдоз морфина и героина. Применяется налоксон также для диагностики наркомании. Его введение вызывает (при наличии зависимости от опиатов) развитие проявлений абстинентного синдрома. Вещество Р, энкефалины и эндорфины — это только отдельные представители регуляторных нейропептидов. Разнообразие этого класса медиаторов и модуляторов деятельности нервной системы чрезвычайно велико. В него входят сотни соединений, составляющие несколько десятков семейств. Далеко не для всех из них к настоящему времени найдены в ЦНС специфические рецепторы, и далеко не все они присутствуют в нервной ткани в заметном количестве. Дело в том, что многие нейропептиды являются фрагментами пептидных гормонов и гормонов-белков, выполняющих специфические функции в периферических органах. В этом случае их появление в мозге может быть следствием распада гормона в плазме крови или лимфе. Однако многие нейропептиды вырабатываются нервными клетками в дополнение к основным медиаторам и, накапливаясь в везикулах, выбрасываются из пресинаптического окончания. В этом случае они обычно вызывают не открывание ионных каналов, а медленные метаболические изменения в постсинаптической клетке (что и подразумевает термин «модуляторы деятельности нервной системы»). Приведем несколько примеров. Тиролиберин (один из либеринов гипоталамуса) одновременно способен активировать эмоциональное поведение и бодрствование, а также дыхательный центр. Холецистокинин — стимулятор сокращений желчного пузыря; его короткий участок вызывает тревожность и страх. Вазопрессин управляет деятельностью почек; его фрагменты активируют процессы запоминания. Адренокортикотропный гормон «включает» надпочечники; его участки стимулируют внимание и классифицируются как ноотропы. Представителем последнего семейства является используемый в клинике препарат «Семакс» — пептид, состоящий из семи аминокислот. Его интраназальное (закапывание в нос) применение позволяет улучшить состояние поврежденных или незрелых нервных клеток, в связи с чем семакс используется после инсультов, травм, при дегенерациях сетчатки и периферических нервов. Существуют нейропептиды, избирательно управляющие половым поведением, пищевой мотивацией, терморегуляцией. В целом соединения этой группы образуют сложную иерархическую систему, в которой одни нейропептиды активируют или подавляют высвобождение других нейропептидов. Последние способны воздействовать как на метаболизм нейронов, так и на функционирование «классических» медиаторных систем; при этом сфера влияний конкретного нейропептида часто ограничивается узким кругом эффектов, связанных, например, только с какой-либо одной биологически значимой потребностью или с определенным типом памяти.
|
||||||||||||||||
Последнее изменение этой страницы: 2016-04-26; просмотров: 465; Нарушение авторского права страницы; Мы поможем в написании вашей работы! infopedia.su Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. Обратная связь - 3.135.247.24 (0.013 с.) |