Плазменнные факторы свертывания крови

Плазменные факторы обозначаются римскими цифрами в порядке их хронологического открытия (согласно Международному комитету и номенклатуре факторов свертывания крови). Активация плазменных факторов происходит за счет протеолиза и сопровождается отщеплением пептидных ингибиторов. Активное состояние фактора обозначается присоединением к его номеру буквы «а» (фактор Va).

Фактор I фибриноген самый крупномолекулярный белок плазмы с молекулярной массой 340.000 дальтон. Содержание фибриногена в крови равно 200-400 мг% (2-4 г/л). Фибриноген обнаружен в 1666 году МАЛЬПИГИ. При свертывании крови он превращается в волокнистую структуру, поэтому Мальпиги назвал его волокнином. Фибриноген вырабатывается в паренхиматозных клетках печени.

Содержание фибриногена при различных воспалительных процессах повышается в основном за счет усиления его биосинтеза. Поэтому в клинической практике уровень фибриногена служит для оценки остроты воспалительного процесса /ревмокардита, пневмонии, гепатита, нефрита/. В результате увеличения концентрации фибриногена в крови резко повышается СОЭ и вязкость крови. Повышается содержание фибриногена при беременности, в послеоперационном и послеродовом периодах, при инфекциях. Уменьшается содержание фибриногена при менструациях и при болезнях печени. Фибриноген участвует в 3-й стадии свертывания крови, в ходе которой он превращается из золя в гель, а также в агрегации тромбоцитов. Фибриноген и фибрин являются фундаментом регенерации ткани после повреждения.

Фактор II протромбин гликопротеид с Мм= 72000-100000 дальт. Под действием ф.Ха, V, фосфолипидов и Са⁺⁺ проферемент -протромбин расщепляется на две молекулы тромбина. Протромбин образуется в печени при участии витамина К. Это К-зависимый фактор. Витамин К – жирорастворимый витамин. Для его всасывания необходимы желчные кислоты. При нарушении желчевыделения нарушается всасывание витамина К, следовательно, уменьшается синтез протромбина в печени. Снижается содержание протромбина и при нарушении функций печени. Содержание протромбина составляет у человека 5-10 мг%.

Фактор III тканевый тромбопластин образуется при повреждении тканей. Он состоит из белка апопротеина III и фосфолипидов. Входит в состав клеточных мембран. В большом количестве он содержится в матке, легких, мозге, сердце, кишечнике, эндотелии сосудов. Фосфолипиды имеют отрицательный заряд. За счет этого они адсорбируют плазменные факторы свертывания крови на своей поверхности и активируют их. Фактор III необходим для образования протромбиназ.

Фактор IV – Са²⁺ (ионизированный Са) участвует (ускоряет) все фазы свертывания крови. Кальций связывает гепарин, благодаря чему свертывание крови ускоряется. Входит в состав протромбиназ. В отсутствие Са²⁺ нарушается агрегация тромбоцитов и ретракция кровяного сгустка. Ионы Са²⁺ ингибируют фибринолиз. Содержание Са²⁺ у здоровых людей составляет 9-12 мг%. Известно, что кровь доноров стабилизируют. Стабилизаторы вещества, связывающие Са⁺⁺. Поэтому они препятствуют свертыванию крови.

Фактор V и VI проакцелерин, акцелерин, или Ас-глобулин. Эти факторы были открыты в 1944 году: вначале проферент, а затем его активная форма. Поэтому один фактор получил два номера. В настоящее время считают V фактором Ас-глобулин. Он образуется в печени. Но его образование не зависит от витамина К. Образуется в виде предшественника. Активация происходит под влиянием ф. Х, Са⁺⁺, фосфолипидов и тромбина. Он участвует в 1 и 2 фазах свертывания крови. При хранении он разрушается (в цитратной плазме при 37^ОС за 48 часов). При свертывании крови он потребляется.

Фактор VI исключен из классификации.

Фактор VII проконвертин. Синтезируется в печени при участии витамина К. Устойчив к хранению и нагреванию, поэтому называется стабильным фактором. Активируется при взаимодействии с факторами III, Xa, IХa, ХIIa, каллекреином, тканевым специальным активатором, обнаруженным профессором В.П.Скипетровым. Участвует в образовании тканевой протромбиназы (I фаза).

Фактор VIII антигемофильный глобулин А. В норме в крови 10 мг%, синтезируется в печени, селезенке, лейкоцитах. Образует комплекс с фактором Виллебранда (FW) и специфическим антигеном. Активируется тромбином и фактором IX a. Он участвует в I фазе, в образовании кровяной протромбиназы. При свертывании крови полностью потребляется. Врожденный дефицит фактораVIII обусловливает гемофилию А. Это заболевание встречается у мужчин, а переноcчики женщины.

Фактор FW компонент комплекса фактора VIII.Образуется эндотелиальными клетками. Повышает устойчивость фактора VIII в кровотоке и необходим для адгезии тромбоцитов. При его недостатке развивается болезнь Виллебранда, сопровождающаяся нарушением сосудисто-тромбоцитарного гемостаза.

Фактор IX – фактор КРИСТМАСА антигемофильный глобулин В. Свое название получил по имени больного, у которого впервые был обнаружен дефицит этого фактора. Образуется в печени при участии витамина К. Поэтому его содержание в крови при гепатитах и циррозе печени снижено. При дефиците фактора IX развивается гемофилия В. Его активация происходит при участии факторов XIa, VIIа, IIa и Са⁺⁺. Переводит фактор X в Xа и участвует в образовании кровяной протромбиназы.

Фактор Х фактор СТЮАРТА-ПРАУЭРА антигемофильный глобулин С, он назван по имени двух больных, в крови которых впервые был обнаружен дефицит этого фактора. Гликопротеид. Вырабатывается в печени при участии витамина К. Активируется под действием VII, III, V, а также IХ, VIII, фосфолипидами и Са⁺⁺. Этот фактор участвует в I и 2 фазах свертывания крови. Он завершает образование протромбиназ и тромбина. Врожденный его дефицит вызывает болезнь Стюарта-Прауэра гемофилию С.

Фактор XI ПТП предшественник тромбопластина плазмы. Гликопротеид. Образуется в печени при участии витамина К. Активируется фактором XIIа, каллекреином, кинином, трипсином. ХIа способствует превращению фактора IХ в активную форму. Участвует в образовании кровяной протромбиназы.

Фактор XII фактор ХАГЕМАНА ф актор контакта. Активируется при контакте с поврежденной поверхностью стенки сосуда. Поэтому он является инициатором свертывания крови. Предполагают, что образуется эндотелиальными клетками, лейкоцитами, макрофагами. При контакте с поврежденной стенкой сосуда от него отщепляется фрагмент Е и он становится активным. Фактор XII – застрельщик свертывания крови, активатор прекалликреина, фактора XI и фибринолиза. Сам он активируется в кровотоке адреналином, норадреналином. Этот факт был открыт проф. зав. кафедрой биохимии Казанского мединститута Д.М.Зубаировым. Активация происходит также под влиянием трипсина, каллекреина, плазмина. Дефицит фактора ХII болезнь Хагемана это редкое наследственное заболевание.

Фактор ХIII фибриназа фибринстабилизируюший фактор это белок плазмы, который стабилизирует фибрин. Он способствует образованию прочных межмолекулярных связей в фибрин-полимере. Синтезируется фибробластами и мегакариоцитами. В плазме он находится в виде проэнзима. Активируется тромбином и Са⁺⁺. Он содержится не только в плазме, но и во всех форменных элементах крови и во многих тканях: легких, почках, мышцах, плаценте. Необходим для репаративных процессов. При его врожденном дефиците наблюдаются длительные кровотечения из пупочной раны. У этих больных медленно заживают раны и переломы, часто образуются послеоперационные грыжи.

Фактор ФЛЕТЧЕРА плазменный прекалликреин. Он активирует VII, IX, а также помогает активировать ф.XI фактором ХII. Прекалликреин трансформируется в калликреин под влиянием XII.

Фактор ФИТЦДЖЕРАЛЬДА-ФЛОЖЕ кининоген. Активируется калликреином. Участвует в активации факторов XII,XI и фибринолиза.

Все плазменные факторы делятся на две группы:

I группа факторы протромбинового ряда: II, VII, IX, X, XI. Эти факторы синтезируются в печени при участии витамина К. В процессе свертывания крови почти не потребляются.

2 группа факторы фибриногенового ряда: I, V,VIII,XIII. Эти факторы при свертывании потребляются полностью.

Кроме плазменных факторов в свертывании крови участвуют все форменные элементы. Особую роль в гемостазе играют тромбоциты.

 

ТРОМБОЦИТЫ

Тромбоциты это мелкие, безъядерные кровяные пластинки неправильной формы диаметром 2-5 мкм. У здоровых людей в 1мм³ крови содержится 140-450 тысяч. В течение суток количество тромбоцитов меняется: днем их больше, ночью меньше. Увеличивается их количество при эмоциях, физической нагрузке. После тяжелой мышечной работы содержание тромбоцитов возрастает в 3-5 раз.

Продолжительность жизни тромбоцитов 8-11 суток. Поэтому через такой срок их количество полностью обновляется. Кровяные пластинки образуются из гигантских клеток красного мозга мегакариоцитов. Разрушаются в МФС (мононуклеарно-фагоцитарной системе): печени, селезенке, костном мозге. Основные регуляторы образования тромбоцитов тромбоцитопоэтины.

На наружной поверхности мембраны тромбоцитов находятся плазменные факторы свертывания крови, энзимы, рецепторы. Мембрана богата арахидоновой кислотой, из которой образуются простагландины, в частности, тромбоксан А₂.

В липидный бислой мембраны тромбоцитов встроены различные гликопротеины, состоящие из разных субъединиц, которые играют роль рецепторов, ответственных за агрегацию тромбоцитов, для факторов свертывания крови и других белков. Снижение содержания различных субъединиц гликопротеинов в мембране тромбоцитов вызывает повышенную кровоточивость.

К нижнему слою мембраны прилегает зона гиалоплазмы (гиаломер), отделяющая грануломер зону внутриклеточных органелл, в которой располагаются гранулы. В гиаломере вдоль края клетки находится краевое кольцо микротрубочек, контактирующее с миофиламентом, представляющим сократительный аппарат тромбоцита. При стимуляции тромбоцита кольцо микротрубочек, сокращаясь, смещает гранулы в центру клетки, сжимает их, вызывая секрецию содержимого наружу через систему открытых канальцев. Сокращение кольца микротрубочек позволяет тромбоциту также образовывать псевдоподии, что увеличивает его способность к агрегации. Гранулы зоны органелл содержат тромбоцитарные факторы свертывания крови, а также различные лизосомальные ферменты.

Тромбоциты имеют ряд специфических особенностей.

1 - клейкость адгезивность способность прилипать к чужеродной поверхности. Этому способствуют образующиеся псевдоподии.

2 - аггрегационная способность свойство образовывать конгломераты агрегаты тромбоцитов.

3 - выделение ферментов и факторов свертывания крови.

В тромбоцитах содержится полный набор клеточных ферментов /липазы, глюкозидазы, пептидазы и т.д./ всего до 90 ферментов. В них много серотонина, гистамина, адреналина, норадреналина. Лизоцим тромбоцитов, подавляя гепарин, ускоряет свертывание крови.

При разрушении тромбоцитов из них выделяются факторы свертывания крови. Обнаружено до 20 факторов.

 

Тромбоцитарные факторы

Эти факторы обозначают арабскими цифрами.

ПФ 1 идентичен фактору V плазмы. Это Ас-глобулин плазмы, адсорбированный тромбоцитами.

ПФ 2 акцелератор тромбина. Он ускоряет образование фибрина из фибриногена.

ПФ 3 тромбопластический фактор это фосфолипиды грануломера тромбоцитов. Участвуют в образовании кровяной протромбиназы.

ПФ 4 антигепариновый. Это ингибитор гепарина. Поэтому он ускоряет свертывание крови.

ПФ 5 фибриногеногеноподобный фактор. Он усиливает адгезивность тромбоцитов, участвует в образовании псевдоподий.

ПФ 6 тромбостенин /ретрактозим/ белок, участвующий в ретракции сгустка. Тромбостенин подобен актомиозину мышц. Он состоит из субъединиц: А - актина, М - миозина. Тромбостенин обладает АТФ-азной активностью. Энергия, выделяемая при расщеплении АТФ, используется для ретракции сгустка.

ПФ 7 котромбопластин гликопротеид, ускоряющий превращение протромбина в тромбин змеиным ядом. Полагают, что он идентичен фактору VII или X.

ПФ 8 антифибринолитический. Тормозит растворение фибринового сгустка.

ПФ 9 фибринстабилизирующий фактор идентичен плазменной фибриназе.

ПФ 10 – серотонин, вазоконстрикторный фактор. Он синтезируется энтерохромофинными клетками ЖКТ и адсорбируется на поверхности тромбоцитов. Серотонин выделяется при контакте тромбоцитов с поврежденным сосудом. Он, а также выделяющиеся адреналин и норадреналин вызывают спазм поврежденного сосуда. Этим самым уменьшается кровопотеря.

ПФ 11 фактор агрегации тромбоцитов АДФ. Благодаря АДФ тромбоциты приклеиваются друг к другу, образуя агрегаты тромбоцитов.

Тромбоспондин гликопротеин G. Он образует комплекс с фибриногеном на поверхности активированных тромбоцитов, необходимый для формирования тромбоцитарных агрегатов.

Тромбоцитарный ростковый фактор (ТРФ, или митоген) полипептид, стимулирующий рост гладких мышц сосудов и фибробластов, восстановление сосудистой стенки и соединительной ткани. Благодаря его свойствам кровяные пластинки поддерживают целостность сосудистой стенки. Больные с тромбоцитопенией имеют сниженную устойчивость стенки капилляров, поэтому петехии (точечные кровоизлияния в коже) появляются вслед за легкими травмами или изменениями давления крови. Петехии вызваны слущиванием эндотелия капилляров. В нормальных условиях возникший дефект устраняется пластинками за счет секреции ТРФ.

Тромбоксаны мощные агреганты тромбоцитов. Тромбоксаны это продукты превращения простагландинов. Они блокируют мембранную аденилатциклазу, уменьшают содержание цАМФ и этим самым повышают интенсивность агрегации.

Простациклины антиагреганты. Они также являются производными простагландинов. Простациклины стимулируют аденилатциклазу, увеличивают содержание цАМФ и угнетают агрегацию тромбоцитов. Они образуются в стенке сосудов (до 40% от общего эндогенного простациклина). Они играют защитную роль при взаимодействии тромбоцитов с поверхностью поврежденного сосуда, предохраняя его от тромбообразования.

Итак, с одной стороны, тромбоксан, синтезируемый тромбоцитами, является мощным агрегантом, с другой простациклин, образующийся в стенке сосуда, является наиболее активным естественным ингибитором агрегации тромбоцитов.

Действуя разнонаправленно на систему циклических нуклеотидов, эти соединения обеспечивают хорошо сбалансированный контрольный механизм, который определяет нетромбогенность сосудистой стенки в норме и обусловливает образование гемостатической пробки в месте травмы сосудов.

Изменение баланса в ту или иную сторону в условиях патологии может привести к нарушениям в системе гемостаза.

Кальмодулин тромбоцитов кальцийсвязывающий белок. Он посредством Са²⁺ стимулирует фосфолипазу А₂ в тромбоцитах и способствует синтезу тромбоксана А₂. Кальмодулин после взаимодействия с Са²⁺ активирует легкую цепь киназы миозина, обеспечивая его связь с актином, благодаря чему возникают контрактильные реакции, секреция и ретракция тромбоцитарной пробки.

Активаторы фибринолиза комплекс соединений, усиливающих фибринолитическую активность крови.

Функции тромбоцитов

1. Ангиотрофическая функция. Тромбоциты постоянные поставщики питательных веществ в эндотелий сосудов. Они в норме прилипают к стенке сосудов и изливают свое содержимое в эндотелий. Поэтому их называют "кормильцами" эндотелия. На эту функцию ежедневно тратится 20% тромбоцитов. Если лишить кровь тромбоцитов, то сосуды “продырявливаются", нарушается их проницаемость, возникают околососудистые кровоизлияния.

2. Тромбоциты за счет серотонина, адреналина, норадреналина вызывают спазм поврежденных сосудов.

3. Адгезивно-агрегационная функция образование тромбоцитарной пробки.

4. Участие тромбоцитов в коагуляционном гемостазе и фибринолизе.

5. Участие в возникновении атеросклероза. Одним из признаков атеросклероза является разрастание под влиянием митогена тромбоцитов в интиме сосудов гладких мышечных клеток. Эти клетки адсорбируют на своей поверхности холестерин.

6. Репаративная функция заключается в том, что при повреждении эндотелия сосудов гладкомышечные клетки, фибробласты и макрофаги усиленно пролиферируют за счет стимулирующего эффекта митогена.

7. Участие в иммунитете. Тромбоциты влияют на иммуногенез и неспецифическую резистентность организма. Так, простагландины и лейкотриены, синтезируемые тромбоцитами, способны модулировать иммунный ответ на различные антигены, а тромбоциты, стимулированные тромбином, угнетают цитотоксичность NK-клеток. Серотонин тромбоцитов стимулирует реакции бласттрансформации Т-лимфоцитов. Тромбоциты обладают фагоцитарной активностью, содержат иммуноглобулин G, лизоцим и бета-лизин, разрушающие мембраны некоторых бактерий. В них обнаружены пептиды, вызывающие превращение О-лимфоцитов в Т- и В-лимфоциты.