Функции моноцитов и макрофагов

I. Секреторная функция заключается в высвобождении активных веществ, участвующих во многих процессах, происходящих в организме. Клетки МФС выделяют следующие агенты.

1. Простагландины и циклические нуклеотиды (цАМФ, цГМФ) участвуют в регуляции многих процессов (острого и хронического воспаления, гемопоэза, иммунного ответа), а также являются посредниками действия многих гормонов и оказывают разнообразные физиологические эффекты (см. "Физиология эндокринной системы" – учебное пособие кафедры). Простагландины Е и цАМФ угнетают миграцию, хемотаксис, фагоцитоз, бактерицидность, секрецию нейтральных протеаз, противоопухолевую цитотоксичность мононуклеарных фагоцитов, цГМФ оказывает противоположные эффекты.

2. Эндогенный пироген секретируется в ответ на экзогенные пирогены бактериальной природы. Он действует на термонечувствительные нейроны центра терморегуляции и вызывает повышение базисного уровня температуры.

3. Монокины, вырабатываемые клетками МФС, регулируют многие процессы, происходящие в организме. Так, монокин интерлейкин-1 (ИЛ-1), который выделяется при антигенной стимуляции, усиливает пролиферацию тимоцитов, митогенный и пролиферативный ответы Т-лимфоцитов на лектины, антителообразование В-лимфоцитами in vitro в ответ на Т-зависимые антигены, дифференцировку цитолитических клеток, выработку ИЛ-2 стимулированными лимфоцитами, продукцию простагландинов, дифференцировку В-лимфоцитов в плазматические клетки. Кроме того, ИЛ-1 стимулирует гепатоциты, благодаря чему в крови возрастает концентрация белков-реактантов острой фазы (их содержание всегда увеличивается в острую фазу воспаления). К ним относятся фибриноген, С-реактивный белок, ₁-антитрипсин и др. Реактанты острой фазы участвуют в репарации тканей, связывают протеолитические ферменты, регулируют клеточный и гуморальный иммунитет. Увеличение их концентрации в острую фазу воспаления – приспособительная реакция, направленная на ликвидацию патологического процесса. Кроме того, ИЛ-1 усиливает фагоцитоз, ускоряет рост кровеносных сосудов в зонах повреждения, влияя же на терморегуляционные центры гипоталамуса, повышает температуру тела.

4. Хемотаксический фактор для нейтрофилов и эозинофилов – важный фактор при фагоцитозе.

5. Лизоцим, гликозидазы, катепсины, эстеразы, пропердин – бактерицидные вещества.

6. Компоненты системы комплемента участвуют в антибактериальной защите, в процессах воспаления и реакциях антителзависимой цитотоксичности. Стимулируют миграцию (С₃.С₅), цитотоксичность (С₃), распластывание (С₅), секрецию лизосомальных гидролаз (С₃,С₅), индуцируют хемотаксис мононуклеаров и гранулоцитов (С₃,С₅).

7. Интерферон секретируется в небольшом количестве, но под влиянием различных воздействий (вирусы) его продукция увеличивается в 100 и более раз. Он обеспечивает противовирусный иммунитет.

II. Фагоцитарная функция. Фагоцитоз у мононуклеарных фагоцитов протекает как у нейтрофилов: те же стадии и за счет тех же веществ (ферментов лизосом и активных форм кислорода – перекиси водорода, свободного гидроксила и др.).

Фагоцитоз этих клеток может протекать по механизму облегчения (опсонизация) при участии антител (JgG₁, JgG₂₁, JgM), комплемента, а также без опсонизации. Последний связан со взаимодействием лектинподобных рецепторов макрофагов непосредственно с углеводными компонентами мембран некоторых микробов и эритроцитов.

Под влиянием хемоаттрактантов при воспалении макрофаги мигрируют в очаг воспаления, где к ним прикрепляется объект фагоцитоза (лиганд).

После контакта фагоцита и лиганда образующиеся псевдоподии обтекающим движением захватывают объект фагоцитоза. Вследствие слияния двух смыкающихся псевдоподий, в клетке образуется фагосома или пиноцитозная вакуоль. Затем они сливаются с лизосомами фагоцита и возникает вторичная лизосома (фаголизосома). Захваченные фагоцитами микроорганизмы могут:

1 – погибнуть и перевариться в фаголизосомах;

2 – погибнуть, но не перевариться;

3 – не погибнуть и длительно сохраняться;

4 – не погибнуть и сохранять способность к размножению.

Причем, в первом случае наблюдается завершенный фагоцитоз, который, как правило, превалирует, а в остальных – незавершенный. Причинами выживания микроорганизмов могут быть: способность бактерий противостоять действию микробицидных факторов и ферментов лизосом; выделение микробами веществ, нейтрализующих микробицидные вещества; наличие у бактерий капсулы, не поддающейся действию содержимого фагосом; выделение бактериями веществ, препятствующих слиянию фагосом с лизосомами клеток. Незавершенный фагоцитоз может быть при туберкулезе, гонорее, менингококковой и вирусной инфекциях.

Гибель лиганда, как и в гранулоцитах, в макрофагах происходит при участии кислородзависимых и кислороднезависимых бактерицидных систем.

После гибели микробы перевариваются (но не всегда) лизосомальными гидролазами. Растворимые продукты переваривания диффундируют через мембрану фаголизосом в цитоплазму клетки, а затем выбрасываются из клетки путем экзоцитоза. Иногда непереваренные остатки сохраняются в фаголизосомах.

Моноциты и макрофаги фагоцитируют до 100 и более микробов (против 20-30 нейтрофилов). В очаге воспаления они появляются после нейтрофилов и проявляют максимум активности в кислой среде, в которой нейтрофилы не активны. В очаге воспаления они фагоцитируют микробы, а также погибшие лейкоциты, поврежденные клетки воспаленной ткани, очищая очаг воспаления и подготавливая ее для регенерации. Вот почему моноциты и макрофаги называют “дворниками”, или “мусорщиками”, организма.

III. Цитотоксическая функция – это повреждение клеток-мишеней (опухолевых клеток, поврежденных и состарившихся эритроцитов). Эту функцию макрофаги осуществляют как при непосредственном контакте с чужеродной клеткой, так и на расстоянии. При этом повреждается мембрана этой клетки продуктами активации кислорода. Это, в свою очередь приводит к поступлению в клетку осмотически активных ионов (калия, натрия), осмотическому шоку и разрыву мембраны клетки. Благодаря этой функции макрофаги осуществляют противоопухолевый, противопаразитарный, противомикробный и противовирусный иммунитет.

Цитотоксический эффект клеток МФС может быть двух видов.

Специфическая цитотоксичность связана с распознаванием антигена и происходит при участии сенсибилизированных лимфоцитов, лимфокинов (продуктов лимфоцитов) и антител. Эта разновидность цитотоксичности не уступает таковой антител и Т-лимфоцитов. В результате кооперации иммунных лимфоцитов с макрофагами последние проявляют специфическую цитотоксичность к опухолевым клеткам, эритроцитам.

Неспецифическая (спонтанная, естественная) цитотоксичность направлена против поврежденных, состарившихся и опухолевых клеток и проявляется при их непосредственном контакте с мононуклеарными фагоцитами за счет того, что рецепторы фагоцитов “узнают” и связывают моно-, ди- и олигосахариды клеток-мишеней. Этот вид цитотоксичности присущ только активированным мононуклеарным фагоцитам и усиливают его вакцины бактериальных эндотоксинов, интерферона, мико- и коринебактерий.

Иногда макрофаги действуют и на клетки здорового организма, что приводит к нежелательной реакции гиперчувствительности замедленного типа (РГЗТ).

IV. Участие в процессах резорбции тканей заключается в инволюции желтого тела яичников, послеродовой матки, молочных желез после лактации.

V. Стимуляция пролиферативных процессов, например, пролиферации гладкомышечных клеток в сосудах.

VI. Участие в кроветворении, в гемостазе (продукция и секреция тромбоксана; продуктов, активирующих тромбоциты и гранулоциты; тромбопластина; -цепи XIII фактора) и фибринолизе (секреция активатора плазминогена).

VII. Участие в регуляции обмена углеводов (поглощение инсулина), липидов (захват липопротеинов низкой плотности, несущих холестерин к тканям), железа (макрофаги печени способствуют сохранению запаса железа, а костномозговые – еще и транспорту железа к эритробластам).

VIII. Участие в механизмах специфического иммунитета. Это обеспечивается способностью клеток МФС захватывать, расщеплять, перерабатывать антиген и после этого представлять антигенную информацию В- и Т-лимфоцитам. Этот процесс называется презентацией антигена. Кроме того, макрофаги продуцируют монокины, которые могут активировать и ингибировать иммунный ответ. Антигенпредставляющая и иммуномодулирующая функции макрофагов обеспечивают их участие во всех формах иммунного ответа – в индукции клеточных РГЗТ, продукции антител, формировании иммунологических памяти и толерантности.

Итак, макрофаги участники не только клеточного неспецифического, но и специфического иммунитета.

Кинетика моноцитов. Моноциты образуются в костном мозге из стволовой кроветворной клетки. Из нее происходят два ростка: нейтрофильный и макрофагальный. Последний дифференцируется в следующей последовательности: монобласт промоноцит моноцит. Затем моноциты мигрируют в кровь и распределяются на циркулирующий и пристеночный (маргинальный) пулы. Далее моноциты из крови переходят в ткани и серозные полости, где они трансформируются в макрофаги. В печень идет 56,4% моноцитов, в легкие – 14,9%, в брюшную полость – 7,6%, в другие ткани – 21,1%. Длительность жизни макрофагов более 60 дней, иногда может составлять и годы. Количество моноцитов – 2-9% (90-950 в мкл крови).

Регуляция моноцитопоэза. Продукция моноцитов регулируется балансом стимуляторов и ингибиторов. Стимуляторы – моноцитопоэтины, моноцитарный колониестимулирующий фактор (КСФ-М), катехоламины, усиливающие пролиферацию моноцитов.

Тормозят моноцитопоэз простагландины Е; - и -интерфероны; лактоферин, высвобождаемый нейтрофилами. Глюкокортикоиды (большие дозы) препятствуют выходу моноцитов из костного мозга в кровь, хотя пролиферация в костном мозге сохраняется, поэтому их содержание в крови и тканях резко снижается.

Любой очаг острого воспаления в организме усиливает моноцитопоэз, в результате число моноцитов в крови увеличивается, а через 2 суток за счет усиленной мобилизации возрастает их число в очаге воспаления. При хронических воспалительных реакциях наблюдается усиление миграции моноцитов из крови в очаг воспаления.

ЛИМФОЦИТЫ

Лимфоциты – центральное звено иммунной системы. Их количество в периферической крови в норме составляет 25-38% от общего числа лейкоцитов (1200-3600 в мкл крови).

Всего у человека 10¹² лимфоцитов или 10⁶ клонов. Число же возможных антигенов – около 10⁴. Это означает, что часть лимфоцитов “свободна” и готова к встрече с еще неизвестными антигенами.

Уменьшение их числа ниже 1000/мкл крови у взрослого – абсолютная лимфоцитопения, а увеличение свыше 4000/мкл – абсолютный лимфоцитоз. Доля Т-лимфоцитов среди всех лимфоцитов составляет 40-70%, В-лимфоцитов – 20-30%, О-лимфоцитов – 10-20%.

Продукция и кинетика. Лимфоциты развиваются из стволовой кроветворной клетки (СКК). Под влиянием интерлейкина-I она дифференцируется в КОЕ_в, а из нее последовательно развиваются пролимфобласт В, пролимфоцит В, лимфоцит В. Из него через стадии плазмобласт проплазмоцит развиваются плазматические клетки. СКК под влиянием интерлейкина-II дифференцируются в КОЕ_т, а из неё развиваются пролимфобласт Т, пролимфоцит Т, лимфоцит Т (все его популяции). Продукция, дифференцировка и функционирование лимфоцитов происходит в лимфоидных органах, которые образуют 3 отдела:

1 костный мозг, эмбриональная печень (в них находится пул стволовых клеток);

2 – центральные органы (тимус и сумка Фабрициуса у птиц или ее эквивалент у человека – эмбриональная печень, пейеровы бляшки и костный мозг), в которых происходит дифференцировка лимфоцитов;

3 – периферические органы (лимфатические узлы, селезенка, пейеровы бляшки, аппендикс, миндалины и кровь), куда мигрируют лимфоциты из центральных органов и в которых происходит пролиферация их в ответ на антигенную стимуляцию (на определенный антиген).

После миграции в периферические органы лимфоциты рециркулируют: постоянно перемещаются между кровью и периферическими лимфоидными тканями. Большинство лимфоцитов относятся к долгоживущим (живут 20 и более лет), но есть короткоживущие (до 3 дней).

Совокупность лимфоидных органов и тканей, лимфоцитов и макрофагов, а также продуктов их жизнедеятельности образует иммунную систему. Эта система осуществляет в организме иммунологический надзор. Она защищает организм от всего генетически чуждого: микробов, их токсинов, а также организм от самого себя. В организме могут происходить нарушения в наследственном аппарате клетки, что приводит к образованию мутантных клеток, чуждых организму. Эти клетки также уничтожаются иммунной системой.

Лимфоциты по морфологическим свойствам гетерогенны. Различают малые, средние, большие (их диаметр равен соответственно 5-8, 8-12, 12-15 мкм). Малый лимфоцит – круглая клетка с высоким ядерно-цитоплазматическим отношением. При действии антигена малые лимфоциты могут превращаться в средние и большие, а также в бластные клетки. Лимфобласт часто встречается в периферических лимфоидных тканях и никогда в циркулирующей крови.

В лимфоцитах содержатся все ферменты гликолиза. Но темп гликолиза у них ниже, чем в гранулоцитах и моноцитах. В лимфоцитах высокое содержание ДНК. Суммарное содержание ДНК во всех лимфоидных клетках составляет 0,5% от содержания ДНК в организме.

В зависимости от того, где происходит дифференцировка лимфоцитов, различают Т- и В-лимфоциты.