Специфические механизмы защиты клеточного гомеостаза

Иммунитет – комплекс реакций, направленных на поддержание гомеостаза при встрече с антигенами, несущими признаки генетической чужеродности (независимо от того, образуются ли они в самом организме или поступают в него из вне). Иммунитет бывает инфекционный (в ответ на микроорганизмы и вирусы), паразитарный (в ответ на простейшие, грибы и черви), неинфекционный (в ответ на клетки, в том числе раковые; ткани, в том числе пересаженные; на белки и их соединения с липидами и полисахаридами).

Иммунитет различают также естественный (врожденный) и искусственный (приобретенный). Естественный иммунитет – механизмы защиты от чужеродных агентов, существующие в организме от рождения. Искусственный иммунитет это приобретаемые в процессе жизнедеятельности при распознавании чужеродности механизмы противодействия и защиты. Способность к распознаванию чужеродности и формированию механизмов защиты от нее присуща каждому индивидууму от рождения. Эта генетически обусловленная способность организма называться иммунологической реактивностью.

Иммунитет осуществляется иммунной системой. Органы, ткани и клетки – компоненты этой системы – называют иммунокомпетентными для данного организма. Иммунная система распознает чужеродные агенты – антигены (АГ). Буквально АГ (от анти…и…ген) означает агенты, способные вызывать против себя ответную иммунную реакцию. Теоретически любые вещества, имеющие определенную молекулярную массу (полисахариды, липиды, но чаще белки) могут быть АГ. Обычно АГ локализуются на мембране клеток, антигенными свойствами обладает не вся молекула АГ, а специфическая структура ее наружной части – детерминанта (эпитоп), число которых, как правило, очень велико. Но есть АГ, молекула которых включает одну детерминанту – это гаптены.

По своему происхождению антигены бывают инфекционныеи неинфекционные. Последние делят на аллогенные, за счет которых один индивидуум отличается от другого в пределах одного вида (один человек от другого); ксеногенные, которые определяют различия особей разных видов (человека и коровы); аутологичные – собственные, которые появляются после мутаций.

Различают также органоспецифические АГ, свойственные структурам определенных тканей и органов и отличающие их друг от друга. Тканеспецифические АГ присутствуют в тканях со специализированными гистогематическими барьерами.

В результате действия АГ в организме образуются антитела (АТ), сенсибилизируются (активируются) лимфоциты, благодаря чему приобретают способность участвовать в иммунном ответе. Специфичность АГ заключается в том, что он избирательно реагирует или с определенными АТ или лимфоцитами, которые появляются после его попадания в организм.

Способность АГ вызывать специфический иммунный ответ обусловлена тем, что к его детерминантам специфически (как ключ к замку) подходят активные центры (антидетерминанты) образующихся АТ. При взаимодействии АГ с АТ образуются иммунные комплексы (ИК).

Иммунный ответ. Он протекает в 3 фазы.

Афферентная фаза, в которой распознается антиген и активируются иммунокомпетентные клетки. Распознавание заключается в связывании АГ со специфическим рецептором на мембране зрелого лимфоцита. Огромное разнообразие этих рецепторов обеспечивает возможность распознать любой АГ.

Центральная фаза, в которой происходит вовлечение в ответ клеток-предшественниц, пролиферация, дифференцировка, в том числе в клетки памяти и клетки-эффекторы.

Эффекторная фаза, в которой наблюдается разрушение, элиминация (выведение) антигена либо гуморальным, либо клеточным путем при участии активированных лимфоцитов, их продуктов, а также других клеток и механизмов неспецифической защиты, вовлекаемых лимфоцитами в специфический иммунный ответ: фагоцитов, системы комплемента.

В иммунном ответе принимают участие иммунокомпетентные клетки, которых делят на 3 группы.

Антигенпрезентирующие клетки (моноциты, макрофаги, эндотелиальные клетки, пигментные клетки кожи и др.) представляют АГ.

Регуляторные клетки (Т-и В-хелперы, Т-амплифайеры, супрессоры, контрсупрессоры, Т- и В-лимфоциты иммунологической памяти) влияют на течение иммунных реакций.

Эффекторы иммунного ответа (Т- и В-киллеры, а также В-лимфоциты, которые образуют плазматические клетки) завершают борьбу с АГ.

Иммунный ответ начинается с взаимодействия антиген-презентирующих клеток (например, макрофагов) с АГ с последующим его фагоцитозом и переработкой до продуктов деградации. Причем, 90% антигена переваривается, а 10% идет на поверхность макрофага в виде концентрированных детерминант. “Очищение” детерминантных группировок происходит с помощью протеолитических лизосомальных ферментов в кислой среде. Затем изолированные детерминанты путем экзоцитоза выводятся на поверхность мембраны.

Специфичность иммунного ответа обеспечивается наличием особых антигенов, получивших у мышей название Ia-белка. У человека его роль выполняют человеческие лейкоцитарные антигены II класса, тип DR (Human Leukocyte Antigens, или HLA). Этот белок находится на всех кроветворных клетках, кроме зрелых Т-лимфоцитов. Но под влиянием интерлейкинов происходит экспрессия белка и на этих клетках.

Роль этого белка заключается в следующем. АГ может быть распознан иммунокомпетентными клетками лишь при контакте со специфическими их рецепторами. Но количество АГ велико, а рецепторов меньше. Поэтому АГ (чужое) может быть узнан лишь в комплексе со “своим”, роль которого и играет Ia-белок, или HLA-DR.

Изолированные детерминанты взаимодействуют с этим белком и образуют с ним комплекс, который стимулирует деятельность антигенпрезентирующей клетки. При этом макрофаг начинает секретировать ряд интерлейкинов, в частности, ИЛ-1, который действует на антигенреактивные лимфоциты. У этих клеток появляется рецептор к комплексу Ja-белок+АГ. Их связывание активирует антигенреактивные лимфоциты, образование и секрецию им интерлейкина-2, а также интерферона-, которые еще больше активируют макрофаги и секрецию ими интерлейкина-1. ИЛ-2 действует на различные клоны Т-хелперов и цитотоксические лимфоциты, которые обеспечивают клеточный иммунитет.

Стимулированные клоны Т-хелперов секретируют ИЛ-3,ИЛ-4,ИЛ-5, ИЛ-6, которые в основном способствуют переходу В-лимфоцитов в антителопродуцентов. Благодаря этому образуются антитела, или иммуноглобулины, которые обеспечивают гуморальный иммунный ответ. Другие интерлейкины (ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-10, ИЛ-12) влияют преимущественно на рост и дифференцировку Т- и В-лимфоцитов и обеспечивают надежность иммунного ответа.

Через интерлейкины Т-хелперы передают неспецифическую информацию об антигене В-лимфоцитам. Специфическая же информация об антигене В-лимфоцитам передается с обязательным повторным участием макрофага. Он снимает с поверхности Т-хелперов антигенрецепторные комплексы, концентрирует их на своей поверхности в виде “обоймы”, ориентируя детерминантами наружу, и передаёт эти “обоймы” антигенных молекул В-лимфоциту (он реагирует только на множество молекул АГ). Получившие специфический и неспецифический сигналы об антигене В-лимфоциты пролиферируют с дифференцировкой в разные клоны эффекторных клеток, образуя при этом плазматические клетки, начинающие секрецию иммуноглобулинов – антител.

Антитела в организме выполняют 2 функции: во-первых, распознавание и специфическое связывание соответствующих антигенов; во-вторых, эффекторную функцию за счет индуцирования физиологических процессов, направленных на уничтожение АГ. По своей химической природе это гликопротеиды, причем белки в их составе представлены глобулинами человека. У человека различают 5 основных классов иммуноглобулинов (IgA, IgC, JgM, JgE, JgD), имеющих как общие, так и специфические детерминанты. Антитела отвечают за конечный эффект гуморального иммунитета.

Клеточный иммунитет зависит от действия цитотоксических гуморальных факторов, выделяемых Т-и В-киллерами. После того, как клетка-киллер получил информацию о наличии АГ, он совершает цитотоксическое действие, например, цитолиз клетки-трансплантанта или клетки-опухоли. Цитолиз может происходить как при непосредственном контакте киллера с клеткой-мишенью, так и через среду (на расстоянии). В любом случае лимфоцит выпускает из своей цитоплазмы либо продукты активации кислорода, либо лимфотоксин, либо специфические гранулы, совершая укол клетки-мишени, причем неоднократно. В результате повреждается мембрана клетки-мишени, что приводит к осмотическому шоку и гибели. Кроме того, лимфоциты-киллеры могут оказывать цитотоксическое действие и через секрецию лимфокинов, которые повышают чувствительность макрофагов к конкретной клетке-мишени и фагоцитируют ее.

Клеточный механизм иммунитета обеспечивает отторжение трансплантанта, его реакцию против “хозяина”, реакции против некоторых бактерий, вирусов, грибов, а также против опухолевых клеток.

Некоторая часть ответивших на антиген В- и Т-лимфоцитов не дифференцируется в клетки-эффекторы. После нескольких делений такие лимфоциты превращаются в клетки памяти, способные прожить в организме 20 лет и более и поддерживать состояние иммунологической памяти в отношении конкретного антигена. С этим связана возможность вакцинации против инфекции. За счет этих клеток при повторной встрече с данным антигеном возникает вторичный иммунный ответ, который проявляется в более короткие сроки, чем первичный на первый контакт с антигеном.

В эффекторной фазе иммунного ответа участвуют и макрофаги. Наблюдается их мобилизация в очаг иммунного воспаления под влиянием продуктов лимфоцитов, а один из них (интерферон-) активирует макрофаги (повышает их микробицидность и цитотоксичность). Такие активированные макрофаги являются основными эффекторными клетками клеточно-опосредованного иммунного ответа. Макрофаги участвуют в эффекторной фазе гуморального иммунитета, захватывая и уничтожая патогенные бактерии, опсонизированные специфическими антителами и комплементом.

В эффекторной фазе иммунного ответа участвуют и гранулоциты. Так, нейтрофилы составляют первую линию неспецифической противомикробной защиты. Они первыми мобилизуются в очаг воспаления или инфекции и от их фагоцитарной активности зависит элиминация возбудителей. Их мобилизация из крови резко повышается под влиянием макрофагального интерлейкина-8.

В целом в эффекторной фазе иммунного ответа антигены обезвреживаются и удаляются различными способами. Их несколько.

1. Агглютинация склеивание антигенов между собой под влиянием антител.

· Нейтрализация – потеря токсичности АГ при его взаимодействии с антителом.

· Преципитация – осаждение растворимого антигена при его связывании с антителом.

· Опсонизация – связывание АГ с АТ с образованием комплекса, который захватывается макрофагом и фагоцитируется им.

· Контактный лизис, или цитотоксичность – уничтожение клетки-антигена, осуществляемое Т- и В-киллерами и их цитотоксинами.

· Комплементзависимый цитолиз – уничтожение путем цитотоксического эффекта клетки-антигена, связанного с комплементом, облегчающего киллинг.

· Воспалительная реакция – фагоциты мобилизуются в очаг воспаления, куда внедрился АГ и пожирают его.

· Элиминация – удаление (выведение) из организма циркулирующих комплексов “антиген-антитело” через почки, кишечник, печень.

Иммунологический надзор. Как уже было сказано, иммунитет – это комплекс реакций, поддерживающий антигенный гомеостаз при встрече организма с чужеродными агентами как экзогенными, так и с эндогенными, образующимися в самом организме. Постоянно в организме повреждаются, стареют и погибают различные клетки (эритроциты, лейкоциты, миоциты, нервные клетки). Непрерывно в организме образуются опухолевые клетки, утратившие контроль за развитием и быстро размножающиеся. Все эти клетки становятся чужеродными в генетическом отношении. Поэтому в организме должен осуществляться иммунологический надзор за “своим” клеточным составом. Он обеспечивается механизмом, осуществляемым за счет 3-х видов реакций. В основе этих реакций лежат процессы: узнавания “чужого”, цитолиз и элиминация. Возникают эти процессы при действии специфических гуморальных факторов, выделяемых участниками реакций. Распознавание “чужого” при иммунологическом надзоре – это узнавание антигенных детерминант, которые появляются на этих “чужих” клетках. Так, при старении эритроцитов на их поверхности образуются новые детерминанты, которые служат сигналом для связывания этих клеток крови и их удаления.