Биосинтез и обмен холестерола

Холестерол является предшественником желчных кислот, гормонов стероидной природы, из него образуются витамины группы D. Кроме того, он повышает устойчивость эритроцитов к гемолизу, является незаменимым компонентом клеточных мембран.

Суточная потребность в холестероле примерно 1 г. Эта потребность удовлетворяется как поступлением холестерола с пищей (экзогенный холестерол), так и путем биосинтеза в самом организме (эндогенный холестерол). При обычном питании примерно половину (500 мг) составляет экзогенный холестерол, а половину (500 мг) эндогенный холестерол. В зависимости от характера питания данное соотношение может меняться.

В организме холестерол может быть в свободном и связанном состоянии. Гидроксильная группа по 3-му положению может образовывать сложноэфирную связь с жирной кислотой (преимущественно с ненасыщенной, например, линолевой). Такой холестерол называется связанным или эстерифицированным. Если гидроксильная группа не участвует в образовании сложноэфирной связи, то такой холестерол называется свободным. Свободный и эстерифицированный холестерол составляет фракцию общего холестерола. Соотношение свободного и эстерифицированного холестерола называется коэффициент эстерификации (КЭ), который рассчитывается по формуле:

КЭ = ((ОХС - СХС) / ОХС) × 100%;

где ОХС - общий холестерол;

СХС - свободный холестерол.

Установлено, что 90 % холестерола от общего его содержания в организме (составляющего у взрослого человека 140 - 150 г) содержится в тканях и 10 % в тканевых жидкостях (из этого количества 8 % приходится на кровь). Следовательно, уровень холестерола в крови может и отражать его содержания в организме, не смотря на то, что весь холестерол тканей организма обладает способностью обмениваться с холестеролом плазмы.

Заслуживает внимания и то обстоятельство, что в плазме крови и тканях, синтезирующих стероидные гормоны, эстерифицированная форма преобладает над свободной, составляя 70 - 80 %, тогда как во всех остальных тканях около 80 - 90 % от общего количества холестерола приходится на свободный, неэстерифицированный холестерол. Более половины холестерола в организме (65 %) сосредоточено в нервной системе, соединительной ткани и мышцах. У тучных людей большие количества холестерола обнаруживаются в жировых каплях адипоцитов. Характерно, что многие ткани резко отличаются по соотношению в них свободного и эстерифицированного холестерола. Если в надпочечниках 80 - 90 % составляет эстерифицированный холестерол, то в нервной системе он отсутствует. Практически весь холестерол нервной ткани - это свободный холестерол миелиновых мембран.

В плазме крови холестерол содержится в составе липопротеинов. По данным лаборатории кафедры химии Кировской ГМА, величина коэффициента эстерификации в плазме крови у практически здоровых взрослых людей составляет порядка 70 - 80 %. Величина коэффициента эстерификации имеет важное диагностическое значение. Снижение данного показателя указывает на атерогенную направленность обмена холестерола и повышает риск развития атеросклеротических изменений в организме.

В организме холестерол распределяется следующим образом:

1. Внутриклеточный холестерол - используется в синтезе биологически активных веществ.

2. Структурный холестерол - входит в состав биологических мембран.

3. Внеклеточный (транспортный) холестерол - входит в состав ЛПВП и ЛПНП.

Таблица 4

Нормальное содержание холестерола в плазме крови и липопротеиновых фракциях в зависимости от возраста

Возраст, годы	Холестерол общий	Холестерол ЛПНП	Холестерол ЛПВП
г/л	ммоль/л	г/л	ммоль/л	г/л	ммоль/л
0 - 19	1,2 - 2,3	3,1 - 5,9	0,5 - 1,7	1,6 - 3,5	0,30- 0,65	0,8 - 1,8
20 - 29	1,2 - 2,4	3,1 - 6,2	0,6 - 1,7	1,6 - 4,5	0,35- 0,65	0,8 - 1,9
30 - 39	1,4 - 2,7	3,6 - 7,0	0,7 - 1,9	1,8 - 4,9	0,30- 0,65	0,8 - 2,1
40 - 49	1,5 - 3,1	3,9 - 8,0	0,8 - 1,9	2,1 - 5,3	0,30- 0,65	0,8 - 2,2
50 - 59	1,6 - 3,3	4,1 - 8,5	0,8 - 2,1	2,3 - 5,7	0,30- 0,65	0,8 - 2,2
желатель-ные величины	< 2,0	< 5,2	< 1,4	< 3,5	0,4 - 0,8	1,0 - 2,1

Желательные или рекомендуемые величины - уровень, не влияющий на риск возникновения ИБС, - имеют определенные региональные и этнические различия.

Величины ниже 5,2 ммоль/л, или 2,0 г/л (200 мг/дл), свидетельствуют об отсутствии риска развития атеросклероза.

Величина 5,2 - 6,5 ммоль/л (200 - 250 мг/л) - пограничная зона, или зона риска.

Величины 6,5 - 8,0 ммоль/л (250 - 300 мг/дл) - умеренная гиперхолестеринемия.

Величины свыше 8,0 ммоль/л свидетельствуют о выраженной гиперхолестеринемии.

Во всех случаях, кроме первого, необходим расширенный анализ - определение холестерина ЛПНП, ЛПВП и ТАГ.

Увеличение концентрации холестерина - гиперхолестеринемия является достоверным фактором риска развития атеросклероза. Высокий риск развития коронарного атеросклероза имеет место при уровнях холестерина, превышающих в возрасте 20 - 29 лет 5,69 ммоль/л, 30 - 39 лет - 6,21 ммоль/л, старше 40 лет - 6,72 ммоль/л. У мужчин старше 60 лет содержание холестерола в сыворотке крови несколько ниже, чем у мужчин 50 - 60 лет. Это связывают с уменьшением продукции и секреции в кровь половых гормонов. Содержание холестерола в сыворотке крови женщин детородного возраста ниже, чем мужчин; после 60 лет половые различия в уровне холестерола исчезают.

Увеличение концентрации холестерола в крови происходит при гиперлипопротеинемиях II и III типа, заболеваниях печени с внутри- и внепеченочным холестазом, гломерулонефрите, хронической почечной недостаточности, опухолях поджелудочной железы, сахарном диабете, гипотиреозе, подагре, алкоголизме, при диете, богатой углеводами и жирами, беременности, применении β-блокаторов, тиазидовых диуретиков, оральных контрацептивов, кортикостероидов, андрогенов.

Снижение концентрации холестерола в крови происходит при поражении паренхимы печени, абеталипопротеинемии, гипопротеинемии, дефиците α-липопротеинов, гипертиреозе, синдроме мальабсорбции, анемиях, обширных ожогах, при приеме антихолестериновых препаратов.

Биосинтез холестерола

Холестерол (холестерин) представляет собой вторичный одноатомный ароматический спирт (3-окси-5-холестенен), в молекуле которого C₂₇H₄₆O, молекулярная масса 387 Д) имеется общее всем стеринам полициклическое ядро циклопентанпергидрофенантрена. Характерно, что в третьем положении кольца "А" расположена гидроксильная группа, а также имеется двойная связь между 5-м и 6-м углеродными атомами; от ядра отходит боковая алифатическая цепь, состоящая из восьми атомов углерода (см. рис. 7).

Поскольку это соединение является одноатомным вторичным спиртом, правильнее использовать для его обозначения термин "холестерол". Именно такое название применяется в зарубежной литературе.

Холестерол очень плохо растворим в воде, но заметно растворим в органических растворителях.

Все клетки имеющие ядро обладают способностью синтезировать холестерол. Наиболее активно синтез протекает в печени (50 % от всего количества), кишечнике (15 %) и в коже синтезируется большая часть оставшейся доли.

Синтез холестерола требует большого количества энергии, поэтому идет в состоянии покоя. Следовательно, адекватная мышечная деятельность и активный образ жизни являются мерой профилактики атеросклероза.

Исходным продуктом в биосинтезе холестерола является ацетил-КоА. Источником являются продукты способные образовывать ацетил-КоА (углеводы, кетоновые тела, глицерол и т.д.).

 

Ацетил-КоА + Ацетил-КоА

 

 

ацетоацетил-КоА-тиолаза HSKoA

 

 

Ацетоацетил-КоА

H₃C-CO-SKoA

β-гидрокси- β-метилглутарил-КоА-синтаза

HSKoA

 

 

OH

 

HOOC-CH₂-C-CH₂-CO-SKoA

 

CH₃

 

β-гидрокси- β-метилглутарил-КоА

 

2 НАДФН₂

β-гидрокси- β-метилглутарил-КоА-редуктаза

2 НАДФ⁺

HSKoA

 

CH₃

 

HOOC-CH₂-C-CH₂-CH₂-OH

 

OH

 

Мевалоновая кислота

 

АТФ

 

АДФ

 

 

Мевалонат-5-фосфат

 

АТФ

 

АДФ

 

Мевалонат-5-пирофосфат

 

АТФ

 

АДФ

 

3-фосфо-5-пирофосфомевалонат

 

 

СО₂ (декарбоксилирование)

 

 

Изопентилпирофосфат

 

Диметилаллилпирофосфат

 

 

ФФ_н

 

Геранилпирофосфат (С₁₀)

 

 

ФФ_н изопентилпирофосфат

 

 

Фарнезилпирофосфат (С₁₅)

 

 

2 ФФ_н С₁₅

 

 

Сквален (С₃₀)

 

О₂ НАДФН₂

 

Н₂О НАДФ⁺

 

 

Ланостерин

 

отсечение лишних

метильных групп

 

 

Холестерин

 

Рис. 33. Схема биосинтеза холестерола

Этапы биосинтеза

1. Синтез мевалоновой кислоты.

2. Образование активного изопрена.

3. Конденсация сквалена.

4. Превращение в ланостерол.

5. Превращение в холестерол.

Ацетил-КоА - источник всех атомов углерода, входящих в структуру молекулы холестерола.

Регуляция биосинтеза холестерола

В норме, чем больше поступление холестерола с пищей, тем меньше синтезируется холестерола в тканях. Таким образом, холестерол ингибирует свой собственный синтез. У вегетарианцев в связи с отсутствием экзогенного холестерола (в растительной пище холестерола нет) весь холестерол является эндогенным.

Регуляторным ферментом является ОМГ-КоА-редуктаза. Существуют препапраты (клофибрат) - ингибиторы ОМГ-КоА-редуктазы. Тем самым блокируется синтез мевалоновой кислоты и синтез холестерола. В сочетании с диетотерапией (растительная пища) достигается эффект снижения содержания уровня холестерола в организме. При назначении препаратов - ингибиторов ОМГ, следует иметь в виду, что мевалоновая кислота идет также на синтез коэнзима Q, поэтому лечение препаратами данной группы необходимо сочетать с препаратами коэнзима Q.

Выведение излишка холестерола

Холестерол в воде не растворим, поэтому через почки, с мочой выводиться не может. 50 % холестерола выводится через кишечник в неизмененном виде, а 50 % в виде желчных кислот. Микрофлорой кишечника холестерол окисляется до копростерола, который является конечным продуктом обмена и выводится с каловыми массами.