Биосинтез кетоновых (ацетоновых) тел

К ацетоновым телам относятся ацетоуксусная кислота, β-оксимасляная кислота и ацетон. Кетоновые тела являются нормальным продуктом обмена. Синтезируются в печени из ацетил-КоА. В организме кетоновые тела выполняют важную функцию по поддержанию энергетического гомеостаза. Являются поставщиками энергии для мышц, почек, мозга и других органов. Печень - единственный орган, который не использует кетоновые тела, так как в ней нет ферментов, расщепляющих их, и с током крови они выносятся из печени. Кетоновые тела являются важным источником энергии при голодании. Ацетон образуется при спонтанном декарбоксилировании ацетоуксусной кислоты и энергетического значения не имеет.

 

HS-KoA

O

O

O

2 CH₃-C ~ S-CoA CH₃-C-CH₂-C ~ S-КoA

 

O

CH3-C~S-КoA

NADH+H^+

NAD^+

b - гидроксибутират

OH

CH3-CH-CH2-COO^-

CO2

ацетон

O

CH3-C-CH3

b - гидрокси-b-метил- глутарил-SКоА

CH3

ацетоацетат

O

CH₃-C-CH₂-COO^{- -}OOC-CH₂-C-CH₂-C ~ SКoA

 

Рис. 27. Схема биосинтеза кетоновых тел

 

Окисление кетоновых тел осуществляется под действием трансферазы и тиолазы.

ацилтиоэфирный обмен

ацетоацетат + сукцинил – КоА ацетоацетил-SКоА + сукцинат

(из цикла Кребса) трансфераза (в цикл Кребса)

 

ацетоацетил-SКоА + НSКоА 2 ацетил-КоА

тиолаза (в цикл Кребса)

 

В тех случаях, когда скорость образования кетоновых тел превышает их потребление, развиваются кетозы. Они могут быть физиологическими и патологическими. В норме, при хорошем питании количество кетоновых тел в крови не превышает 10 мг/л (0,1 - 0,6 ммоль/л). В моче - 1 мг/сут.

Физиологический кетоз возникает при голодании, что связано с исчерпанием запаса легкодоступных углеводов, вследствие этого увеличивается мобилизация свободных жирных кислот. Физиологический кетоз также может возникнуть при богатой жиром диете и при тяжелых физических нагрузках в период после приема пищи.

Патологический кетоз возникает при тяжелой форме сахарного диабета. При этом содержание кетоновых тел в крови достигает 20 и более ммоль/л. Наблюдается выделение кетоновых тел с мочой - кетонурия.

Опасность кетоза: ацетоновые тела имеют кислую реакцию и в больших количествах вызывают ацидоз.

 

Биосинтез ТАГ и фосфолипидов

Основная функция ТАГ - депо энергии, главные липиды жировых отложений. Нарушение метаболизма ТАГ лежит в основе таких заболеваний как:

1 Ожирение.

2. Сахарный диабет.

3. Гиперлипопротеинемия.

Метаболизм ТАГ начинается с их гидролиза до жирных кислот и глицерина под действием внутриклеточных липаз. Высвободившиеся жирные кислоты поступают в плазму крови, где связываются с сывороточным альбумином. Затем свободные жирные кислоты переходят в ткани, где они либо подвергаются β-окислению, либо вновь подвергаются этерификации с образованием ТАГ.

Судьба глицерола зависит от присутствия в данной ткани активирующего фермента - глицеролкиназы. Значительное количество этого фермента обнаружено в печени, почках, кишечнике, бурой жировой ткани и в молочных железах в период лактации.

Перед началом биосинтеза глицерол и жирные кислоты должны быть активированы при участии АТФ. Активирование глицерола осуществляется глицеролкиназой по уравнению.

Глицерол + АТФ ^{Глицеролкиназа} Глицерол-3-фофат + АДФ

Активация жирной кислоты происходит ферментом ацил-КоА-синтетазой по уравнению:

Жирная кислота + АТФ + НSКоА Ацил-КоА + АМФ + ФФ_н

Биосинтез ТАГ

Две молекулы ацил-КоА взаимодействуют с глицерол-3-фосфатом. В результате образуется 1,2-диацилглицеролфосфат (фосфатидная кислота).

H₂C - OH H₂C - OН

H - C - OH H - C - OH

H₂C - OH АТФ АДФ H₂C - O -

 

Глицерол Глицерол-3-фосфат

 

 

H₂C - OH H₂C - O - CO - R

H - C - OH H - C - O - CO - R'

H₂C - O - PO₃H₂ 2 ацил-КоА 2 КоАSH H₂C - O - PO₃H₂

 

Глицерол-3-фосфат Фосфатидная кислота

 

Рис. 28. Образование фосфатидной кислоты

 

Фосфатидная кислота является ключевым метаболитом как в синтезе ТАГ, так и фосфолипидов. Если веществ, которые способствуют биосинтезу фосфолипидов мало, то активируется синтез ТАГ, если много, то синтезируются преимущественно фосфолипиды. Эти вещества называются липотропные факторы. В том случаи если синтезируются ТАГ, то:

H₂C - O - CO - R

Фосфатидная к-та H - C - O - CO - R'

- Н₃РО₄

H₂C - OH

Диацилглицерин

H₂C - O - CO - R H₂C - O - CO - R

H - C - O - CO - R' H - C - O - CO - R'

H₂C - OH Ацил-КоА КоАSH H₂C - O - СО - R''

 

ДАГ ТАГ

 

Рис. 29. Синтез ТАГ из фосфатидной кислоты

 

Синтезированные ТАГ накапливаются в клетках в виде жировых включений.

Нормальное содержание в крови ТАГ составляет 0,5-1,5 г/л, в плазме концентрация несколько ниже, чем в крови. С возрастом содержание ТАГ увеличивается. Желательные уровни для мужчин - 0,45-1,84 ммоль/л, для женщин - 0,40-1,53 ммоль/л.

Повышение концентрации ТАГ отмечается при введении кортикостероидов, эстрогенов, пероральных контрацептивов, этанола, при стрессе, диете с высоким содержанием углеводов, гиперлипопротеинемии I, IIб, III, IV типов, вирусном гепатите, циррозе печени, обтурации желчных путей, панкреатите, нефротическом синдроме, гипертонической болезни, ИБС, гипотиреозе, сахарном диабете, подагре, талассемии.

Снижение концентрации ТАГ происходит при введении аскорбиновой кислоты, гепарина, при абеталипопротеинемии, хронических обструктивных заболеваниях легких, гиперпаратиреозе, недостаточности питания, синдроме мальабсорбции.

Биосинтез фосфолипидов

При наличии достаточного количества липотропных факторов может идти 2-ми путями. И в том и другом случае требуется ЦТФ.

1-й путь (основной) связан с активацией фосфатидной кислоты (рис. 30).

 

Фосфатидная +ЦТФ Н₂С - О - СО - R + инозит Фосфатидил-

кислота ФФ Н-С - О - СО - R' инозитол

Н₂С - О - ЦДФ ЦМФ

+ серин ЦМФ

 

Фосфатидилсерин Фосфатидилэтаноламин Фосфатидилхолин

- СО₂ (кефалин) +3СН₃ (лецитин)

 

Рис. 30. Схема основного пути биосинтеза фосфолипидов

 

2-й путь (запасной) синтеза фосфолипидов осуществляется в том случае, если с пищей поступает достаточное количество холина. Этот путь связан с предварительной активацией холина (рис 31).

 

ХОЛИН + АТФ ХОЛИНФОСФАТИД ^{+ ЦТФ} ЦДФ – ХОЛИН + Фф

 

O

║

CH₂ – O –C – R

│ O

│ ║

CH – O – C – R' + ЦДФ – холин лецитин

│ ^ЦМФ

CH₂ – OH

 

ДАГ

Рис. 31. Схема запасного пути биосинтеза фосфатидилхолина (лецитина)

 

Фосфолипиды в организме осуществляют активный транспорт жирных кислот из печени. Нарушение синтеза фосфолипидов ведет за собой жировое перерождение печени, т.е. ТАГ заменяют соединительную ткань печени. Кроме того, фосфолипиды входят в состав клеточных мембран.

Нормальное содержание в сыворотке крови составляет 2,52 - 2,91 ммоль/л, или 1,25 - 2,75 г/л, у людей старше 65 лет - 1,90 - 3,65 г/л, у детей - 1,80 - 2,95 г/л.

Увеличение содержания фосфолипидов отмечается при холестазе, легких формах гепатита, гиперлипопротеинемии IIа и IIб, алкоголизме, циррозе печени, панкреатите, нефротическом синдроме, болезни Гирке, приеме эстрогенов, пероральных контрацептивов.

Снижение концентрации имеет место при тяжелых вирусных гепатитах, гипертиреозе, танжерской болезни, абеталипопротеинемии, перницетозной анемии, серповидно-клеточной анемии, рассеянном склерозе.

Нарушение метаболизма фосфолипидов, главным образом сфинголипидов, может иметь наследственный характер - сфинголипидоз. При этом развиваются такие состояния, как генерализованный ганглиозидоз, синдром Тея-Сакса, синдром Фабри, болезни Гоше, Краббе, Нимана-Пика, метахроматическая лейкодистрофия.

В зависимости от метода разделения в сыворотке крови выделяют 5 - 11 фракций фосфолипидов в следующем соотношении: фосфатидилхолин - 74,5 %, сфингомиелин - 15,2 %, лизофосфатидилхолин - 6,5 %, фосфатидилэтаноламин - 2,1 %, фосфатидилинозитол - 1,7 %. Указывают также на наличие в сыворотке крови фракций лизофосфатидилэтаноламина, фосфатидилглицерина, фосфатидилсерина, кардиолипина и фосфорных кислот лецитина.

Жировое перерождение печени

По различным причинам, липиды, главным образом ТАГ, могут накапливаться в печени. Избыточное накопление жира рассматривается как патологическое состояние. Когда накопление становится хроническим, в клетках печени происходят фиброзные изменения, приводящие к фиброзу печени. Существует два типа жирового перерождения.

1-й тип связан с увеличением свободных жирных кислот в плазме крови. Возникает при:

1. Голодании.

2. Длительном потреблении пищи богатой жирами.

3. Сахарном диабете.

1-й тип жирового перерождения обусловлен либо повышенной мобилизацией жира из жировых депо, либо повышенным гидролизом транспортных форм липидов липопротеинлипазой. Образующегося в печени количества липопротеинов оказывается недостаточным для утилизации поступающих жирных кислот, которые накапливаются в печени в виде ТАГ, вызывая ее перерождение.

2-й тип жирового перерождения связан с нарушением образования транспортных форм липидов (липопротеинов) печенью, причинами которого являются следующие:

1. Блокирование синтеза белковой части липротеина.

2. Блокирование образования липротеинов из липидов и апобелков.

3. Недостаточным поступлением фосфолипидов, входящих в состав липопротеинов.

4. Нарушение собственно секреторного механизма.

Вышеперечисленные состояния вызываются следующими причинами:

1. Низкое количество липотропных факторов.

2. Действие токсических веществ таких как: пуромицин, этионин, четыреххлористый углерод, хлороформ, фосфор, свинец и мышьяк.

3. Недостаток белка.

4. Длительный неконтролируемый прием оротовой кислоты (нарушает процесс гликозилирования липопротеинов и таким образом ингибирует их высвобождение). Это приводит к значительному уменьшению в плазме крови липопротеинов, содержащих апобелок В.

5. Недостаток антиоксидантов.

6. Недостаток незаменимых жирных кислот.

7. Избыток холестерола (конкурирует за доступные свободные жирные кислоты, участвующие в его этерификации).

Процесс жирового перерождения печени и ожирения вообще подавляют вещества, которые направляют процессы биосинтеза липидов на образование фосфолипидов. Эти вещества называются липотропные факторы. Их эффект обусловлен тем, что процессы синтеза ТАГ и фосфолипидов конкурируют между собой за ключевой метаболит - фосфатидную килоту. Все липотропные факторы, тем или иным образом участвуют в синтезе фосфолипидов, и, поэтому их большое количество направляет фосфатидную кислоту на синтез фосфолипидов. Если их мало, то активируется биосинтез ТАГ. К липотропным факторам относятся:

1. Компоненты фосфолипидов - холин, этаноламин, инозит и серин.

2. Метионин - является донором метильных групп.

3. Витамин В₆ - обеспечивает декарбоксилирование серина в составе фосфатидилсерина.

4. Витамины В₉ и В₁₂ - участвуют в переносе метильных групп.

Поэтому данные вещества и продукты, содержащие их в большом количестве (например, творог) используются в качестве лекарственных препаратов для лечения ожирения и жирового перерождения печени.