Регуляторные функции гормонов эндокринных тканей в органах, обладающих неэндокринными функциями

6.7.1. Регуляторные функции гормонов поджелудочной железы

Эндокринную функцию в поджелудочной железе выполняют скопления клеток эпителиального происхождения, получившие название островков Лангерганса и составляющие всего 1 —2 % массы поджелудочной железы — экзокринного органа, образующего панкреатический пищеварительный сок. Количество островков в железе взрослого человека очень велико и со­ставляет от 200 тысяч до полутора миллионов. В островках различают не­сколько типов клеток, продуцирующих гормоны: альфа-клетки образуют глюкагон, бета-клетки — инсулин, дельта-клетки — соматостатин, джи- клетки — гастрин и РР- или F-клетки — панкреатический полипептид. По­мимо инсулина в бета-клетках синтезируется гормон амилин, обладающий противоположными инсулину эффектами. Кровоснабжение островков бо­лее интенсивно, чем основной паренхимы железы. Иннервация осуществ­ляется постганлионарными симпатическими и парасимпатическими нерва­ми, причем среди клеток островков расположены нервные клетки, обра­зующие нейроинсулярные комплексы.

Инсулин синтезируется в эндоплазматическом ретикулуме бета-клеток вначале в виде пре-проинсулина, затем от него отщепляется 23-аминокис- лотная цепь и остающаяся молекула носит название проинсулина. В ком­плексе Гольджи проинсулин упаковывается в гранулы, в них осуществля­ется расщепление проинсулина на инсулин и соединительный пептид (С- пептид). В гранулах инсулин депонируется в виде полимера и частично в комплексе с цинком. Количество депонированного в гранулах инсулина почти в 10 раз превышает суточную потребность в гормоне. Секреция ин­сулина происходит путем экзоцитоза гранул, при этом в кровь поступает

эквимолярное количество инсулина и С-пептида. Определение содержания последнего в крови является важным диагностическим тестом оценки сек­реторной способности р-клеток.

Секреция инсулина является кальцийзависимым процессом. Под влия­нием стимула — повышенного уровня глюкозы в крови — мембрана бета- клеток деполяризуется, ионы кальция входят в клетки, что запускает про­цесс сокращения внутриклеточной микротубулярной системы и перемеще­ние гранул к плазматической мембране с последующим их экзоцитозом.

Секреторная функция разных клеток островков взаимосвязана, зависит от эффектов образуемых ими гормонов, в связи с чем островки рассматри­ваются как своеобразный «мини-орган» (рис. 6.21). Выделяют два вида секреции инсулина: базальную и стимулированную. Базальная секреция инсулина осуществляется постоянно, даже при голодании и уровне глюко­зы крови ниже 4 ммоль/л.

Стимулированная секреция инсулина представляет собой ответ бета- клеток островков на повышенный уровень D-глюкозы в притекающей к бета-клеткам крови. Под влиянием глюкозы активируется энергетический рецептор бета-клеток, что увеличивает транспорт в клетку ионов кальция, активирует аденилатциклазу и пул (фонд) цАМФ. Через эти посредники глюкоза стимулирует выброс инсулина в кровь из специфических секре­торных гранул. Усиливает ответ бета-клеток на действие глюкозы гормон двенадцатиперстной кишки — желудочный ингибиторный пептид (ЖИП). В регуляции секреции инсулина определенную роль играет и вегетативная нервная система. Блуждающий нерв и ацетилхолин стимулируют секрецию инсулина, а симпатические нервы и норадреналин через альфа-адреноре­цепторы подавляют секрецию инсулина и стимулируют выброс глюкагона. Специфическим ингибитором продукции инсулина является гормон дель­та-клеток островков —- соматостатин. Этот гормон образуется и в кишеч­нике, где тормозит всасывание глюкозы и тем с; мым уменьшает ответную реакцию бета-клеток на глюкозный стимул. Образование в поджелудочной железе и кишечнике пептидов, аналогичных мостовым, например сомато­статина, подтверждает существование в организк е единой APUD-системы. Секреция глюкагона стимулируется снижением уровня глюкозы в крови, гормонами желудочно-кишечного тракта (ЖИП гастрин, секретин, холе­цистокинин-панкреозимин) и при уменьшении в крови ионов Са²⁺. По­давляют секрецию глюкагона инсулин, соматостатин, глюкоза крови и Са²⁺. В эндокринных клетках кишечника образуется глюкагоноподобный пептид-1, стимулирующий всасывание глюкозы и секрецию инсулина по­сле приема пищи. Клетки желудочно-кишечного тракта, продуцирующие гормоны, являются своеобразными «приборами раннего оповещения» кле­ток панкреатических островков о поступлении пищевых веществ в орга­низм, требующих для утилизации и рас пределе шя участия панкреатиче­ских гормонов. Эта функциональная взаимосвязь нашла отражение в тер­мине «гастро-энтеро-панкреатическая система».

6.7.1.1. Физиологические эффекты инсулина

Действие инсулина на клетки-мишени начинается после его связывания со специфическими димерными мембранными рецепторами (рис. 6.22), при этом внутриклеточный домен рецептора обладает тирозинкиназной актив­ностью. Инсулин-рецепторный комплекс не только передает сигнал внутрь клетки, но и частично путем эндоцитоза поступает внутрь клетки к лизо­сомам. Под влиянием лизосомальной протеазы инсулин отщепляется от рецептора, при этом последний либо разрушается, либо возвращается к мембране и вновь встраивается в нее. Многократное перемещение рецеп­тора от мембраны к лизосомам и обратно к мембране носит название ре­циклизация рецептора. Процесс рециклизации вакен для регуляции колич- ства инсулиновых рецепторов, в частности обеспечения обратной зависи­мости между концентрацией инсулина и количеством мембранных рецеп­торов к нему.

Образование инсулин-рецепторного комплекса активирует тирозинки- назу, запускающую процессы фосфорилирования внутриклеточных бел­ков. Происходящее при этом аутофосфорилирование рецептора ведет к усилению первичного сигнала. Инсулин-рецепторный комплекс вызывает активирование фосфолипазы С, образование вторичных посредников инозитолтрифосфата и диацилглицерола, активацию протеинкиназы С, ингибирование цАМФ. Участие нескольких систем вторичных посредни­ков объясняет многообразие и различия эффс ктов инсулина в разных тканях.

Инсулин оказывает влияние на все виды обмена веществ, способствует анаболическим процессам, увеличивая синтез пикогена, жиров и белков, тормозя эффекты многочисленных контринсулярных гормонов (глюкаго­на, катехоламинов, глюкокортикоидов и соматотэопина). Все эффекты ин­сулина по скорости их реализации подразделяют на 4 группы: очень быст­рые (через несколько секунд) — гиперполяризация мембран клеток (за ис­ключением гепатоцитов), повышение проницаемэсти для глюкозы, актива­ция Na-K-АТФазы, входа К⁺ и откачивания Na, подавление Са-насоса и задержка Са²⁺; быстрые эффекты (в течение нескольких минут) — актива­ция и торможение различных ферментов, подав; яющих катаболизм и уси­ливающих анаболические процессы; медленные процессы (в течение не­скольких часов) — повышенное поглощение аминокислот, изменение син-

Внеклеточный домен реце птора

Трансмембранный домеь--------

-^-.рецептора

Внутриклеточный домен рецептора

Молекула инсулина

Активация тирозинкиназы

Молекулы ГЛЮТ-4

Фосфорилирование Аутофосфорилирование

Активация внутриг леточных белков, биологические эффекты

Синтез липидов Синтез гликогена Рост и экспрессия Синтез белков Транспорт генов глюкозы

Рис. 6.22. Схема механизма х ействия инсулина на клетку-мишень.

Взаимодействие инсулина со сгн пифическим рецептором вызывает активацию тирозинкина­зы, связанной с внутриклеточный доменом рецептора. Следствием является фосфорилирова­ние внутриклеточных белков, в i ом числе и аутофосфорилирование внутриклеточного домена рецептора инсулина, усиливают;е тирозинкиназную активность. Фосфорилирование внутри­клеточных белков ведет к активации ферментов, увеличению синтеза новых белков, в том чис­ле и переносчиков ГЛЮТ-4, обеспечивающих транспорт в клетку молекул глюкозы.

теза РНК и белков-ферме <тов; очень медленные эффекты (от часов до су­ток) — активация митогенсза и размножения клеток.

Важнейшим эффектом инсулина в организме является увеличение в 20—50 раз транспорта тлю <озы через мембраны мышечных и жировых кле­ток путем облегченной диффузии по градиенту концентрации с помощью чувствительных к гормон) мембранных белковых переносчиков, называе­мых ГЛЮТ. В мембранах разных видов клеток выявлены 6 типов ГЛЮТ (рис. 6.23), но только один из них — ГЛЮТ-4 — является инсулинозависи­мым и находится в мембранах клеток скелетных мышц, миокарда, жиро­вой ткани.

Инсулин влияет на угле водный обмен, что проявляется:

1) активацией утилизации глюкозы клетками,

2) усилением процессов фосфорилирования;

3) подавлением распаде и стимуляцией синтеза гликогена;

4) угнетением глюконеогенеза;

5) активацией процессов гликолиза;

6) гипогликемией.

Действие инсулина на белковый обмен состоит в: 1) повышении прони­цаемости мембран для ам шокислот; 2) усилении синтеза иРНК; 3) акти­вации в печени синтеза av инокислот; 4) повышении синтеза и подавлении распада белка.

Рис. 6.23. Схема транспорта глюкозы через клеточные мембраны. Переносчики имеют общее название ГЛЮТ-1, 2, 3, 4, 5, 6. Только ГЛЮТ-4 является инсулинозависимым.

6. Эндокринная нервная система — регулятор функци 1 и процессов в организме • 303

 

Основные эффекты инс /лина на липидный обмен:

• стимуляция синтеза свободных жирных кислот из глюкозы;

• стимуляция синтеза липопротеиновой липазы в клетках эндотелия сосудов и благодаря этому активация гидролиза связанных с липо­протеинами крови триглицеридов и поступления жирных кислот в клетки жировой ткан1;

• стимуляция синтеза триглицеридов;

• подавление распада ж лра;

• активация окисления кетоновых тел в печени.

Благодаря влиянию на } неточную мембрану инсулин поддерживает вы­сокую внутриклеточную концентрацию ионов калия, что необходимо для обеспечения нормальной в эзбудимости клеток.

Широкий спектр метаболических эффектов инсулина в организме сви­детельствует о том, что гормон необходим для осуществления функциони­рования всех тканей, оргаьов и физиологических систем, реализации эмо­циональных и поведенческих актов, поддержания гомеостазиса, осуществ­ления механизмов приспособления и защиты организма от неблагоприят­ных факторов среды.

Недостаток инсулина (относительный дефицит по сравнению с уровнем контринсулярных гормонов, прежде всего глюкагона) приводит к сахарно­му диабету. Избыток инсу; ина в крови, например при передозировке, вы­зывает гипогликемию с эезкими нарушениями функций центральной нервной системы, использующей глюкозу как основной источник энергии независимо от инсулина.

6.7.7.2. Физиологические эс, мректы глюкагона

Глюкагон является мощный контринсулярным гормоном и его эффекты реализуются в тканях череэ систему вторичного посредника аденилатцик- лаза—цАМФ. В отличие о ¹ инсулина, глюкагон повышает уровень сахара крови, в связи с чем его называют гипергликемическим гормоном. Основ­ные эффекты глюкагона проявляются в следующих сдвигах метаболизма в организме:

• активация гликогенолиза в печени и мышцах;

• активация глюконеоп неза;

• активация липолиза и подавление синтеза жира в адипоцитах;

• повышение синтеза кетоновых тел в печени и угнетение их окисле­ния;

• стимуляция катаболи: ма белков в клетках тканей, прежде всего пече­ни, и увеличение синтеза в ней мочевины.

Образующиеся в острсвках Лангерганса гастрин и панкреатический полипептид основную рол > играют в регуляции процессов пищеварения, их эффекты и физиолог! ческая роль рассмотрены в соответствующей главе.

6.7.2. Регуляторные функции гормонов половых желез

Половые железы (семенники и яичники), наряду с функцией гаметообра- зования, содержат клетки, синтезирующие и секретирующие половые гор­моны. При этом эндокринная функция присуща и специализированным для внутренней секреции клеткам (клетки Лейдига семенников, клетки желтого тела яичников), и клеткам, участвующим в процессах гаметогенеза (клетки Сертоли семенников, клетки гранулезы яичников). Как семенни­ки, так и яичники синтезируют и мужские горк оны (андрогены), и жен­ские половые гормоны (эстрогены), являющиеся стероидами ~ производ­ными холестерина.

6.7.2.7. Гормоны семенников и их эффекты в орггнизме

Основной структурой семенника, где происходит образование и созрева­ние гамет — сперматозоидов, — являются извит ые семенные канальцы. Базальная мембрана изнутри покрыта отростчатыми клетками Сертоли и располагающимися между ними клетками сгерматогенного эпителия, внутренний слой которых составляют сперматогонии. Клетки Сертоли, наряду с обеспечением процесса созревания сперматид, поглощения ос­татков их цитоплазмы при превращении сперматиды в сперматозоид, об­ладают секреторной и инкреторной функцией. Их секреторная функция заключается в выделении в просвет канальца жидкости, в которой плава­ют сперматозоиды. Инкреторная функция свод1 тся к двум процессам: 1) образованию и секреции с жидкостью в просвет канальца гормона ингиби- на — основного тормозящего продукцию фоллит ропина механизма обрат­ной связи с гипофизом и 2) образованию и секэеции в периканальцевую лимфу эстрогенов. Кровеносные капилляры не проникают в просвет ка­нальцев, а ветвятся между их петлями. Рядом с кровеносными капилляра­ми расположены скопления клеток мезенхимнсго происхождения, назы­ваемых клетками Лейдига. Эти клетки отделены от семенных канальцев лимфатическими пространствами. Клетки Лейдига являются основными продуцентами мужских половых гормонов, главным образом тестостеро­на. Регуляция продукции гормонов семенниками осуществляется преиму­щественно лютропином аденогипофиза, специфически регулирующим сек­реторную активность клеток Лейдига и продукц по тестостерона, и отчас­ти фоллитропином. меняющим активность клеток Сертоли и продукцию ими эстрогенов и ингибина. Функциональная активность клеток Сертоли и Лейдига регулируется влияниями через лимф} секретируемых ими гор­монов.

Основные метаболические и функциональные эффекты тестостерона:

• обеспечение процессов половой дифференцировки в эмбриогенезе;

• развитие первичных и вторичных половых признаков;

• формирование структур центральной нервной системы, обеспечиваю­щих половое поведение и функции;

• генерализованное анаболическое действие, обеспечивающее рост ске­лета, мускулатуры, распределение подкожш го жира;

• регуляция сперматогенеза;

• задержка в организме азота, калия, фосфата, кальция;

• активация синтеза РНК;

• стимуляция эритропоэза.

6.7.2.2. Гормоны яичников и их эффекты в организме

Гормонопродуцирующие клетки гранулезы фолликулов являются по проис­хождению и функциям аналогом клеток Сертоли семенников, но их функ­ция регулируется не только гипофизарным фоллитропином, но в большей мере лютропином. Основным гормоном гранулемы является эстрадиол, об­разуемый из предшественника тестостерона. В меньшем количестве грану­леза образует эстрон, из которого в печени и пл; центе образуется эстриол. Клетки гранулезы образуют в малых количества} и прогестерон, необходи­мый для овуляции, но главным источником прогестерона служат клетки желтого тела, регулируем ле гипофизарным лютропином.

Секреторная активность этих эндокринных клеток характеризуется вы­раженной цикличностью, связанной с женским половым циклом. Послед­ний обеспечивает интеграцию во времени различных процессов, необходи­мых для осуществления репродуктивной функции — периодическую подго­товку эндометрия к имплантации оплодотворенной яйцеклетки, созрева­ние яйцеклетки и овуляцию, изменение вторичных половых признаков.

Эстрогены необходимы для процессов половой дифференцировки в эм­бриогенезе, полового созревания и развития женских половых признаков, установления женского полового цикла, роста мышцы и железистого эпи­телия матки, развития мог очных желез. В итоге эстрогены регулируют по­ловое поведение, овогенез, процессы оплодотворения и имплантации яй­цеклетки, развитие и дифференцировку плода, нормальный родовой акт. Благодаря геномному механизму действия эстрогены подавляют резорб­цию кости, оказывают общее анаболическое действие, хотя и более слабое, чем андрогены. Негеномгый механизм действия эстрогенов ведет к за­держке в организме азота воды и солей. Одним из важных негеномных эффектов эстрогенов является активация под их влиянием NO-синтетазы и образование оксида азе та в коронарных сосудах, что профилактирует развитие у женщин ишемической болезни сердца. Эстрогены модулируют секрецию инсулина и внутриклеточный гомеостазис кальция. Распростра­ненность рецепторов эстрогенов на мембранах разных типов клеток орга­низма (костные, мышечные, секреторные, нервные, соединительной ткани и крови) и, соответственна, множественность эффектов гормонов в орга­низме, объясняют причин г многочисленных функциональных изменений, происходящих в женском организме при климаксе, когда секреция эстроге­нов резко снижается. Ввехение в организм женщины в этот период экзо­генных веществ с эстрогеноподобным действием, в том числе и раститель­ного происхождения, позголяет существенно уменьшить выраженность и характер функциональных проявлений климактерического периода.

Прогестерон является гермоном сохранения беременности (гестагеном), так как ослабляет готовность мускулатуры матки к сокращению. Малые концентрации гормона необходимы и для овуляции. Большие количества прогестерона, образующиеся желтым телом, подавляют секрецию гипофи­зарных гонадотропинов. Прогестерон обладает выраженным антиальдосте- роновым эффектом, поэтому стимулирует натриурез.