Ассоциации полиморфизма генов с различными клиническими признаками рассеянного склероза (цит. По бойко А. Н. , кулакова О. Г. , фаворова О. О. , 2009)

 

Ген (сочетания)	Аллель или генотип	Обнаруженная ассоциация	Страна (регион)
CCR5	CCR5Δ32	Ремиттирующий РС	Дания
		Более позднее начало	США, Северная Ирландия
		Более медленное развитие	Израиль
CCR5+DRB1	CCR5Δ32+DR4	Более позднее начало	Россия
DRB 1	DR13	Более мягкое течение	Северная Италия
APOE	ε2	Более позднее начало вторично-прогрессирующего РС	Италия
		Более мягкое течение	США
	ε4	Более тяжелое течение	Австрия, США
		Более быстрое прогрессирование	Израиль
IL -4	R551	Увеличенная частота при первично-прогрессирующем РС по сравнению с ремиттирующим РС	Германия
IL-1RN	МКП	Более мягкое течение у пациентов с длительностью РС более 10 лет	Великобритания
IL -1 β	Ava 1,1 Alu 1,1	Более тяжелое течение у пациентов с длительностью РС более 10 лет
PAI-1	4G/5G в промоторе	У женщин	Финляндия
TCRβ	Bv8s1*2	РРС	Австралия
ESR 1	X/x полиморфизма XbaI	Возраст начала заболевания	Япония
IL-6	аллель A5	Мягкое течение заболевания	Сардиния
	A6-A9	Быстро прогрессирующий РС
TGF β1	Гаплотип GCTGC	Более мягкое течение	США
CNTF	G →A нуль-мутация в положении -6 2-ого экзона	Более раннее начало с преобладанием двигательных нарушений	Германия
IL-10	G9/9, G10/13, G11/13 и G13/14	Более тяжелое течение	Франция
	G9/10, G9/11, G9/13 и G12/13	Более мягкое течение
	A/G в положении -1082	Меньше вероятность тяжелого течения; увеличивается с возрастом	Финляндия
FAS (CD95)	аллель G ОНП -670 A→G	Большая чувствительность к РС только у женщин	США
OPN 3	1284A	Больший риск развития вторично-прогрессирующего РС	США
	G/G в положении 9583	Более позднее начало	Япония

 

Рассеянный склероз возникает скорее при независимом, либо эпистатическом действии множества генов, каждый из которых вносит небольшой вклад в развитие заболевания, чем при участии небольшого количества генов, оказывающих сильный патологический эффект. Нельзя недооценивать участие внешних факторов в этиологии РС. В настоящее время рассеянный склероз представляется полиэтиологическим симптомокомплексом полигенной природы, характеризующимся различающимся набором предрасполагающих генов для каждой из форм заболевания. Применение подхода «ген-кандидат» в изучении РС доказало его полигенную природу и показало множественность клинических форм, за которыми стоит генетическое разнообразие, т.е. связало клиническую гетерогенность с генетической (Бойко А.Н., Кулакова О.Г., Фаворова О.О., 2009).

Обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР). При ОКР у больного непроизвольно появляются навязчивые, мешающие или пугающие мысли (обсессии). Он постоянно и безуспешно пытается избавиться от связанной с этими мыслями тревоги с помощью столь же навязчивых и утомительных действий (компульсий). Частота встречаемости ОКР составляет 1—3:100 у взрослых и 1:200—500 у детей и подростков (Fireman B. и др., 2001). Обсессивно-компульсивное расстройство встречается у представителей всех социоэкономических слоев населения. Применение близнецового метода показало наличие высокой конкордантности у монозиготных близнецов по обсессивно-компульсивному расстройству. Согласно исследованиям, у 18 % родителей пациентов, больных обсессивно-компульсивным расстройством, присутствуют психические расстройства: у 7,5 % — ОКР, 5,5 % — алкоголизм, 2% - психозы и аффективные расстройства. 31 больной из 40 был первым или единственным ребёнком в родительской семье (Yaryura-Tobias José и др., 1997).

Генетические мутации, связанные с ОКР, были обнаружены в человеческом гене переносчика серотонина, hSERT, у неродственных семей с ОКР. Он локализирован в 17 хромосоме, плечо q11.1—q12. В ней происходила транслокация аллеля L и соответственно генотип LL. Пациенты с ОКР с большей вероятностью имеют родственников первой степени родства с этим же расстройством, чем здоровые представители контрольной группы. В случаях, когда ОКР развивается в детстве, наследственный фактор выражен сильнее, чем тогда, когда ОКР развивается во взрослом возрасте (N. Ozaki и др., 2003).

В работе Katerberg H. и др. (2010) была проведена оценка влияния генотип-средовых факторов на проявления ОКР у 1224 человек с данным заболеванием из 52 семей, где заболевание встречалось в нескольких поколениях. В проявлениях ОКР были выделены следующие факторы: соблюдение больным мнимых запретов (табу), очистительных ритуалов, сомнения, суеверия. Все факторы ОКР обусловлены наследственными влияниями.

Вклад генетических факторов в проявление ОКР у больных детей составляет 45–65 %, у взрослых – 27-47 %, при этом на экспрессию генов влияют факторы внешней среды (Abramowitz J.S. и др., 2009).

Выводы

1.Наследуемость психических заболеваний имеет сложную природу, как правило, полигенного характера.

2. Прогрессирующие наследственно-дегенеративные заболевания наследственно обусловлены, при этом у представителей народов, проживающих в разных уголках земного шара частота встречаемости различных патологических алеллей и сцепленных с ними заболеваний, различается.

Литература к теме 11:

 

1. Бойко А.Н., Кулакова О.Г., Фаворова О.О. Генетика рассеянного склероза / Избранные лекции по клинической генетике отдельных неврологических заболеваний / Под редакцией Е.И. Гусева, А.Н. Бойко, М.Ю. Мартынова. М.: РГМУ, 2009. - С. 102-142.

2. Бурд С.Г., А.В. Лебедева, О.Л. Бадалян Эпилепсия / Избранные лекции по клинической генетике отдельных неврологических заболеваний / Под редакцией Е.И. Гусева, А.Н. Бойко, М.Ю. Мартынова. М.: РГМУ, 2009. - С. 122-130.

3. Камчатнов П.Р., Чугунов А.В. Хорея Гентингтона / Избранные лекции по клинической генетике отдельных неврологических заболеваний / Под редакцией Е.И. Гусева, А.Н. Бойко, М.Ю. Мартынова. М.: РГМУ, 2009. - С. 69-73.

4. Катунина Е.А. Болезнь Паркинсона / Избранные лекции по клинической генетике отдельных неврологических заболеваний / Под редакцией Е.И. Гусева, А.Н. Бойко, М.Ю. Мартынова. М.: РГМУ, 2009. - С. 53-59.

5. Клиническая генетика. Геномика и протеомика наследственной патологии: учеб. пособие. - 3-е изд., перераб. и доп. - Мутовин Г.Р. 2010. - 832 с.

6. Мастюкова Е.М., Московкина А.Г. Основы генетики. Клинико-генетические основы коррекционной педагогики и специальной психологии- М.: Владос, 2001. 368 с.

7. Приходченко Н.Н., Шкурат Т.П. Основы генетики человека. - Ростов-на-Дону: Феникс, 1997. 368 с.

8. Равич-Щербо И.В., Марютина Т.М., Григоренко Е.Л. Психогенетика.- М.: Аспект-пресс, 1999. С. 77-91.

9. Abramowitz J.S., Taylor S., McKay D. Obsessive-compulsive disorder // The Lancet. — 6 August 2009. — Т. 374. — № 9688. — P. 491–499.

10. Chen J., Li X., Natsuaki M.N., Leve L.D., Harold G.T. Genetic and Environmental Influences on Depressive Symptoms in Chinese Adolescents // Behav. Genet. (2014) 44:36–44.

11. Cummings, J.L., Cole, G. (2002) Alzheimer disease (Review). Journal of the American Medical Association. Volume 287, Issue 18, 8 May 2002, Pages 2335-2338.

12. Fabrigoule C., Letenneur L., Dartigues J.F., Zarrouk M., Commenges D., Barberger-Gateau P. (1995) Social and leisure activities and risk of dementia: a prospective longitudinal study. J Am Geriatr Soc 43:485–490.

13. Fanous A.H., Neale M.C., Aggen S.H., Kendler K.S. (2007) A longitudinal study of personality and major depression in a population-based sample of male twins. Psychol Med 37:1163–1172.

14. Ferri C.P., Prince M., Brayne C., Brodaty H., Fratiglioni L., Ganguli M. (2005) Global prevalence of dementia: a Delphi consensus study. Lancet 366:2112–2117.

15. Fireman B., Koran L. M., Leventhal J. L., Jacobson A. The prevalence of clinically recognized obsessive–compulsive disorder in a large health maintenance organization (англ.) // The American journal of psychiatry. — 2001. — Т. 158. — № 11. — С. 1904—1910.

16. Franz C. E., York T.P., L.J. Eaves, E. Prom-Wormley, K.C. Jacobson, M.J. Lyons, M.D. Grant, H. Xian, M.S. Panizzon, E. Jimenez, W.S. Kremen Adult Romantic Attachment, Negative Emotionality, and Depressive Symptoms in Middle Aged Men: A Multivariate Genetic Analysis // Behav Genet (2011) 41:488–498.

17. Gatz M., Pedersen N.L., Berg S., Johansson B., Johansson K., Mortimer J.A., Posner S.F., Viitanen M, Winblad B, Ahlbom A (1997) Heritability for Alzheimer’s disease: the Study of Dementia in Swedish Twins. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 52:M117–M125.

18. Gatz M., Reynolds C.A., Finkel D., Pedersen N.L., Walters E. Dementia in Swedish Twins: Predicting Incident Cases Behav Genet (2010) 40:768–775.

19. Hardy J. (2006) Has the amyloid cascade hypothesis for Alzheimer’s disease been proved? Curr Alzheimer Res 3:71–73.

20. Hettema J.M., Prescott C.A., Kendler K.S. (2004) Genetic and environmental sources of covariation between generalized anxiety disorder and neuroticism //Am J Psychiatry 161:1581–1587.

21. Katerberg H., Delucchi K.L., S. Stewart E., Lochner C., Denys D.A.J.P, Stack D.E., Andresen J.M., Grant J.E., Kim S.W., Williams K.A., den Boer J.A., van Balkom A.J.L.M., Smit J.H., van Oppen P., Polman A., Jenike M.A., Stein D.J., Mathews C.A., Cath D.C. Symptom Dimensions in OCD: Item-Level Factor Analysis and Heritability Estimates // Behavior Genetics.-July 2010, Volume 40, Issue 4, pp 505-517.

22. Katzman R. (1993) Education and the prevalence of dementia and Alzheimer’s disease. Neurology 43:13–20.

23. Kendler K.S., Heath A.C., Martin N.G., Eaves L.J. (1987) Symptoms of anxiety and depression in a volunteer twin population: the etiologic role of genetic and environmental factors. Arch Gen Psychiatry 43:213–221.

24. Kovacs M, Staff MHS (2003) Children’s depression inventory (CDI): technical manual update. Multi-Health Systems Inc, North Tonawanda.

25. Li X., Wang Q., He K., Li Z., Chen J., Li W., Wen Z., Shen J., Qiang Y., Ji J., Feng G., He G., Lin H., Wang Y., Shi Y. Common Variants in the CDH7 Gene are Associated with Major Depressive Disorder in the Han Chinese Population.- Behav Genet (2014) 44:97–101.

26. Lyons M.J., Eisen S.A., Goldberg J., True W., Lin N., Meyer J.M., Toomey R., Faraone S.V., Merla-Ramos M., Tsuang M.T. (1998) A registry based twin study of depression in men. Arch Gen Psychiatry 55:468–472.

27. Middeldorp C.M., Cath D.C., Van Dyck R., Boomsma D.I. (2005) The comorbidity of anxiety and depression in the perspective of genetic epidemiology. A review of twin and family studies. Psychol Med 35:611–624.

28. Ozaki N., D. Goldman., W.H. Kaye, K. Plotnicov, B.D. Greenberg, J. Lappalainen, G. Rudnick, D.L. Murphy Serotonin transporter missense mutation associated with a complex neuropsychiatric phenotype // Molecular Psychiatry. — 2003. — № 8. — P. 933-936.

29. Tanzi R.E., Bertram L. (2005) Twenty years of the Alzheimer’s disease amyloid hypothesis: a genetic perspective. Cell 120:545–555 Wang L, Larson EB, Bowen JD, van Belle G (2006) Performancebased physical function and future dementia in older people. Arch Intern Med 166:1115–1120.

30. Yaryura-Tobias José, Fugen A. Neziroglu Obsessive-compulsive disorder spectrum: pathogenesis, diagnosis, and treatment. — Berlin: American Psychiatric Publishing, 1997. — С. 19—20.

31. Wilson R.S., Barnes L.L., Mendes de Leon C.F., Aggarwal N.T., Schneider J.S., Bach J., Pilat J., Beckett L.A., Arnold S.E., Evans D.A., Bennett D.A. (2002) Depressive symptoms, cognitive decline, and risk of AD in older persons. Neurology 59:364–370.